בדיקת תסמונת דאון בדם האם

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גרסה מתאריך 17:04, 27 ביולי 2024

NIPS, non-invasive prenatal screening. בדיקת דם האם לתיסמונת דאון, בדיקה לא חודרנית, זיהוי תסמונת דאון מדם האם, בדיקת דנא (דנ"א) עוברי בדם האם לתסמונת דאון, בדיקת תסמונת דאון בדם האימהי (בדם האם שבהיריון), אבחון דאון בדם האמא. בשמה הישן: NIPT.

סוגי בדיקה גנטית של העובר מדם האם:

א. בדיקת דנ"א חופשי בדם האם - CF-NIPS - מדובר בבדיקת דם של האם בהיריון ובו יש דנ"א חופשי של העובר מעורב עם דנא חופשי של האם - הדנא של העובר מהווה כ-10% מהדנא החופשי בדם האם ונעשית הערכה סטטיסטית המאפשרת גילוי של מספר תסמונות - בדיקה זו הינה בעיקר לתסמונת דאון ומספר מצבים כרומוזומלים מעטים נוספים. לאחרונה גם ניתן לזהות מצבים לא כרומוזומומלים (מחלות הנובעות ממוטציה בגן בודד).

בדיקה זו נעשית כיום ב-3 סוגים (סדרי גודל) של מרכיבי הבדיקה:

1. "בדיקה בסיסית": בדיקה של עודף או חוסר של כרומוזומים שלמים שאחראים לתסמונות השכיחות בלבד: תוספת כרומוזום 21 בעובר (תסמונת דאון), תוספת כרומוזום 18 (טריזומיה 18), תוספת כרומוזום 13 (טריזומיה 13), תוספת וחסר כרומוזום X ו-Y (הפרעות מספריות בכרומוזומי המין).

2. "בדיקה כרומוזומלית מורחבת": בדיקה הכוללת בנוסף ל"בדיקה הבסיסית" גם תסמונות הנובעות מחסר של חלק של כרומוזום - תסמונות של microdeletion - ישנן מספר תסמונות כאלו המתאפינות במוגבלות שכלית הנבדקות כולן בציפ הגנטי המבוצע בבדיקת מי שפיר ואלו בבדיקה זו נבדקות חלק מהן. יש שונות במספר התסמונות הנכללים במוצרים של חברות שונות המספקות מרכיב זה של המחלות הגנטיות בבדיקת ה-NIPT.

3. "בדיקה כוללת מולקולרית וכרומוזומלית מורחבת": בדיקה הכוללת בנוסף ל"בדיקה הכרומוזומלית המורחבת" וגם תסמונות מנדליות הנובעות מפגם מולקולרי בתוך הגנים - מוטציות נקודתיות חדשות (מוטציות de-novo) בגנים הקשורים בתסמונות גנטיות קשות ונפוציות. זהו המנגנון העיקרי למחלות גנטיות אשר נבדק בבדיקת ריצוף אקסומי בבדיקת מי שפיר - כמובן שבבדיקת מי שפיר הריצוף האקסומי מכיל יותר גנים. ניתן לקרוא גם בקישור: [1].

ב. בדיקת תאי העובר בדם האם - CB-NIPS - בדיקה זו כבר אינה בשימוש קליני - מדובר בבדיקת דם האם בהיריון ובו מנסים לדוג תאי עובר מסוגים שונים - בעבר זו היתה השיטה שהאמינו שתחליף את בדיקת מי השפיר אך היא נזנחה. בדיקה זו לא ניתנת לביצוע קליני כיום ובנתיים נערכת רק כמחקר - תיאורטית היא מאפשרת לבדוק את העובר ללא הרעש של הדם האימהי. לכן תיאורטית היא יכולה להיות בדיקה מעמיקה ורחבה יותר של העוברולכלול חלק גדול ממה שנבדק בציפ הגנטי במי שפיר ואף ניתן בתאים אלו לבצע בדיקת רצף גנים שבהם יתכנו מוטציות בעובר. ראה תחת אבחון טרום לידתי מבוסס על תאי העובר בדם האם. בסיכומו של דבר, הבדיקה של תאים של העובר בדם האם לא הוכיחה עצמה ומאידך בדיקת הדנא החופשי בדם האם התקדם ומאפשר כיום גם בדיקת מחלות הנובעות מפגם ברצף הגנים כפי שיתואר בהמשך.

מהי הבדיקה אותה מבצעים היום בשם NIPT או NIPS?

במשך שנים רבות ניסו לאבחן את העובר עם תסמונת דאון מדם האם - מתוך מטרה לחסוך את הצורך בדיקור מי שפיר.

ניסו כל השנים למצות מדם האם את התאים של העובר - ידוע כי תאים כאלו עוברים מהשיליה לדם האם. אולם הבדיקה היתה יקרה ולא מספיק אמינה, כיון שנדרש היה להפריד את מעט התאים של העובר מכל כך הרבה תאי דם של האישה.

בשנים האחרונות חלה פריצת דרך בזכות 2 העובדות הבאות:

1. בסרום (הנוזל השקוף של הדם שאינו מכיל את תאי הדם) של כל אדם יש דנ"א חופשי. נמצא כי בסרום של האישה ההרה יש דנ"א של העובר בכמות גדולה - כ-10% מהדנ"א בסרום שלה מקורו בעובר. הדנ"א הזה הינו תוצאה של שחרור דנ"א מתאי שילייה שמתים והדנ"א שלהם נספג לדם האם.

2. התפתחה טכניקה של ריצוף מהדור החדש המאפשרת בו זמנית ריצוף של כל הדנ"א החופשי בסרום של האישה. בצורה כזו ניתן לזהות אתת העוברים עם תסמונת דאון גם שהוא מיוצג ברק 10% מהדנ"א שבתמיסה הנבדקת מדם האישה.

מה היא בודקת?

בדיקה זו נעשית כיום ב-3 סוגים (סדרי גודל) של מרכיבי הבדיקה:

1. "בדיקה בסיסית": בדיקה של עודף או חוסר של כרומוזומים שלמים שאחראים לתסמונות השכיחות בלבד: תוספת כרומוזום 21 בעובר (תסמונת דאון), תוספת כרומוזום 18 (טריזומיה 18), תוספת כרומוזום 13 (טריזומיה 13), תוספת וחסר כרומוזום X ו-Y (הפרעות מספריות בכרומוזומי המין). בפועל עיקר הבדיקה הוא לזהות מצב של תסמונת דאון, שבה יש לעובר 3 עותקים במקום 2 של כרומוזום 21. אמנם הבדיקה הבסיסית כוללת בנוסף לתסמונת דאון בדיקה לזהות טריזומיה 18 וטריזומיה 13, אבל אלו מצבים שניתנים לזיהוי אמין באולטרהסאונד ואינם סיבת הבדיקה. רוב החברות (מלבד הרמוני) מדווחות גם בדיקת X ו-Y וכך ניתן לגלות תסמונות כמו Triple X או תסמונת טרנר, או תסמונת קליינפלטר או תסמונת 47XYY וכד'.

2. "בדיקה כרומוזומלית מורחבת": בדיקה הכוללת בנוסף ל"בדיקה הבסיסית" גם תסמונות הנובעות מחסר של חלק של כרומוזום - תסמונות של microdeletion - ישנן מספר תסמונות כאלו המתאפינות במוגבלות שכלית הנבדקות כולן בציפ הגנטי המבוצע בבדיקת מי שפיר ואלו בבדיקה זו נבדקות חלק מהן. יש שונות במספר התסמונות הנכללים במוצרים של חברות שונות המספקות מרכיב זה של המחלות הגנטיות בבדיקת ה-NIPT. ברוב החברות הבדיקה הכרומוזומלית המורחבת כוללת (בתשלום נוסף) גם התמקדות בתסמונות חסר נדירות יותר ובעיקר חסר בכרומוזום 22 (בעיקר תסמונת די-ג'ורג' (VCF)), חסר בכרומוזום 15 (אנגלמן ופראדר-ווילי), 1p36 microdeletion, חסר בכרומוזום 5 (Cri-Du-Chait). במספר קטן של חברות (Nifty או Genome-it למשל) הבדיקה שמאפשרת גם גילוי של עודף או חסר אקראי כלשהו מעל גודל של 5MB בכרומוזומים - כך שזה לא מוגבל רק לאיזור מסויים. אבל יש לציין כי חסרים כה גדולים הם נדירים, ורוב החסרים בחומר הגנטי הגורמים לתסמונות בבני אדם הינם קטנים מ-2MB ומתגלים רק במי שפיר עם ציפ גנטי ולא מתגלים בבדיקה זו. בנוסף, החסרים הגדולים אותה מתימרת בדיקה זו לעשות יגרמו לרוב למומים ובעיות רבות שיתגלו בבסקירה ובגדילה, שיביאו במילא להמלצה לבצע מי שפיר עם ציפ גנטי.בהיריון תאומים (לא זהים) הבדיקה מסוגלת לגלות כמעט רק תסמונת דאון.

3. "בדיקה כוללת מולקולרית וכרומוזומלית מורחבת": בדיקה הכוללת בנוסף ל"בדיקה הכרומוזומלית המורחבת" וגם תסמונות מנדליות הנובעות מפגם מולקולרי בתוך הגנים - מוטציות נקודתיות חדשות (מוטציות de-novo) בגנים הקשורים בתסמונות גנטיות קשות ונפוציות. זהו המנגנון העיקרי למחלות גנטיות אשר נבדק בבדיקת ריצוף אקסומי בבדיקת מי שפיר - כמובן שבבדיקת מי שפיר הריצוף האקסומי. בדיקה זו ([2]) כוללת:

- בעיות כרומוזומליות: Trisomy 13, Trisomy 15, Trisomy 16, Trisomy 18, Trisomy 21, Trisomy 22 ובכרומוזומי המין: 45XO ; 47,XXX; 47,XXY; 47,XYY

- 12 תסמונות של חסרים כרומוזומלי: 1p36 del, 2q33 del, 4p16 del, 5p15 del, 8q23q24 del, 9p del, 11q23q25 del, 15q11.2-q13 del, 17p11.2 del, 18p del, 18q22q23 del, 22q11.2 del

- 56 תסמונות גנטיות מנדליות חמורות ושכיחות (מוטציות נקודתיות de-novo) בגנים הבאים: ASXL1, BRAF, CBL, CD96, CDKL5, CHD7, COL10A1, COL11A1, COL1A1, COL1A2, COL2A1, EBP, EFNB1, ERF, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLNB, FREM1, GLI3, HDAC8, HNRNPK, HRAS, KAT6B, KMT2D, KRAS, LMNA, MAP2K1, MAP2K2, MECP2, NIPBL, NRAS, NSD1, NSDHL, PTPN11, RAD21, RAF1, RIT1, RUNX2, SHOC2, SKI, SLC25A24, SMC1A, SMC3, SNRPB, SOS1, SOS2, SOX9, SPECC1L, STAT3, TCF12, TRAF7, TSC1, TSC2, TWIST1, ZIC1

מה האמינות של תוצאה תקינה או לא תקינה?

עם השנים אמינות הבדיקה גברה.

לגבי תסמונת דאון אמינות הבדיקה מאד גבוהה מאד והינה מעל 99%. כלומר, בצורה ציורית/סכמטית, אם לפי גיל ובדיקות שקיפות וסקר ביוכימי (חלבון עוברי וכדומה) לאישה יש סיכון סטטיסטי גבוה לתסמונת דאון של 1:100, תוצאה תקינה בבדיקה זו מורידה את הסיכון לכ- 1:10,000. יש חברות הטוענות כיום שהסיכון יורד פי 1,000 אם התוצאה תקינה (Fulgine).

אם הבדיקה יוצאת מתאימה לתסמונת דאון, הסיכון גבוה מאד שאכן המצב הזה אמיתי (במיוחד אם יש גם סימנים סטטיסטים תומכים נוספים לפי גיל האישה, שקיפות וסקר ביוכימי וגם סקירה), ויכולה להתקרב ל-100%. בכל מקרה ההמלצה לערוך בדיקת סיסי שליה (או מי שפיר) ואז מתקבלת תשובה וודאית.

הבדיקה יעילה בין שבועות 1כבר משבוע 9 לכל אורך ההיריון.

כאמור הבדיקה בתאומים לא זהים אמינה רק לתסמונת דאון (אצלם התשלום דומה למרות שנבדקים 2 במכה אחת).

מה ההאמינות כשמתקבלת בבדיקת הדם תשובה חשודה למחלה?

- כשמתקבלת תשובה שיש חשד לתסמונת דאון הסיכוי שזה יאומת בסיסי שליה או במי שפיר בהמשך: 90-99%.אם יש גם סימנים סטטיסטים תומכים נוספים לפי גיל האישה, שקיפות עורפית, סקר ביוכימי וגם סקירה הסיכוי שזה יאומת גובר לכדי 99.99%.

- כשמתקבלת תשובה שיש טריזומיה 18 או טריזומיה 13 הסיכוי שזה יאומת בבדיקת סיסי שליה או מי שפיר בהמשך: כ-50%.

- כשמתקבלת תשובה שיש הפרעה כרומוזומלית בכרומוזומים X או Y (עודף או חוסר של כרומוזומים אלו) הסיכוי שזה יאומת בבדיקת סיסי שליה או מי שפיר בהמשך הוא כ-30-50%.

- כשמתקבלת תשובה שיש חסר כרומוזומלי מיזערי (חלק של כרומוזום) הסיכוי שזה יאומת בסיסי שליה או מי שפיר: כ- 50%.

-כשמתקבלת תשובה של מוטציה בגן מסויים בבדיקה המורחבת הכוללת גם בעיות כרומוזומליות וגם מולקולרית הסיכוי שזה יאומת בבדיקת סיסי שליה או מי שפיר כ: 90%.

ייתרונות וחסרונות/מגבלות:

1. הייתרון העיקרי הוא בכך שהבדיקה אינה מסוכנת לעובר. לכן, הבדיקה מומלצת למקרים בהם יש סיכון ספציפי לתסמונת דאון, ומאידך היריון יקר בו מנסים להימנע מהפלה עקב הדיקור.

2. הייתרון הנוסף הוא שניתן לבצע את הבדיקה מוקדם - כבר משבוע 9. התשובה מתקבלת תוך שבוע עד 10 ימים. כך שבשבוע 10-11 יודעים שאין מחלות שניתן לזהותן ללא סיכון - כך גם מי שמתכנן לבצע בדיקת מי שפיר מעדיף שאם יש תסמונת דאון או בעיה אחרת המתגלה בבדיקת דם ידע עליה בשבוע מוקדם.הבדיקה כיום, במיוחד בחברות שעלות הבדיקה נמוכה (כ-2,300 ש"ח ויש החזרים של ביטוחים משלימים של כל הקופות וביטוחים פרטיים) אטרקטיבית לכל הנשים אם מתבצעת בשבוע 10 שכן היא מאפשרת כבר בשלב מאד מוקדם לדעת בוודאות כמעט מוחלטת שאין את התסמונות הנפוצות יותר ולא לגלות זאת בשבוע 20. עבורן זה לא במקום מי שפיר אלא תוספת.

יש לציין שכיום, הרחבת המחלות הנבדקות גם לבעיות כרומוזומליות וגם למולקולריות הופכת להיות יותר משמעותית ותורמת לזוגות.

צריך אבל להיות ברור כי בבדיקה זו יש מגבלות מובנות:

1. לא מקבלים תוצאה וודאית לגבי תסמונת דאון - למרות זאת, הבדיקה יעילה מאד בזיהוי תסמונת דאון וקרובה לוודאות מלאה. כשיש תוצאות חריגות בשקיפות או בסקירה או בהסתברות לתסמונת דאון או במצבים אחרים עם סיכון למחלות גנטיות, גם אם NIPT תקין, עדיין ההמלצה היא לבצע דיקור מי שפיר.

2. הבדיקה של כרומוזומים X ו-Y מלווה בתוצאות "כוזב חיובי" רבות יחסית.

3. הכי חשוב!!! לא ניתן לאתר באמצעותה מצבים רבים ומגוונים אחרים שניתן לאתר אך ורק בעזרת בדיקת מי השפיר עצמם - כמו לדוגמא:

- מוזאיקה של תסמונת דאון, או מצבי מוזאיקה של עודף או חוסר של כרומוזומים אחרים.

- בעיות כרומוזומליות בכרומוזומים אחרים,

- מאות תסמונות גנטיות קשות שכיום ניתן לגלות רק בבדיקת נוזל השפיר בשיטת צ'יפ הגנטי - הן אולי לא מוכרות בשמם לציבור הרחב, אבל יחד הן מהוות פי 3 מהשכיחות של תסמונת דאון, ניתן לגלותם רק במי שפיר, והן חמורות לא פחות מתסמונת דאון. הסיכוי שבהיריון רגיל (שאין בו חריגות בבדיקות הנערכות לאורכו), אחרי תשובה תקינה בבדיקת NIPT ייוולד ילד עם אחת מהתסמונות הקשות שנבדקות רק אם מבצעים מי שפיר סטנדרטי הוא 1:200 ואם מוסיפים ריצוף אקסומי בבדיקת המי שפיר זה אף כ-1:100.

-אלפי תסמונות חמורות שניתן לזהות רק בתוספת של ריצוף אקסומי - בדיקה שניתן להוסיף לבדיקת מי השפיר הסטנדרטית (הכוללת רק ציפ גנטי). הסיכוי שבהיריון רגיל (שאין בו חריגות בבדיקות הנערכות לאורכו), אחרי תשובה תקינה בבדיקת NIPT (וציפ תקין במי שפיר) ייוולד ילד עם אחת מהתסמונות הקשות שנבדקות רק אם מוסיפים בדיקת ריצוף אקסומי במי שפיר הוא 1:100.

בתאומים הבדיקה יעילה כמעט רק לתסמונת דאון.

איך ומה מומלץ להחליט - למי לשלוח?

מומלץ לבצע את הבדיקה רק אחרי קבלת מידע מסודר עם כל הנתונים הקלינים!!!.

קיימת הטעייה מסויימת בכך שרוב האנשים נוטים להאמין שהבעיה העיקרית היא תסמונת דאון, והמסר מכל החברות המבצעות את הבדיקה הוא שהבדיקה של דם האישה בודק 99% כמו מי שפיר - ולא מספרים שזה רק לתסמונת דאון.

התחרות למכור את הבדיקה אינה נעשית תוך יידוע האישה על פי התוצאות שלה!!. זאת כיון שסוכני המכירות של הבדיקות אינם אנשי רפואה וגם לא יודעים מהן נתוני האישה. הם לא מידעים את האישה כי בדיקת הדם מכסה פחות מ-10% מהתסמונות הגנטיות שניתן לבדוק במי שפיר (ציפ גנטי וריצוף אקסומי). ובחלק מהמקרים (כשיש ממצאים בסקירה כדוגמא) בדיקת ה-NIPS בודקת פחות מ-5% ממה שניתן לבדוק במי שפיר!!

לא כל מקרה שיש סיכון לתסמונת דאון הסיכון המוגבר הינו רק לתסמונת דאון. לעיתים נדרשת דוקא בדיקה מורחבת יותר המסופקת רק בבדיקת מי שפיר. הייעוץ המסודר יכול לחסוך הרבה אי נעימות (אם לא פיספוס מכאיב של האיבחון הנכון) וכמובן למנוע הוצאות מיותרות שלא ישפרו את רמת הסיכון במידה מצדיקה את הבדיקה.

- ולמי? - כל החברות מעידות כי הן מגלות כ-99% מהמקרים של תסמונת דאון. אין הבדלים באמינות בין החברות השונות וההבדל היחיד המשמעותי הוא הבדלי מחיר.

מה צריך לבצע לפני הבדיקה?

1. הסבר לפני ואחרי הבדיקה:

החלטת האישה על ביצוע הבדיקה חייב להיות אחרי שיכלה לקבל החלטה מדעת – הניסיון מלמד כי הנשים מבלבלות בין ציפ גנטי (שבודק במי שפיר את כלל הבעיות הכרומוזומליות) לבין בדיקת הדם הזו, שהיא בארצנו (שבה מתבצע סקר שליש 1 ושלי 2 וסקירה מוקדמת) בעיקרה רק בדיקה לתסמונת אחת. לכן, ייעוץ כזה הינו חובה לפני החלטת האישה לבחור בבדיקה.

מידע שחייב להימסר לנבדקת טרם הבדיקה:

- צריך לדעת (מידע מהנבדקת) שלא קיימות בעיות המחייבות הפניית האישה לייעוץ גנטי רישמי.

- יש להבין ההבדל בין בדיקת הדם NIPS לבדיקת המי שפיר. הבדיקה אינה מגלה את כל המקרים של תסמונת דאון ולעיתים מצביעה על חשד לתסמונת דאון שיתבדה בהמשך בבדיקה אבחנתית (מי שפיר). בבדיקת אבחנה וודאית של בעיות כרומוזומליות כמו תסמונת דאון או בעיות כרומוזומליות אחרות ניתן לבצע רק בבדיקת מי שפיר. כאמור

- פחות ממחצית מהבעיות הכרומוזומליות נבחנות על ידי NIPS, ולגילוי כל השאר דרוש דיקור מי שפיר.

- בדיקת מי שפיר יכולה לאפשר הרחבת בדיקות לתסמונות כרומוזומליות נוספות הגורמות לפיגור שכלי והנובעות מחסרים מיזעריים בכרומוזומים וששכיחותן גדולה בממוצע פי 3 משכיחות תסמונת דאון – אלו לא נבחנים כלל בבדיקת NIPS. כאמור לעיל, כיום במי שפיר ניתן גם להוסיף בדיקות נוספות לתסמונת מהרצף (ריצוף אקסומי).

- לבדיקת NIPS יעילות מופחתת במצבים הבאים:

o היריון רב עוברים (תאומים או שלישיה) למעט תאומים זהים שם הבדיקה יעילה.

o היריון שהחל כהיריון תאומים ואחד נספג.

o במצבים של מוזאיקה (חלק מתאי הגוף או השליה מכילים בעיה כרומוזומלית).

o בחלק מהמקרים יהיה צורך לחזור על הבדיקה כי כמות הדנא העוברי בדגימה לא מספיק גדולה.

o בחלק מהחברות גם בדיקת נשים עם תרומת ביצית אינה מספיק אמינה.

2. מי חייב להיות מופנה לייעוץ גנטי אצל גנטיקאי? -

קיום פקטורים אחרים המעידים על סיכון גבוה לבעיות גנטיות שהתגלו לפני ואחרי הבדיקה:

o ממצאים חריגים כלשהם באולטרה סאונד לפני או אחרי הבדיקה

o סיפור משפחתי של בעיות כרומוזומליות (במשפחה או לזוג בהיריון קודם)

o היסטוריה רפואית של איבודי הירון.

o גיל אימהי גבוה

o תוצאות חריגות בבדיקות השקיפות, או הסקר הביוכימי ה-1 וה-2 מדם האישה.

o מחלות במשפחה, נשאות למחלות תורשתיות, נישואי קרובים בין בני הזוג, וכל מצב גנטי לא תקין שבעתיו כיום מפנים לייעוץ גנטי.

אחרי הבדיקה יש להפנות לייעוץ גנטי מסודר במצבים הבאים:

o אם מתקבלת תוצאה חריגה בבדיקת NIPS.

o אם מתגלה אחד מהמצבים שהוזכרו קודם טרם הבדיקה.

הבדלים בין חברות

קיימות מספר חברות המספקות שירות זה והן מיוצגות בארץ על ידי חברות המשנעות את הדגימות אליהם:

הנתונים נלקחו ממאמר שפורסם באוגוסט 2013 מ-NEJM - הם מבוססים על מידע מהחברות ולוקים בחוסר מידע המפריע לנו לדעת כמה מקרים של תסמונת דאון לא יתגלו בשיטת בדיקה זו.

- ^^ פרסמה ואלידציה של הבדיקה ל-5 התסמונות הנובעות משינויים מזעריים בכרומוזומים והראתה אצלם רמת דיוק גבוהה.

- אין הבדלים בין החברות באחוז אי ההצלחה בבדיקה. קרוב לוודאי שלגבי תסמונת דאון כל החברות מדויקות במידה טובה וההבדלים בדיוק יותר בולטים באיתור המצבים האחרים.

_____________________

מאמרים:

1. Committee Opinion No. 545: Noninvasive prenatal testing for fetal aneuploidy.American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics , Obstet Gynecol. 2012 Dec;120(6):1532-4.

2. ISPD – Position statement from the Aneuploidy screening committee on behalf of the board of the international society for prenatatl diagnosis, April,2013.

3. Noninvasive prenatal testing/noninvasive prenatal diagnosis: the position of the National Society of Genetic Counselors.Devers PL et al J Genet Couns. 2013 Jun;22(3):291-5. .

4. Stephanie Morain,, et al : A New Era in Noninvasive Prenatal Testing. N Engl J Med 2013; 369:499-501August 8, 2013

פרטים טכניים:

תשובות מתקבלות תוך שבועיים.