מומי לב

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

מומי לב מולדים - כללי כולל גם מום לב, פגם במחיצה הבין חדרי, מומים בעורק אב העורקים ומומים בעורק הריאה וכד'

סוגים/צורות קליניות:

מומי לב מתחלקים לקבוצות בהתאם לבסיס הקליני והבסיס הגנטי הגורם להופעתן:

- מום לב ללא מום או ליקוים נוסף – אלו בד"כ נחשבים לליקויים מולטיפקטוריאלים (שילוב של השפעת מספר גנים שונים ותנאים סביבתיים המביאים לביטוי את הפגמים הגנטיים).

- מומי לב כחלק מתסמונת הכוללת גם מומים או ליקויים תפקודיים אחרים – פירוט שלהם בהמשך.

סימנים קליניים:

מומי לב מולדים, המופיעים כמום בודד, שכיחים יחסית (שכיחות בלידה של כ-1%). הסימנים הקלינים תלויים בסוג ובחומרת המום. המום השכיח ביותר (90% ממומי הלב) הינו חור במחיצה בין חדרי הלב אשר לרוב נסגר מעצמו תוך השנה הראשונה לחיים. חלק ממומי הלב גורמים להפרעה בחימצון הדם ולכיחלון עקב כך. חלק אחר מהמומים מתבטאים בהצפה של הריאות בכמות דם רבה והפרעה בנשימה עקב כך. הסימנים במומי הלב המסובכים יכולים להיות קשים ומרכבים. הטיפול והפרוגנוזה של כל מום תידון בניפרד עם קרדיולוג ילדים.

צורת ההעברה התורשתית:

לאחרונה חלה התפתחות ביכולת לאתר בחלק מהמקרים את הסיבה ע" בדיקות גנטיות. מסתבר שיש מספר דרכי העברה גנטית היכולים לגרום למום לב:

1. מרכיב תורשתי וסביבתי (הורשה מולטיפקטוריאלית). כלומר, יש השפעה משולבת של פגם בגנים ביחד עם השפעה של גורם סביבתי. מעט ידוע עדיין על מרכיבי התורשה והסביבה שגורמים למומים אלה. במקרים אלו מדובר במום לב בודד ללא כל בעייה נוספת. בדיקות מעבדה לא יאתרו כל פגם. הסיבה אז הינה מולטיפקטוריאלית וקשורה בשילוב של רקע גנטי ביחד עם תנאי סביבה המספקים את הטריגר ליצירת המום.

2. מומי לב מורכבים על רקע של פגם גנטי בודד המועבר בתורשה אוטוזומלית רצסיבית:

בישראל צורה זו שכיחה באשכנזים. מוכר פגם שכיח M364T בגן GDF1 - ישנה המלצה לבדוק מוטציה זו בילדים עם מום לב מורכב ובעיקר כשהמום חוזר.

3. בעיות כרומוזומליות:

כעיקרון מום לב מעיד על סיכון מוגבר לקיום תסמונת גנטית כולל תסמונות כרומוזומליות (וכולל בעיות כרומוזומליות מזעריות שמתגלות רק בצ'יפ גנטי).

פרט לתסמונות מפורסמות כמו תסמונת דאון יתכנו בעיות כרומוזומליות אחרות רבות. -- שינויים מזעריים בכרומוזומים: בכ-10% ממקרי מומי הלב המתגלים בהריון - מוצאים חסר כרומוזומלי מזערי בזרוע הארוכה של כרומוזום 22. שינוי כזה לא ניתן להדגמה בבדיקת הכרומוזומים הרגילה המבוצעת כבשיגרה לאיתור בעיות כרומוזומליות אלא רק בבדיקת כרומוזומים מיוחדות, יחסית חדשה, המכונה בדיקה ציטוגנטית פלורסצנטית (FISH). לכן, בנוסף לבדיקת הכרומוזומים הרגילה רצוי לבצע בדיקה כזאת במקרים של מומי לב המתגלה בהריון ובמיוחד אם המום הינו בכלי הדם הגדולים (אב העורקים או עורק הריאה הראשי). מום לב המתבטא בהיצרות חלל אב העורקים אופייני לתסמונת אחרת הנקראת תסמונת וויליאמס והנובעת מחסר מזערי בכרומוזום 7 ליד הגן לאלסטין – המצב ניתן להדגמה באותו אופן ע"י בדיקת FISH. אם המום מתגלה בהיריון, יש במקרים אלו צורך לוודא שאין מומים או ממצאים נוספים והגנטיקאי יוכל לחבר בין הממצאים בכדי לנסות למצוא אבחנה אותה ניתן יהיה לבדוק בבדיקות מכוונות נוספות על הבדיקות הסטנדרטיות.

צריך לבצע בכל מקרה של מום דיקור מי שפיר. כשמבוצעת בדיקת מי שפיר מומלץ לבצע גם את בדיקת הצ'יפ גנטי וגם ריצוף אקסומי. וניתן לשקול עם היועץ הגנטי תוספת של בדיקות מיוחדות נוספות בתאי מי השפיר כ מו בדיקת הגן לתסמונת פרדר ווילי ו/או אנג'למן.גם אם כל הבדיקות תמצאנה תקינות יש תוספת סיכון משמעותית לקיום תסמונת נוירו-התפתחותית שטיבה יתברר רק אחרי הלידה.

4. במקרים מיוחדים ניתן לאתר תסמונת ספציפית הקשורה במום לב:

-- תסמונות גנטיות הכוללות מומי לב והמועברים בתורשה פשוטה בד"כ בהורשה אוטוזומלית דומיננטית:

- Holt Oram : תסמונת אוטוזומלית דומיננטית המתאפיינת במומי לב (בעיקר חור בין העליות או החדרים) ומומים במבנה אצבעות הידיים (חסר של אצבעות)

- תסמונת Ellis Van Creveld - (מחלת עצם מולדת המתבטאת בבית חזה קטן וקומה נמוכה. בלב יש להם בד"כ פגם במחיצה בין עליות הלב.

- תסמונת Char - שינויים טיפוסיים במבנה הפנים עם פגם בסגירת כלי הדם המקשר בין אב העורקים לעורק הריאה (PDA).

- פגם במחיצה בין העליות והפרעה מתקדמת בהעברת הגירוי החשמלי ובהולכת החשמל בלב.

- היצרות מולדת של עורק הריאה הראשי הנובע מפגם גנטי ספציפי.

- במחלת טוברוס סקלרוסיס - גידול מולד בחלל הלב.

-- מומי לב הנובעים מפגיעה בגנים שמעורבים בתהליך המרכב של היווצרות הלב. חלק קשורים בקביעת מיקומו של הלב והגדרת צד ימין לעומת צד שמאל של הלב (situs inversus). חלק אחר של הגנים מעורבים בסגירת המחיצה בין צד ימין לצד שמאל של העליות או החדרים . בד"כ בירורים גנטיים של מצבים אלו נעשים כשישנם מספר רב של מקרים במשפחה עם מום לב מאותו סוג וניתן לבצע בדיקות השוואה גנטיות (בדיקות תאחיזה).

מידת ביטוי המחלה: לא ידוע במדויק וכנראה שונה במשפחות שונות.

בעיות נילוות שניתן להדגים באמצעי הדמייה:

מאבחנים את הליקוי בבדיקת אקו לב עוברי ובבדיקת אולטרסאונד, מכוונת ללב העובר, שמבצע קרדיולוג ילדים. מומלץ לבדוק זאת בשבוע ה-24 להריון.

מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

ככלל, לזוג שלאחד מבני הזוג היה מום לב או שנולד לו כבר ילד עם מום בלב, יש סיכון להישנות המקרה בשיעור של 10%-5% בכל הריון נוסף. סיכון ההשנות אינו מתייחס לאותו המום בלבד אלא למום לב כל שהוא.

סיכון זה עולה ל-25% אם יש כבר 2 ילדים שלקו בבעיה. ככלל, הסיכון להישנות גבוה יותר ככל שיש מקרים רבים יותר במשפחה, וככל שהמום בילדים הקודמים היה קשה יותר.

- במידה ומדובר בתסמונת ספציפית המועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית (כמו Holt Oram, Ellis Van Creveld, תסמונת CHAR) סיכון ההישנות לזוג עם ילד חולה תלוי אם הפגם הגנטי מצוי אצל אחד ההורים. גם אם ההורה לא סבל ממום לב יש סיכוי שהפגם מצוי אצלו ולא בא לידי ביטוי (אם כי יתכן שהפגם הגנטי החל בביצית המופרת ולא מורשת מההורים). אם הפגם אצל אחד ההורים סיכוי ההישנות עד 50% בכל הריון של זוג זה. גם כאן מדובר במקרים מיוחדים, והם צריכים להלקח בחשבון במקרים שיש ריבוי מומים דומים במשפחה.

- במקרים שיש בעיה כרומוזומלית כמו חסר בכרומוזום 22 (תסמונת די-ג'ורג' או VCF), או בחסר בכרומוזום 7 (תסמונת וויליאמס) או בעייה כרומוזומלית אחרת. הסיכון תלוי באם אחד ההורים נושא שינוי כרומוזומלי המעלה את הסיכון להישנות. לחולה עצמו יש סיכון מוגבר ללדת ילד עם אותו פגם (50% בכל הריון).

- אם יש לבני-הזוג או במשפחה היסטוריה של מקרים דומים של מום לב ובנוסף גם פיגור שכלי או מומים נוספים (במערכת עיכול או במערכות אחרות) ייתכן שמדובר בתסמונת גנטית.

- חלק מאלה אפשר לזהות בבדיקה כרומוזומלית, בדיקת FISH או בבדיקות מולקולריות שמתפתחות יותר ויותר (למשל במומים שבהם יש הפרעה במיקום הלב ביחס לאברי הבטן, נמצא גן ספציפי האחראי לקביעת מיקומו של הלב). במקרים אלה יש להביא את כל הנתונים לגנטיקאי להערכה קלינית ומעבדתית בהמשך.

המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה: כאמור לעיל האפשרויות רבות.

במקרים הרגילים של מום לב עדיין לא מוכר המנגנון הגנטי.

בבעיות כרומוזומליות הגורמות למומי לב: בעיקר מדובר בגנים על כרומוזום 21 (כחלק מתסמונת דאון) ואף הפרעות כרומוזומליות אחרות.

לאחרונה נמצא כי הפגם בחלק ממקרי מומי הלב (ללא ממצאים נוספים) הינו חסר או הכפלה של הגן TAB2 שמתגלה בבדיקת צ'יפ גנטי.

בחלק מהמקרים - בהם יש גם בעיות מבניות ותפקודיות (כולל בהתפתחות השכלית) הסיבה הינה בעיות כרומוזומליות מיזעריות המודגמות בבדיקת FISH או צ'יפ גנטי: גנים בכרומוזום 22 (הקשורים בתסמונת די-ג'ורג'), ובכרומוזום 7 (תסמונת וויליאמס).

בתסמונות ספציפיות כמו Holt Oram : הגן TBX5 (מוטציה בצדו האחד (c-terminal) גורם בעיקר לפגיעה באצבעות ואילו מוטציה בצידו השני של הגן מתבטא בעיקר במומי לב), פגם במחיצה בין העליות המלווה בהפרעות בגירוי והולכת החשמל בלב (הגן NKX2.5), Ellis Van Creveld (הגן EVC), בתסמונת Char (הגן TFAP2B), ב-Situs inversus גנים שונים.

אמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית:

במקרים שהגנטיקאי מאבחן מום לב כממצא בודד ולא כחלק מתסמונת בד"כ לא מבוצעות בדיקות מיוחדות . במקרים של מום לב כממצא יחיד בו מעורבים כלי הדם הראשיים היוצאים מהלב (אב העורקים או עורק הריאה הראשי) מומלצת בדיקת FISH לכרומוזום 22q.

אם יש מספר מקרים במשפחה של מום לב, או אם יש לנבדק גם שינויים גופניים אחרים כמו הפרעה בהתפתחות שכלית או שקיימים מומים נוספים יש לחשוד בתסמונת. לפי סוג התסמונת בה חושד הגנטיקאי תישקל צורת הברור הגנטי. בד"כ מדובר בבדיקת כרומוזומים רגילה. ניתן כמובן להוסיף בדיקת FISH מכוונת לאותה תסמונת של חסר מיזערי בכרומוזומים אם יש חשד כזה. אם החשד לתסמונת בה הפגם הינו בגן מסויים, לדוגמא: במקרי Holt Oram, ניתן לשקול בדיקות של הגן הספציפי.

בדיקת גנים ספציפים הקשורים במום לב ושמוזכרים לעיל אינן מבוצעות בשיגרה. במשפחות עם ריבוי מקרים ניתן להשתתף במחקר אשר בחלק מהמשפחות יכל להוביל (בעתיד) לבדיקות מעשיות – תחילה ע"י בדיקות לא ישירות (תאחיזה גנטית) ובהמשך אם הגן ידוע (או עם מציאת הגן עצמו) ע"י זיהוי מוטציה (דרך מכון גנטי). ראה: בדיקה של גנים למחלה מולטיפקטוריאלית.

בדיקת נשאות:

לא ניתן לביצוע בד"כ אלא אם נמצא שמדובר בתסמונת ספציפית כמו בעיה כרומוזומלית מזערית וכד'. ראה מעלה תחת סעיף "בדיקה אבחנתית".

בדיקת העובר:

במקרים שהבעיה מסתכמת במום לב בלבד, בד"כ אקו לב עובר בכל הריון נוסף מספיק. בדיקה גנטית של תאים מבדיקת מי שפיר או מבדיקת סיסי שליה לא ניתנת לביצוע בד"כ, אלא אם נמצא שמדובר בתסמונת ספציפית, כמו חסר מזערי בכרומוזומים, או פגם בגן מסויים. ראה מעלה תחת סעיף "בדיקה אבחנתית".