Neural Tube Defects - NTD

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

מומים פתוחים בתעלת העצבים המרכזית - (Neural Tube Defects - NTD)

[עריכה] מהם מומים אלה?

מדובר בפגם המפריע לסגירת עמוד השידרה או להתפתחות המח. פגם זה מתרחש בשלב מוקדם מאד של התפתחות העובר בשלב שעמוד השדרה נוצר ממשטח אשר מתקפל והופך למבנה צינורי. בשלב כזה אם הצינור לא נסגר לכל אורכו נותר חלק ממוח השדרה (או המוח) מחוץ לעמוד השדרה (מנינגוצלה) או שהמוח לא מתפתח (אנאנצלצפלוס) .

[עריכה] סוגים

1. NTD (מנינגוצלה או אנאנצפלוס) כמומים יחידים.

2. מנמינגוצלה כחלק ממיגוון סימנים נוספים המרכיבים תיסמונות שונות. התסמונת השכיחה הכוללת NTD הינה תסמונת ע"ש Meckel-Gruber. בתסמונת זאת הפגם בעמוד השידרה לרוב ממוקם בעורף העובר, והיא כוללת גם מומים בסגירת דופן הבטן (אומפלוצלה), באגודלים (פולידקטילי), ציסטות בכליות, ובכבד (לעיתים ריבוי אצבעות, ציסטות בכליות ואף הפרעה בתעלות המרה בכבד) - תסמונת זו מורשת בצורה אוטוזומלית רצסיבית עם סיכון הישנות 25% בכל היריון נוסף של הזוג. תיתכננה תסמונות רבות תורשתיות אחרות המערבות מומים במספר אברים - חלקם אוטוזומלית רצסיבית, חלקם כרומוזומלים וחלקם שילוב של 2-3 גנים.

[עריכה] סימנים ותמונה קלינית:

כשהפגם בסגירה של צינור מערכת העצבים (עמוד השדרה והמוח) מתרחש באיזור ראש העובר, תתבטא הבעיה בצמצום גודל הראש, הוא ייראה קטן מאוד ולא מפותח (אננצפלוס - Anencephalus). מום זה גורם תמיד מוות.

כשהפגם מתרחש לאורך עמוד השידרה, יש יציאה של חוט השידרה והעצבים שבגב (Spina Bifida). דרגת החומרה של מום זה נקבעת על פי מיקום הפגיעה ומספר החוליות הפגועות, אך ברב המקרים זו הפרעה נוירולוגית תפקודית, מלווה בשיתוק בגפיים התחתונות ולעתים קיימת בעיה של אי-שליטה על מתן השתן והצואה.

איך נגרם המום?

נמצא כי ה-NTD נגרם מפגמים בתהליך הנאורלציה (defective neurulation). הנאורולציה מתחלק לפאזה ראשונית ופאזה משנית. הפאזה הראשונית כולל עיצוב ה-neural plate, כיפוף שלו לגליל, וחיבור 2 קצוות הפלטה המכופפת מהמרכז כלפי מעלה ומטה, ושאחר כך מתכסה בעור. פגם בפאזה ראשונה מביא לתעלה עיצבית פתוחה או אנאנצפלי. הפאזה המשנית אחראית על התפתחות החלק התחתון של עמוד השדרה מהזנב כלפי מעלה. פגם בפאזה המשנית יכל לגרום ל- spina fifida סגורה בעור או ב- tethered cord.

טרם עידן הגנטיקה המולקולרית, עבודות אפידמיולוגיות-גנטיות הובילו למסקנה שמדובר במום שאינו נגרם מסיבה אחת והוא לכן סווג כמועבר בתורשה מולטיפקטוריאלית. דהיינו, מצבים שונים גורמים לו, מן אינטראקציה מורכבת של גנים שונים (שאז לא ידעו כלל על קיומם ואיזה סוג) ושילוב של גורמים גנטיים והשפעה של הסביבה. הסיבה הסביבתי שהראתה קשר למום היה חומצה פולית.

מאז שהתגלה הקשר לחומצה פולית ועד היום נמצאו גנים רבים התורמים לסיכון ל- NTD ונלמד רבות על המנגנון. והמידע הוביל למסקנה כי NTD מרכב מסיבות גנטיות שונות – חלקם יכל להיות מושפע מגורמים סביבתיים כמו חומצה פולית או inositol וחלקם הינם גנים שונים השייכים למעגל המכונה Planar cell polarity – בעכבר נמצא שאפשר ליצור פגמים ב-200 גנים במעגל מטבולי זה שהתוצאה שלהם בעכבר תהיה הופעת NTD – בחלק מהפגמים הספיק גן אחד שבו גרמו לחוסר יצירת חלבון על ידי פגם ב-2 העותקים (לכל גן יש 2 עותקים – אחד אימהי ושני אבהי), וחלקם בצורה די-גנית (קומבינציה של 2 פגמים ב-2 גנים שונים), או אף טרי-גני (3 פגמים ב-3 גנים נפרדים אשר רק השילוב של שלשתם יצר את המום). ההנחה שהמנגנונים דומים באדם – כל אלו ללא כל השפעה סביבתית כמו חומצה פולית – רק נזק בגנים.

4 גנים נמצאו קשורים בנטייה ל-NTD ורגישים לחומצה פולית: MTHFR, MTR, MTRR, ו-MTHFD1 (ראה מובאה 1). 4 הגנים הללו גורמים לנטייה ל-NTD במחסור חומצה פולית כיון שהם קשורים למעגל של החומצה הזו, והפגמים בגנים אלו הינם אוטוזומלים רצסיבים – קל יותר לבדוק אותם – לרוב יהיו כאן רק אחים עם אותה בעיה, והם ימנעו די טוב עם מינון פרמקולוגי (5 מ"ג במקום 0.4 מ"ג שמומלץ לכל אישה לקבל) של חומצה פולית.

מאידך נמצאו גנים רבים אחרים שאינם רגישים לחומצה פולית: VANGL1, VANGL2, T, CCL2, FUZ, CELSR1, ושגורמים ל-NTD באדם (מובאה 2 ו-3). אלו פועלים בצורה די-גנית או טרי-גנית וקשה יותר למצוא את הקומבינציות האחראיות ל-NTD בעטיין. המחלה תתבטא במשפחה יותר בקר אחים ובבני משפחה רחוקים יותר באופן אקראי. מקרים אלו לא יגיבו לחומצה פולית.

זו הסיבה שחוקרים רבים כותבים כי רוב התינוקות שנולדים עם NTD, נולדים לאימהות ללא מחסור קליני בחומצה פולית. לפחות 70% מהמקרים של NTD קורים מסיבות גנטיות ללא שום קשר לחומצה פולית

[עריכה] תורשה וסיכון הישינות

דרך ההורשה של המום היא מולטיפקטוריאלית (רב גורמית), כלומר מעורבים בו גורמים תורשתיים וסביבתיים. שכיחות המום משתנה במקומות שונים בעולם אולם בארץ מוערכת בכ– 1:1000. סיכון ההישנות לזוג שכבר היה לו הריון עם מום כזה הואכ- 5%, ועולה לכ-10% אם היו לזוג שני הריונות כאלו.

לבני משפחה רחוקים יותר תוספת הסיכון לא משמעותית (1% >).

מחקר בינלאומי הראה לפני שנים אחדות שלפחות אחד מגורמי הסביבה העיקריים למום זה הוא חסר בויטמין בשם "חומצה פולית" בדם האם. בתסמונות השונות – תלוי בתסמונת. לדוגמא: בתסמונת Meckel-Gruber ההעברה התורשתית בצורת הורשה אוטוזומלית רצסיבית, וסיכון ההשנות 25% בכל הריון נוסף של הזוג.

[עריכה] האם וכיצד ניתן למנוע מומים אלו?

טיפול בויטמין מסוג "חומצה פולית" לפני הכניסה להריון ובשבועות הראשונים שלו הפחית את סיכון ההישנות ב – 70% (כיום ידוע שההורדה של הסיכון קטנה יותר - רק 30%) מהסיכון המקורי. לפיכך הומלץ לנשים בסיכון (לאחר הריון עם עובר פגוע), ליטול כדור אחד של 5מ"ג חומצה פולית לפחות 8 שבועות לפני הכניסה להריון ובמשך 3-2 החודשים הראשונים להריון. גם לנשים באוכלוסיה הכללית, ללא סיכון מוגבר ידוע, מומלץ ליטול חומצה פולית אך אין צורך בריכוז גבוה (די ב- 0.4 מ"ג ליממה) ואף עדיף ליטול אותה עם מולטיויטמינים אחרים – ראה מה ניתן לעשות בטרם היריון בכדי להקטין את הסיכון למחלות גנטיות ולמומים מולדים?

קבוצות בסיכון מוגבר להריון עם עובר עם מום פתוח בתעלה העצבית - להן מומלץ לתת מינון של 5 מ"ג חודש לפני ההיריון:

א. נשים עם רקע של לידה או הריון של תינוק/עובר עם מום פתוח בתעלה העצבית (NTD) או לאחד מבני הזוג מום פתוח בתעלה העצבית.

ב. נשים מטופלות בתרופות אנטיאפילפטיות כגון: ,Depakene/acid Valproic lamotrigine, topiramate, Carbamazapine/Tegretol,ו phenytoin.methotrexate

ג. נשים המטופלות ב- lithium או methotrexate

ד. נשים עם סוכרת טרום הריונית.

ה. נשים עם BMI של 21 ויותר.

ו. נשים עם רקע של שימוש מזיק באלכוהול.

ז. נשים עם מחלות הפוגעות בספיגה במעיים אשר עלולות לפגוע גם בספיגת החומצה הפולית כגון: מחלות קרון וצליאק

* במהלך טיפול זה מומלצת תוספת של ויטמין B12 במינון של 2 מק"ג ליום או בדיקה של הרמה שלו בדם.

מצבים מיוחדים של NTD שככל הנראה אינם מושפעים על ידי נטילת חומצה פולית

Lipomyelomeningocele

מום זה שייך לספקטרום המומים הנכנסים תחת הכותרת של Closed Neural Tube Defect, כלומר, פגם סגור בחוט השדרה. באופן כללי, פגמים מולדים בחוט השדרה – NTD - Neural Tube Defects , יכולים להיגרם כתוצאה ממספר סיבות, סביבתיות והן גנטיות.

חשוב ועקרוני לציין כי מנגנון ההיווצרות של Lipomyelomeningocele, איננו ברור והוא שונה באופן בסיסי ממנגנון ההיווצרות של מומים אחרים הכלולים תחת הכותרת של NTD. בשונה ממומים מסויימים הנמצאים תחת הכותרת של NTD אשר שכיחותם יכולה להיות מופחתת במידת-מה עם נטילת חומצה פולית על ידי האם, במקרה של Lipomyelomeningocele , נראה שתוספת חומצה פולית לפני ובמהלך ההריון איננה משפיעה ואיננה יכולה למנוע את המום.

מנגנון ההיווצרות של Lipomyelomeningocele איננו ברור די צרכו, נפוץ יותר בקרב אימהות מבוגרות ואימהות צעירות ויתכן כי הוא קשור גם בגיל האם. כמו כן הוא תלוי במוצא האתני, ויתכן והוא קשור גם לגורמים גנטיים.

להלן 2 מאמרים שהדגימו כי מתן חומצה פולית לא מפחית הסיכון לסוג זה של NTD:

Ineffectiveness of dietary folic acid supplementation on the incidence of lipomyelomeningocele: pathogenetic implications. J Neurosurg. 2004 Feb;100(2 Suppl Pediatrics):98-100

Impact of Folic Acid Fortification on the birth prevalence of Lipomyelomeningocele in Canada. Birth Defects Research(part A) 82:106-9, 2008

Diastomatomyelia

מום הנגרם מחלוקה על ידי חייץ של חוט השדרה.בשל מיקומו, החייץ פוגע בסיבי עצב, החוצים מצד אחד של חוט השדרה אל הצד השני ומעבירים תחושה של חום וכאב מהגפיים.

מום זה שונה מבחינת הגורמים האטיולוגיים להיווצרותו, וגם לגביו, אין כל עדות כי העדר חומצה פולית תורמת להיווצרותו.

החייץ קיים לרוב באזור הטורקלי או הלומברי. Diastomatomyelia לעתים מלווה בסירינקס וציסטה אפידרמואידית.

מאפיינים רדיוגרפיים וקליניים מדגימים 3 תת סוגים של Diastomatomyelia.

1.אלו עם עיגון של חוט השדרה

2.אלו עם ממצא על גבי העור בקו האמצע

3.אלו עם מנינגוצלה או מנינגומיילוצלה

לא ידוע בוודאות אם חומצה פולית מפחיתה התפתחות מום זה.

סיבות אחרות:

בין 2-16% מהמקרים של MMC מופיעים כחלק מהפרעה כרומוזומלית מוגדרת או פגם בגן ספציפי - אחוז זה גבוה יותר כאשר קיימים מומים נוספים (24%).

כ- 53% מההפלות הספונטניות של עוברים עם MMC מדגימים הפרעה כרומוזומלית.

בעיות כרומוזומליות ותסמונות מנדליות הקשורות ב-NTD אינם מגיבים למתן חומצה פולית.

[עריכה] כיצד מאבחנים מומים אלו?

מומים אלה אפשר לאבחן ביעילות בכמה דרכים:

1. לבדוק את רמת הסמן AFP, המכונה חלבון עוברי: בדם האישה סמן זה נבדק כחלק מהסקר הביוכימי של הטרימסטר השני. פרט לזיהוי מומים מסוג NTD, מטרתו גם להעריך את רמת הסיכון לתסמונת דאון ולמומים מולדים אחרים. בדיקה זו מבוצעת בשבועות 18-16 להריון. במקרים שמתקבלים ערכים גבוהים מהנורמה של חלבון עוברי (מעל ל– 2.5 כפולות של החציון בהריון רגיל ומעל 2.0 בהריון תאומים) - קיים חשד למום פתוח במערכת העצבים (בין שאר האפשרויות) ומומלץ (במסגרת יעוץ גנטי) להמשיך בבירור הכולל סקירת אולטרסאונד המכוונת לאפשרויות השונות. במקרים מתאימים מומלץ לבדוק את רמת החלבון העובריבבדיקת מי שפיר.

חשוב לציין, שבמקרים שבהם יש פתח בעמוד השדרה המכוסה בעור, לא קיימת הפרשה מוגברת של חלבון עוברי מהעובר למי השפיר. במקרים אלו גם בדם האם רמת החלבון העוברי תקינה, ורק בסקירת מערכות יסודית ניתן לאבחן את המום. אולטרסאונד יסודי מכוון לעמוד השדרה לא נעשה כדבר שבשגרה בהריונות ללא בעיות מיוחדות.

2. אולטרסאונד: המום הקשה ממשפחה זו (אנאנצפלוס) ניתן לאבחון אולטרהסוני, על פי רוב כבר בשבועות 16-12 להריון. אם הפגם מצוי לאורך עמוד השדרה, האבחון בשבועות אלו קשה יותר אך אפשרי. ברוב המקרים ניתן לאבחן מומים אלה בזמן סקירת המערכות המורחבת בשבוע ה- 22-21.

3. רמת חלבון עוברי במי שפיר: אצל נשים עם חלבון עוברי גבוה (בדם האישה) מומלץ לבצע דיקור מי שפיר (ע"ח משרד הבריאות) כדי לקבוע את רמתו של חלבון זה במי השפיר. אם הרמה גבוהה גם במי השפיר, הסיכון לקיום מום (בעמוד השדרה ומח מסוג NTD או מום אחר בכליות, בסגירת דופן הבטן, מחלות הפוגעות ברצף העור) הוא גדול יחסית. כדי להבדיל בין מום בסגירת המערכת העצבית ובין מצבים אחרים - שולחים את נוזל מי השפיר גם לבדיקת חומר הנקרא אצטיל כולין אסתרז. חומר זה מופיע באופן פתולוגי במי השפיר כשלעובר יש מום פתוח בתעלה העצבית (NTD).

האולטרסאונד הפך כיום להיות מדויק ומפורט יותר ולכן, ניתן להעזר בו ביתר יעילות לזהוי מומים בעמוד שדרה או מח. ניתן בעזרתו לזהות מצבים פתולוגים בעמוד השידרה ביותר מ-99% מהמקרים. לכן, בהריונות "יקרים", בייחוד כשהחלבון העוברי בדם האשה אינו בשיעור גבוה מאוד (עד 3.0MOM), ו/או אם יש סיבה אחרת לרמת החלבון העוברי המוגברת (בעיות שליתיות, הפחתת עובר בהיריון מרובה עוברים), יש מקום לשקול בייעוץ הגנטי להימנע מבדיקת מי שפיר.

[עריכה] הגן ובדיקות גנטיות:

- עדיין לא נמצאו הגנים הקשורים בכל המקרים של NTD אך נמצא שנשים שהן הומוזיגונטיות למוטציה בעמדה 677 בגן MTHFR נמצאות בסיכון יתר עקב רמה נמוכה של חומצה פולית פעילה בדמם. לנשים אלו טיפול במנות גבוהות של חומצה פולית (5 מג' ליום) הינו יעיל בהפחתת הסיכון להשנות.

- בתסמונת ע"ש Meckel-Gruber ישנם כנראה מספר גנים: הגן הראשום כונה MKS1 מופה לכרומוזום17 (17q21-24) במשפחות מפינדלנד, השני MSKS2 על כרומוזום מספר 11 (בצפון אפריקאים), והגן השלישי (בהודים) מכונה MKS3 ומופה לזרוע הארוכה של כרומוזום 8 (8q24).

כיום הבדיקה המומלצת בכל משפחה בה יש חשד שהפגם בעמוד השדרה קשור בתסמונת גנטית (להפדיל מ-NTD המולטיפקטוריאלי) מומלץ לבצע ריצוף אקסומי או ריצוף גנומי.