שינויים מזעריים בכרומוזומים
מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט
מילים נרדפות: חסרים מיזעריים בחומר הגנטי, שינויים מיזערים בכרומוזומים, הכפלה מיזערית (דופליקציה = דופליקשן) או חסר (דלישן = דליציה) כרומוזומלי מיזערי. microdeletion syndromes או microduplication syndrome. חסר (deletion) קטן, או דופליקציה או הכפלה (duplication) קטנים. תסמונות של מיקרודלישן או מיקרודופליקשן.
שינויים מיזעריים בכרומוזומים - (חסר או הכפלה של מקטעים מאד קטנים הניתנים לזיהוי בבדיקת הצ'יפ הגנטי או FISH)
ראה רקע על מהי הפרעה כרומוזומלית ומה משמעותה.
לרוב מדובר בליקויים כרומוזומלים בעלי השלכה על גרימת מומים ופיגור שכלי בדרגות שונות (תלוי בגודל הקטע הכרומוזומלי החסר, בצפיפות הגנים בקטע החסר ובחשיבותם). כיום ישנם כלים, יחסית חדשים ומתקדמים יותר, המאפשרים לגלות ולזהות מצבים כאלו. אלו הן בדיקות FISH ו- HRCGH. משתמשים בבדיקות אלו לאתר את הסיבה למקרים של פיגור שכלי מלווה במומים (פגור המלווה רק בשינויים חיצוניים אחרים), או במקרים של מומים/פיגור שכלי חוזרים במספר מקרים במשפחה אחת.
להלן רשימת התסמונות היותר נפוצות:
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 1p36
- תוספת מיזערת בזרוע ארוכה של כרומוזום 1 ב-1q21.1 באיזור המקורב (פרוקסימלי - הכולל את הגן RBM8A).
- תסמונת חסר או תוספת מיזעריים זרוע ארוכה של כרומוזום 1 ב-1q21.1באיזור המרוחק (דיסטלי - הכולל את הגן GJA5) . - שינויים הקשורים במיקרוצפליה או מקרוצפליה, איחור התפתחותי ובעיות פסיכיאטריות.
- חסר כרומוזומלי מיזערי בזרוע ארוכה של כרומוזום 2 ב- 2q13 - קשור בסיכון מוגבר לבעיות התפתחות, קשיי למידה, אוטיזם ומוגבלות שכלית.
- חסר כרומוזומלי מיזערי בזרוע ארוכה של כרומוזום 2 ב- 2q11.2 - קשור בסיכון מוגבר לבעיות התפתחות, קשיי למידה, אוטיזם ומוגבלות שכלית.
- חסר מזערי בזרוע הארוכה של כרומוזום 3q29. קשור בסיכון גבוה למוגבלות שיכלית, אוטיזם ודיכאון.
- הכפלה מזערית בזרוע הארוכה של כרומוזום 3q29. קשור בסיכון גבוה למוגבלות שיכלית.
- חסר מזערי בכרומוזום 7 – תסמונת וויליאמס
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 8q24.1. תסמונת לנגר-גידעון - Tricho-rhino-phalangeal syndrome or Langer Gideon syndrome.
- חסר מיזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 10p15.3. גורם לבעיות נוירוהתפתחותיות (מוגבלות שכלית, תקשורתית ואפילפסיה).
- שינוי בכרומוזום 11 – תסמונת Beckwith Wiedemann
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 11p13. תסמונת WAGR מתבטא ב: 1. בעיניים: חוסר עדשה (אנאירידיה), 2. נטייה לגידולים: במיוחד גידול בכליה מסוג ווילמס, וגם לגידול מסוג גונדובלסטומה. 3. אברי מין: היפוגניטליזם בזכרים. 4. מוגבלות שיכלית.
- שינוי בכרומוזום 15 - תסמונת פרדר ווילי ו/או אנג'למן
- חסר מזערי בזרוע הארוכה של כרומוזום 15q11.2 באיזור BP1-BP2. (חסר מקטע הכולל הגנים NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5) -ייתכן שקשור בעליה סטטיסטית קלה מאד (1-2%) בסיכון לאיחור התפתחותי (מוטורי או שפתי), אוטיזם, אפילפסיה ומחלות נפש.
- הכפלה מזערית בזרוע הארוכה של כרומוזום 15q11.2 באיזור המוגדר BP1-BP2. (הכפלת מקטע הכולל הגנים NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5).
- חסר מזערי או הכפלה בזרוע הארוכה של כרומוזום 15q13.3. (חסר או הכפלת מקטע הכולל הגן CHRNA7).
- חסר מזערי בכרומוזום 16 – תסמונת רובינשטיין וטייבי
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 16p11.2. (חסר מקטע הכולל הגן TBX6).
- הכפלה מזערית בזרוע הקצרה של כרומוזום 16p11.2. (הכפלת מקטע הכולל הגן TBX6).
- חסר או הכפלה מיזערית בחלק דיסטלי של מקטע 16p11.2 - (מקטע בגודל 200KB והכולל בין השאר את הגנים ATP2A1, CD19 , SH2B).
- חסר או הכפלה מיזערית בחלק דיסטלי של מקטע 16p12.2 - (מקטע והכולל הגן UQCRC2 והגן CDR2).
- חסר מזערי או הכפלה מזערית בזרוע הקצרה של כרומוזום 16p13.11. (מקטע הכולל הגן MYH11).
- חסר מזערי או הכפלה מזערית בזרוע הארוכה של כרומוזום 16q24.1-24.2. (מקטע הכולל הגן FBXO31).
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 17p13.3. תסמונת מילר-דיקר - Miller-Dieker syndrome.
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 17p11.2. תסמונת Smith Magenis מתבטא בחיך שסוע, קומה נמוכה, הפרעות התנהגות (אגרסיביות והפיכת לילה ליום), מוגבלות שיכלית ניכר ופנים דיסמורפיות (היפופלזיה של מרכז הפנים, בלט של הסנטר, ראש שטוח מאחור (ברכיצפלי)).
- הכפלת המקטע הזה בזרוע הקצרה של כרומוזום 17p11.2. תסמונת POTOCKI-LUPSKI. הסימנים בתסמונת זו מתבטאים בעיקר במוגבלות שיכלית, לרוב קל יותר מאלה עם החסר של המקטע הזה. יש לסובלים מהתסמונת גם שכיחות מוגברת של היפוטוניה והפרעות אכילה אחרי הלידה. כמו כן יש דיסמורפיזם אופיני, מומי לב, פירכוסים בחלק מהמקרים. תוארו מקרים בודדים שבהם הממצא היה בהורה (עד כה ב-2 אמאות) שלהן גם היתה עדות למוגבלות שיכלית קל ובעיקר איחור ניכר בדיבור.
- הכפלת המקטע בזרוע הארוכה של כרומוזום 17q11.2. הגן NF1. הסימנים בתסמונת זו מתבטאים בעיקר במוגבלות שיכלית, לרוב בדרגה קלה עד בינונית. יאין להם נוירופיברומות. רוב המקרים הינם de-novo או מורשים מהורה עם סימנים דומים.
- חסר מזערי בזרוע הארוכה של כרומוזום 17q12. קשור בעליית הסיכון לציסטות בכליות, סכרת מסוג MODY, איחור התפתחותי, אוטיזם וסכיזופרניה.
- הכפלה מיזערית בזרוע ארוכה של כרומוזום 17q12. עליית הסיכון למוגבלות שיכלית/איחור התפתחותי, אוטיזם, איחור בגדילה, ציסטות כליתיות ופירכוסים.
- חסר מזערי בזרוע הארוכה של כרומוזום 17q21.31. או תסמונת Koolen de Vries syndrome - מתבטא במשקל נמוך וקושי באכילה ובליעה, היפוטוניה, איחור הפתחותי שכלי או תקשורתי, פירכוסים. יתכנו מומי לב, מומים בכליות ודרכי השתן.
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 20p12. תסמונת Alagille. מתבטאת במיעוט דרכי מרה וצהבת, מומי לב (חור בין העליות (ASD) והיצרות עורק הריאה), חוליות בצורת "פרפר".
- חסר מזערי בכרומוזום 22q11.2 - תסמונת תסמונת די- ג'ורג' או (Velo-cardio facial syndrome (VCF או תסמונת שפרינצן
- הכפלה מיזערית (דופליקציה) בכרומוזום 22q11.2 - הכולל הגן TBX - אותו איזור המתאים לזה שבחסר גורם לתסמונת די-גורג'/VCF.
- חסר מזערי או הכפלה מזערית באיזור המרוחק בכרומוזום 22q11.2 - שינויים אלו הינם במיקום סמוך אך שונה ומרוחק לתסמונת VCF.
- חסר מיזערי בקצה זרוע ארוכה של כרומוזום 22q13.3 - מדובר כאן בביטי קליני לרוב חמור - מוגבלות שיכלית, קושי ניכר ביותר בהתפתחות דיבור (קושי בביטוי של הדיבור ובמקרים קיצוניים עד העדר שפה). המקטע החסר משתנה בגודלו בין הפרטים השונים, והפיגור השכלי לרוב נובע ממעורבותו של הגן SHANK3 במקטע החסר. לחלק יש סימנים דיסמורפים קלים והיקף ראש יחסית קטן. ברוב המכריע של המקרים החסר לא ניתן לגילוי בבדיקת הקריוטיפ הסטנדרטית ודרושה בדיקת הצ'יפ הגנטי לאיתור הבעייה. בחלק מהמקרים יש מבנה טבעת לכרומוזום 22 - ואז לרוב החסר נרחב וניתן לגילוי גם בבדיקת כרומוזומים רגילה.
- טריפליקציה (ל-4 עותקים) של איזור 22q11.1_q11.21 - תסמונת עיני החתול (Cat eye syndrome).
שינויים מיזעריים בגנים קריטים הקשורים באוטיזם ומוגבלות שיכלית:
- חסר מזערי בזרוע הארוכה של כרומוזום 2p16.3. בגן NRXN1 קשור בסיכון גבוה למוגבלות שיכלית, אוטיזם ומחלות נפש.
- חסר מזערי בזרוע הארוכה של כרומוזום 7q21.22. בגן AUST2 קשור בסיכון גבוה למוגבלות שיכלית, אוטיזם ומחלות נפש.
- חסר מזערי בזרוע הארוכה של כרומוזום 5q14.3. בגן MEF2C קשור בסיכון גבוה למוגבלות שיכלית, תנועות סטראוטיפיות, אפילפסיה.
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום Xp22.11. בגן PTCHD1 קשור בסיכון גבוה למוגבלות שיכלית/אוטיזם בזכרים, או בגן סמוך לו, PTCHD1-AS (גן המיצר RNA ולא חלבון) והקשור בסיכון מוגבר לאוטיזם בזכרים (לפי עבודות מסכמות כ-65% מהזכרים יהיו עם אוטיזם).
- חסר מזערי בגודל 700KB בזרוע הקצרה של כרומוזום 1q32.1. איזור שבין קואורדינטות 199077900–199872405 גורם למחלת עינים מסוג ניסתגמוס חמור (עם בעיות ראייה קשות עד עיוורון) (NYS7) - חסר זה מיוחד בהיותו גורם למחלה ללא נוכחות גן גורם מחלה בתוך הלוקוס עצמו (חסר בו יש גן אחד ללא תפקיד ידוע בשם LINC02789 ).
- הכפלה מזערית בזרוע הארוכה של כרומוזום Xq28 המערב int22h1/int22h2. קשור בעליה יחסית מתונה בסיכון לבעיות נוירוהתפתחותיות.
הערכת מידת החדירות שינויים מסוג חסרים והכפלות שכיחים בכרומוזומים
"תקלות גנטיות" מהסוג של חסרים (מחיקת חומר בעת העתקת החומר הגנטי בעת יצירת החומר הגנטי של העובר) או הכפלה של מקטע בחומר הגנטי נוטים להיווצר בנקודות מוגדרות מועדות לפורענות. אלו נקודות המכונות "מוקדים חמים (hot spots)". הנזק מהסוג הזה בחומר הגנטי תמיד מסכן את הוולד במומים, פיגור שיכלי ואוטיזם (ואולי עוד תופעות כמפורט בכל תסמונת). אולם לא תמיד יבואו כל הסימנים לידי ביטוי - וזה נקרא מידת החדירות. להלן הערכת מידת החדירות של התסמונות האלו: לפי קבוצות חומרה:
| האיזור (הגן באיזור) | סוג השינוי: | קואורדינטות ב-Mb : | שכיחות בקבוצת מוגבלות שיכלית: | שכיחות באוכלוסיה הכללית: | אחוז de-novo | תוספת הסיכון ב-% למוגבלות שיכלית / ביטוי חמור - (סה"כ טווח הסיכון): |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 3q29 | חסר | 195.7-197.3 | 0.06% | 0.0045% | 95% | 53% (15-100) |
| Williams-Beuren 7q11.23 | חסר | 72.74-74.14 | 0.12% | 0.0% | 100% | 100% |
| Williams-Beuren 7q11.23 | הכפלה | 72.74-74.14 | 0.12% | 0.01% | 95% | 60% (15-100) |
| הלוקוס של תסמונת פרד-ווילי או אנגלמן | חסר | 23.65-28.54 | 0.2% | 0.0% | 100% | 100% |
| הלוקוס של תסמונת פרד-ווילי או אנגלמן | הכפלה | 23.65-28.54 | 0.2% | 0.02% | 100% | 60% (25-100) |
| 10p15.3 (הגן ZMYND11) | חסר | 0.1-1.0 | 0.01% | 0.0001% | 95% | 90% (70-100) |
| 15q13.3 (הגן CHARNA7) | חסר | 30.91-32.44 | 0.26% | 0.01% | 25% | 55% (30-70) |
| Proximal 16p11.2 (הגן TBX6) | חסר | 29.50-30.19 | 0.44% | 0.03% | 70% | 50% (30-65) |
| Proximal 16q24.1-24.2 (הגן FBXO31) | חסר | 87.36-87.41 | 0.05% | ?% | 70% | 50% (30-65) |
| 17q12 (הגן HNF1B) | חסר | 34.81-36.21 | 0.09% | 0.01% | 55% | 40% (15-90) |
| 17p11.2 הגן RAI1 - תסמונת Smith Magenis | חסר | 17.08-19.65 | 0.09% | 0.00% | 95% | 90% (90-100) |
| 17p11.2 הגן RAI1 - תסמונת Potocki-Lupski | הכפלה | 17.08-19.65 | 0.09% | 0.00% | 90% | 70% (50-100) |
| 17q11.2 הגן NF1 - | הכפלה | 26.1-27.4 | 0.09% | 0.00% | 90% | 70% (50-100) |
| 22q11.21 (הגן TBX1) | חסר | 18.89-21.50 | 0.54% | 0.024% | 90% | 80% (70-90) |
| 22q11.1q11.21 (הגן CECR7) | טריפליקציה | 16.88-18.64 | 0.01% | 0.001% | 90% | 60% (50-80) |
| distal 22q11.21 (הגן MAPK1) | חסר | 21.95-22.95 | 0.54% | 0.024% | 85% | 90% (60-100) |
| pathogenic - אחר מהנ"ל | חסר או תוספת | כלשהו | מעל 7% | 0.1% | 90% | 60% (30-100) |
| האיזור (הגן באיזור) | סוג השינוי: | קואורדינטות ב-Mb : | שכיחות בקבוצת מוגבלות שיכלית: | שכיחות באוכלוסיה הכללית: | אחוז de-novo | תוספת הסיכון ב-% למוגבלות שיכלית / ביטוי חמור - (טווח ס"הכ הסיכון): |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Proximal 1q21.1 (הגן RBM8A) | הכפלה | 145.3-145.7 | 0.16% | 0.03% | 5% | 10% (5-15) - לפי המידע בישראל כ-5%. |
| 1q21.1 Distal (הגן GJA5) | חסר | 146.5-147.8 | 0.29% | 0.03% | 18% | 13% (5-20) |
| 1q21.1 Distal(הגן GJA5) | הכפלה | 146.5-147.8 | 0.20% | 0.03% | 17% | 8% (5-15) |
| 2p16.3 (הגן NRXN1) | חסר | 50.14-51.25 | 0.18% | 0.028% | 26% (16-80) | |
| 2q13 (הגן MERTK ו- BUB1) | חסר | 111.3-113.0 | 1:1200 | 1:8500 | 25% | 6% (4-10%) |
| 3q29 | הכפלה | 195.7-197.3 | 0.06% | ? | 20% | 15% (10-30) |
| 16p13.11 (הגן MYH11) | חסר | 14.98-16.48 | 0.095% | 0.037% | 20% | 7% (4-12) בבנות פחות יש השפעה מבנים |
| 16p12.2 (הגן CDR2 ו-UQCRC2) | חסר | 21.40-22.40 | 0.19% | 0.07% | 4% | 12% (8-18) - החסר "מתבטא" יותר כשיש במקום אחר עוד חסר/הכפלה (יותר כ-VUS אימהי), בזכרים, ודה-נובו. דופליקציה כממצא יחיד לא נמצאה יותר שכיחה בחולים. |
| Distal 16p11.2 (הגנים ATP2A1, CD19 , SH2B) | חסר | 28.50-29.03 | 0.13% | 0.013% | 38% | 20% (10-30). בתוך המקטע יש מקטע מצומצם בין 28.5-28.7 (200KB) שנקשר לאוטיזם מוגבלות שכלית פרכוסים והשמנה. |
| Proximal 16p11.2 (הגן TBX6) | הכפלה | 29.60-30.15 | 0.28% | 0.04% | 23% | 10% (5-15) |
| 17q12 (הגן HNF1B) | הכפלה | 34.81-36.21 | 0.11% | 0.02% | 22% | 15% (10-30) |
| 22q11.21 (הגן TBX1) | הכפלה | 18.89-21.50 | 0.25% | 0.05% | 35% | 10% (8-20) |
| distal 22q11.21 (הגן MAPK1) | הכפלה | 21.95-22.95 | 0.2% | 0.05% | 20% | 10% (8-30) |
| probably pathogenic - אחר מהנ"ל | חסר או תוספת | כלשהו | מעל 7% | 0.1% | 80% | 20% (10-30) |
| האיזור (הגן באיזור) | סוג השינוי: | קואורדינטות ב-Mb : | שכיחות בקבוצת מוגבלות שיכלית: | שכיחות באוכלוסיה הכללית: | אחוז de-novo | תוספת הסיכון ב-% למוגבלות שיכלית / ביטוי חמור - (טווח ס"הכ הסיכון): |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 15q11.2 (הגן NIPA1) | חסר | 22.29-23.27 | 0.80% | 0.40% | 10% | 2% (1-3) ייתכן שביטוי רק כשיש VUS נוספים. |
| 15q13.3 (הגן CHARNA7) | הכפלה | 30.91-32.44 | 0.05% | 0.02% | 5% | 2% (1-3) |
| 16p13.11 (הגן MYH11) | הכפלה | 14.98-16.48 | 0.3% | 0.14% | 5% | 2% (1-4) בבנות פחות יש השפעה מבנים |
| Distal 16p11.2 (הגן SH2B1) | הכפלה | 28.72-29.03 | 0.07% | 0.04% | 12% | 2% (1-3) |
| Variant of unknown significance- Not otherwise specified - אחר מהנ"ל | חסר או תוספת | כלשהו | 1% | 0.2% | 5% | 5% (1-10) |
| Variant of unknown significance - likely benign - אחר מהנ"ל | חסר או תוספת | כלשהו | 2% | 1% | 2% | 2% (1-3) |
****האחוזים לגבי השכיחויות של המצבים לעיל הם ממרכזים שבהם יש כבר ניסיון ומידע – אחוזי התוצאות שמשמעותן לא ברורה גבוהה יותר במרכזים עם מספר בדיקות קטן ומידע קטן על השונות הנורמלית באוכלוסייה הנבדקת.
