שינויים מזעריים בכרומוזומים
מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט
מילים נרדפות: חסרים מיזעריים בחומר הגנטי, שינויים מיזערים בכרומוזומים, הכפלה מיזערית (דופליקציה = דופליקשן) או חסר (דלישן = דליציה) כרומוזומלי מיזערי. microdeletion syndromes או microduplication syndrome. חסר (deletion) קטן, או דופליקציה או הכפלה (duplication) קטנים. תסמונות של מיקרודלישן או מיקרודופליקשן.
שינויים מיזעריים בכרומוזומים - (חסר או הכפלה של מקטעים מאד קטנים הניתנים לזיהוי בבדיקת הצ'יפ הגנטי או FISH)
ראה רקע על מהי הפרעה כרומוזומלית ומה משמעותה.
לרוב מדובר בליקויים כרומוזומלים בעלי השלכה על גרימת מומים ופיגור שכלי בדרגות שונות (תלוי בגודל הקטע הכרומוזומלי החסר, בצפיפות הגנים בקטע החסר ובחשיבותם). כיום ישנם כלים, יחסית חדשים ומתקדמים יותר, המאפשרים לגלות ולזהות מצבים כאלו. אלו הן בדיקות FISH ו- HRCGH. משתמשים בבדיקות אלו לאתר את הסיבה למקרים של פיגור שכלי מלווה במומים (פגור המלווה רק בשינויים חיצוניים אחרים), או במקרים של מומים/פיגור שכלי חוזרים במספר מקרים במשפחה אחת.
להלן רשימת התסמונות היותר נפוצות:
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 1p36
- תוספת מיזערת בזרוע ארוכה של כרומוזום 1 ב-1q21.1 באיזור המקורב (פרוקסימלי - הכולל את הגן RBM8A).
- תסמונת חסר או תוספת מיזעריים זרוע ארוכה של כרומוזום 1 ב-1q21.1באיזור המרוחק (דיסטלי - הכולל את הגן GJA5) . - שינויים הקשורים במיקרוצפליה או מקרוצפליה, איחור התפתחותי ובעיות פסיכיאטריות.
- חסר מזערי בזרוע הארוכה של כרומוזום 3q29. קשור בסיכון גבוה לפיגור שכלי, אוטיזם ודיכאון.
- חסר מזערי בכרומוזום 7 – תסמונת וויליאמס
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 8q24.1. תסמונת לנגר-גידעון - Tricho-rhino-phalangeal syndrome or Langer Gideon syndrome.
- שינוי בכרומוזום 11 – תסמונת Beckwith Wiedemann
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 11p13. תסמונת WAGR מתבטא ב: 1. בעיניים: חוסר עדשה (אנאירידיה), 2. נטייה לגידולים: במיוחד גידול בכליה מסוג ווילמס, וגם לגידול מסוג גונדובלסטומה. 3. אברי מין: היפוגניטליזם בזכרים. 4. פיגור שכלי.
- שינוי בכרומוזום 15 - תסמונת פרדר ווילי ו/או אנג'למן
- חסר מזערי בזרוע הארוכה של כרומוזום 15q11.2. קשור בעליה סטטיסטית בסיכון לאיחור התפתחותי הפרעות למידה ואוטיזם.
- הכפלה מזערית בזרוע הארוכה של כרומוזום 15q11.2. ייתכן וקשור בעליה סטטיסטית בסיכון למחלות נפש.
- חסר מזערי או הכפלה בזרוע הארוכה של כרומוזום 15q13.3. קשור בעליית הסיכון לאוטיזם וסכיזופרניה.
- חסר מזערי בכרומוזום 16 – תסמונת רובינשטיין וטייבי
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 16p11.2. קשור באיחור התפתחותי פיגור שכלי ואוטיזם.
- הכפלה מזערית בזרוע הקצרה של כרומוזום 16p11.2. קשור בעליה סטטיסטית בסיכון למחלות נפש.
- חסר או הכפלה מיזערית בחלק דיסטלי של מקטע 16p11.2 - מקטע הכולל הגן SH2B.
- חסר מזערי או הכפלה מזערית בזרוע הקצרה של כרומוזום 16p13.11. קשור בסיכון מוגבר לבעיות התפתחות, אפילפסיה ויתכנו בעיות נוספות כמו מום לב וחיך שסוע.
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 17p13.3. תסמונת מילר-דיקר - Miller-Dieker syndrome.
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 17p11.2. תסמונת Smith Magenis מתבטא בחיך שסוע, קומה נמוכה, הפרעות התנהגות (אגרסיביות והפיכת לילה ליום), פיגור שכלי ניכר ופנים דיסמורפיות (היפופלזיה של מרכז הפנים, בלט של הסנטר, ראש שטוח מאחור (ברכיצפלי)).
- חסר מזערי בזרוע הארוכה של כרומוזום 17q12. קשור בעליית הסיכון לציסטות בכליות, סכרת מסוג MODY, איחור התפתחותי, אוטיזם וסכיזופרניה.
- הכפלה מיזערית בזרוע ארוכה של כרומוזום 17q12. עליית הסיכון לפיגור שכלי/איחור התפתחותי, אוטיזם, איחור בגדילה, ציסטות כליתיות ופירכוסים.
- חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 20p12. תסמונת Alagille. מתבטאת במיעוט דרכי מרה וצהבת, מומי לב (חור בין העליות (ASD) והיצרות עורק הריאה), חוליות בצורת "פרפר".
- חסר מזערי בכרומוזום 22q11.2 - תסמונת תסמונת די- ג'ורג' או (Velo-cardio facial syndrome (VCF או תסמונת שפרינצן
- חסר מזערי או הכפלה מזערית באיזור המרוחק בכרומוזום 22q11.2 - שינויים אלו הינם במיקום סמוך אך שונה ומרוחק לתסמונת VCF.
- חסר מיזערי בקצה זרוע ארוכה של כרומוזום 22q13.3 - מדובר כאן בביטי קליני לרוב חמור - פיגור שכלי, קושי ניכר ביותר בהתפתחות דיבור (קושי בביטוי של הדיבור ובמקרים קיצוניים עד העדר שפה). המקטע החסר משתנה בגודלו בין הפרטים השונים, והפיגור השכלי לרוב נובע ממעורבותו של הגן SHANK3 במקטע החסר. לחלק יש סימנים דיסמורפים קלים והיקף ראש יחסית קטן. ברוב המכריע של המקרים החסר לא ניתן לגילוי בבדיקת הקריוטיפ הסטנדרטית ודרושה בדיקת הצ'יפ הגנטי לאיתור הבעייה. בחלק מהמקרים יש מבנה טבעת לכרומוזום 22 - ואז לרוב החסר נרחב וניתן לגילוי גם בבדיקת כרומוזומים רגילה.
שינויים מיזעריים בגנים קריטים הקשורים באוטיזם ופיגור שכלי:
- חסר מזערי בזרוע הארוכה של כרומוזום 2p16.3. בגן NRXN1 קשור בסיכון גבוה לפיגור שכלי, אוטיזם ומחלות נפש.
- חסר מזערי בזרוע הארוכה של כרומוזום 7q21.22. בגן AUST2 קשור בסיכון גבוה לפיגור שכלי, אוטיזם ומחלות נפש.
הערכת מידת החדירות שינויים מסוג חסרים והכפלות שכיחים בכרומוזומים
התקלות מהסוג של חסרים (מחיקת חומר בעת העתקת החומר הגנטי בעת יצירת החומר הגנטי של העובר) או הכפלה של מקטע בחומר הגנטי נוטים להיווצר בנקודות מוגדרות מועדות לפורענות. אלו נקודות המכונות "חמות" לתקלות. הנזק מהסוג הזה בחומר הגנטי תמיד מסכן את הוולד במומים, פיגור שיכלי ואוטיזם (ואולי עוד תופעות כמפורט בכל תסמונת). אולם לא תמיד יבואו כל הסימנים לידי ביטוי - וזה נקרא מידת החדירות. להלן הערכת מידת החדירות של התסמונות האלו:
| האיזור (הגן באיזור) | סוג השינוי: | קואורדינטות (Mb): | שכיחות בקבוצת פיגור שכלי: | שכיחות באוכלוסיה הכללית: | אחוז de-novo | תוספת הסיכון ב-% לפיגור שכלי / ביטוי חמור - (טווח ס"הכ הסיכון): |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Proximal 1q21.1 (הגן RBM8A) | הכפלה | 144.0-144.5 | 0.16% | 0.08% | 20% | 12% (10-20) |
| 1q21.1 Distal (הגן GJA5) | חסר | 145.0-146.35 | 0.29% | 0.03% | 18% | 37% (23-55) |
| 1q21.1 Distal(הגן GJA5) | הכפלה | 145.0-146.35 | 0.20% | 0.03% | 17% | 17% (12-20) |
| 2p16.3 (הגן NRXN1) | חסר | 50145642-51259673 | 0.18% | 0.028% | 26% (16-80) | |
| 3q29 | חסר | 192300000-198022430 | 0.06% | 0.0045% | 53% (15-100) | |
| Williams-Beuren 7q11.23 | חסר | 72200000-77500000 | 0.12% | 0.0% | 100% | |
| Williams-Beuren 7q11.23 | הכפלה | 72200000-77500000 | 0.12% | 0.01% | 44% (13-100) | |
| הלוקוס של תסמונת פרד-ווילי או אנגלמן | חסר | 0.2% | 0.0% | 100% | ||
| הלוקוס של תסמונת פרד-ווילי או אנגלמן | הכפלה | 0.2% | 0.02% | 60% (25-100) | ||
| 15q11.2 (הגן NIPA1) | חסר | 20.8-20.3 | 0.80% | 0.40% | 0% | 2-3% (3-9) |
| 15q13.3 (הגן CHARNA7) | חסר | 30.65-32.51 | 0.26% | 0.03% | 25% | 30% (20-60) |
| 15q13.3 (הגן CHARNA7) | הכפלה | 30.65-32.51 | 0.05% | 0.02% | 5% | 2-3% (3-9) |
| 16p13.11 (הגן MYH11) | חסר | 14.9-16.4 | 0.15% | 0.05% | 20% | 13% (8-21) |
| 16p13.11 (הגן MYH11) | הכפלה | 14.9-16.4 | 0.3% | 0.14% | 5% | 2-3% (4-7) |
| 16p12.1 (הגן CDR2) | חסר | 21.85-22.4 | 0.19% | 0.07% | 4% | 12% (8-18) |
| Distal 16p11.2 (הגן SH2B1) | חסר | 28.65-29.0 | 0.13% | 0.013% | 38% | 20% (10-30) |
| Distal 16p11.2 (הגן SH2B1) | הכפלה | 28.65-29.0 | 0.07% | 0.04% | 12% | 2-3% (4-7) |
| Proximal 16p11.2 (הגן TBX6) | חסר | 29.5-30.15 | 0.44% | 0.03% | 70% | 50% (30-65) |
| Proximal 16p11.2 (הגן TBX6) | הכפלה | 29.5-30.15 | 0.28% | 0.04% | 23% | 17% (5-35) |
| 17q12 (הגן HNF1B) | חסר | 31.8-33.3 | 0.09% | 0.01% | 55% | 40% (13-90) |
| 17q12 (הגן HNF1B) | הכפלה | 31.8-33.3 | 0.11% | 0.02% | 22% | 21% (10-40) |
| 22q11.21 (הגן TBX1) | חסר | 17.2-19.9 | 0.54% | 0.024% | 90% | 90% (53-100) |
| 22q11.21 (הגן TBX1) | הכפלה | 17.2-19.9 | 0.28% | 0.05% | 25% | 22% (15-32) |
