Smith Lemli Opitz

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גרסה מתאריך 21:41, 18 בספטמבר 2021

או בקיצור SLO.

סוגים:

מחלה בה יש הפרעה בחילוף החומרים וביצירה של כולסטרול. המחלה יש מחסור באנזים הנקרא :7DHCR (או בשמו המלא:7dehydrocholesterol reductase) האחראי להפיכתו של 7dehydrocholesterol (או בקיצור 7DHC) לכולסטרול. עקב כך רמת הכולסטרול נמוכה ומאידך מצטבר בדם וברקמות החומר: (7dehydrocholesterol (7DHC.

הכולסטרול הינו מפתח ליצירה של קרומים בתאי גוף האדם, ואבן בניה של הרבה מרכיבים בגוף הזקוקים לסטרואידים (סטרולים).

כמו כן יש לכולסטרול תפקיד חשוב בשיפעול של קבוצת חלבונים המכונים Sonic Hedgehog אשר חשובים לסמן לגוף העובר על גדילה והתפתחות של אברי גוף שונים. ואמנם מוכרים תסמונות אחרות שבהן הפגם באותו מסלול שלהן סימנים דומים ( בתסמונת Pallister-Hall יש סימנים דומים ושם הפגם בגן GLI3 שגם הוא שייך למסלול של Sonic Hedgehog).

הירידה ברמת הסטרואידים היא שאחראית לרמה הנמוכה של uE3 בבדיקת הסקר הביוכימי בדם האישה בטרימסטר השני (חלבון עוברי).

סימנים קליניים:

הסימנים העיקריים של המחלה הם:

ל-15% מהחולים יש רק פיגור שכלי.

ל-85% מהחולים יש בנוסף לפיגור השכלי גם ממצאים אותם ניתן לזהות באולטרה-סאונד בהריון – אלו כוללים:

- עיכוב בגדילה תוך רחמית –בכ- 1/3 מהחולים זהו הסימן היחיד הנצפה בהיריון. ובדרך כלל רק בשליש השלישי של ההיריון. אופייני שגם היקף ראש קטן (עד אפילו מיקרוצפלי). (ראה עיכוב בגדילה (אורך העצמות והערכת המשקל) של העובר ברחם).

- מום באברי המין אצל עובר ממין זכר – בעיקר היפוספדיאס ואיבר מין קטן.

- ריבוי אצבעות (פולידקטילי). גם חיבור בין האצבעות (סינדקטילי בעיקר בין אצבעות 2-3) יחסית אופייני.

- בצקת עורפית מוגברת מופיעה בכ-1/10 מהחולים כסימן יחיד.

- מום בכליה או מום בלב כסימן יחיד גם הוא אפשרי (1/30 חולים).

בילדים ניתן לראות גם סימנים דיסמורפים במבנה הפנים, ובבדיקת הרופא הגנטיקאי.

השכיחות ומידת ביטוי המחלה:

השכיחות של הילדים המאובחנים יחסית נדירה: 1 ל- 10,000 עד 60,000 לידות. המצב לעיתים קרובות מסתיים במות. בגיל ינקות וילדות מוקדמת.

אבל השכיחות האמיתית גדולה יותר: כנראה שהמחלה הזו יותר שכיחה אבל חלק גדול מהמקרים נפטרים עוד בטרם נעשית האבחנה. זאת אנו יודעים מעבודות שבדקו את שכיחות הנשאים של המחלה בשיטות גנטיות. המוטציה הכי שכיחה של המחלה היא IVS-1G > C אשר אחראית ל- 1/3 מהחולים ב-SLO. שכיחותה של מוטציה זו היא 1 ל-100 נבדקים באוכלוסיה הכללי. לאור זאת שכיחות הנשאים למחלה היא כ-1 ל-30 ולפי שכיחות נשאים כזו צפוי שיהיה חולה לכל 4,000 לידות. מכאן מסיקים כי יותר מ-2/3 של החולים אינם מאובחנים. ההנחה היא שחלק מהחולים הלא מאובחנים נפטרים טרם הלידה או נולדים וסובלים מתמונה של מחלה קשה (פיגור שכלי קשה עם מומים מרובים) או קלה(פיגור שכלי קל וכד') שלא מגיעה לאבחון מדויק.

צורת ההעברה התורשתית:

הורשה אוטוזומלית רצסיבית.

בעיות נילוות שאפשר להדגים בבדיקות בהריון:

רמת האסטריול בדם האישה בהריון:

החשד עולה כשמוצאים רמת UE-3 נמוכה בדם האישה במסגרת הבדיקה הביוכימית השגרתית המבוצעת בטרימסטר השני(אסטריול נמוך בבדיקת סקר ביוכימי בשליש שני). קיימת מחלוקת מאיזה ערך של UE-3 יש להתריע. ההנחיה של המעבדות בישראל להתרעה על ערך UE-3 נמוך מ- 0.15MOM – ערך כזה יאפשר גילוי של רק חלק מהמקרים.

היו שהציעו להסתכל על הערך של אסטריול - רוב מוחלט של החולים ב-SLO מראים ערכים נמוכים מ- 0.65MOM. אולם התראה כזו תגרום לכ-5% מהנשים לקבל תוצאה חריגה רק לבעיה זו. מאידך פחות מ-1% יקבלו התראה אם הגבול יהיה פחות מ-0.3MOM ובגבול זה יתגלו כ-60% מהמקרים. אולם בישראל וברוב המקומות בעולם מתייחסים לגבול מתחת 0.15MOM.

בנוסף לקשר לרמה נמוכה של האסטריול, יש גם קשר בין הסיכוי ל-SLO לבין רמת חלבון עוברי ו-HCG נמוכים בבדיקת הסקר הביוכימי בדם האם בשליש השני להריון. בעבר נערכו מחקרים ופותחה נוסחא לבחינת הסיכון ל-SLO על סמך 3 הפרמטרים הנבדקים בבדיקת סקר ביוכימי שני (האסטריול, AFP ו-HCG) וההמלצה לבצע ברור ל-SLO למי שהסיכון יוצא בנוסחא זו גבוה מ-1:50. ב-SLO שלושת הפרמטרים נמוכים מ-1.0MOM וביחד כששלשתם נמוכים הסיכון ל-SLO גבוה. רוב המקומות בעולם וכך גם בישראל לא מבצעים סקר ל-SLO ולא מדווחים את הסיכון ל-SLO על אף שהוא מחושב באותה תכנת חישוב המחשבת את הסיכון לתסמונת דאון.

מה צריך לעשות אם מתגלה ערך נמוך של אסטריול (UE-3) בסקר בוכימי שני המבוצע בדם אישה בהיריון ?

כיום בישראל כמו ברוב המקומות בעולם, הפסיקו להתייחס לערך אסתריול שאינו נמוך מ-0.15MOM. כל ערך מעל זה אינו זוכה לטיפול אם אין ממצאים מכוונים אחרים.

בעבר היו שהיציעו להתייחס לערך נמוך מ- 0.3MOM (כלומר 0.29MOM ומטה) - בתחום זה הסיכון ל-SLO בתחום זה מוערך בכ- 1:500. ההמלצה היא להפנות לאולטרהסאונד מכוון לגדילה, לכמות מי שפיר, לבצקת בעורף, ללב, לכליות, לאיבר המין, ולאצבעות ידיים ורגליים. אם לא יימצא שום סימן הסיכון ל-SLO יורד ל- 1:2500. אם מתגלה איזשהוא סימן אז יש מקום לבצע דיקור מי שפיר לאיבחון המחלה.

בדיקות האולטרהסאונד מזהות סימנים טיפוסיים ל-SLO בכ-80% מהמקרים. לכן, בשנים האחרונות, כשהסקירה מפורטת ונערכת לכל ההיריונות לפחות פעמיין במשך ההיריון, הסיכון גבוה לאתר את קבוצת הסיכון במילא.

במקרים שמבוצע דיקור מי שפיר, יש מקום במקרים שיש אסטריול נמוך מאד וסיכון גבוה לטריזומיה 18, ובמיוחד אם יש גם סימנים קלינים ל-SLO בסקיר, לשקול גם להוסיף לבדיקת נוזל מי השפיר גם בדיקה ל-SLO - אולם כיום, בעידן של ריצוף אקסומי, ההיגיון מכוון יותר לבצע ברור מקיף באנליזה של אקסום עוברי ולאו דווקא בדיקה ל-SLO.

הוספת בדיקת נשאות ל-SLO בבדיקות הסקר למחלות תורשתיות:

לאחרונה נמצא כי בקרב יהודים אשכנזים קיימת שכיחות גבוהה (1:28) של נשאים. בכל 28 אנשים ממוצא זה ניתן להדגישם נשאות למוטציה IVS8-1C>G - שהיא גם נפוצה באירופאים לא יהודים. לכן, בשנת 2017 הוכנסה לסל השירותים בדיקת נשאות למוטציה זו לזוגות שיש להם מוצא אשכנזי משותף.

אולם מסתבר שיש בעיה יסודית במצב כזה. מוטציה זו כנראה קשה מאד, ולכן לעובר שיש לו 2 מוטציות אלו הוא כנראה לא מתפתח ברחם או שיש לו מומים כה רבים המתגלים בתחילת היריון. לכן החולים במחלה זו שמכירים בישראל נולדים רק במשפחות בהם לפחות אחד מבני הזוג ממוצא שאינו אשכנזי.

לכן, ביצוע בדיקת הסקר למוטציה זו כפי שקיים היום לא יגלה את הרוב החולים כי לאלו הבדיקה כלל לא מוצעת (בדיקת הנשאות מוצעת רק לזוגות ששניהם אשכנזים, ולא תתבצע כלל אם אחד אאשכנזי והשני ממוצא אחר). רק בדיקת פאנל מוטציות רחב לנשאות, ועדיף ל-2 בני הזוג, שכולל גם מוטציות נוספות יוכל לאתר את המחלה. ראה פאנל מרחב לנשאות מחלות תורשתיות.

במקרים אלו מה בודקים במי שפיר?: ניתן לקבוע רמת האינזים החסר ב-SLO (בדיקות אינזימטיות ביוכימיות). אך יותר קל להדגים את ההצטברות של 7DHC או את המחסור של הכולסטרול. בדיקות אלו ניתן לעשות בנוזל מי השפיר (מעובר אותו רוצים לבדוק) או בדם (מילד עם סימנים אופייניים).

בשנות 2005-2007 ביצעו מחקרים לזהות את המחלה בעזרת בדיקת המטבוליטים של כולסטרול בשתן של האמא - מסתבר כי אימהות לעוברים עם SLO מפרישות מטבוליטים שבאופן רגיל לא מוצאים בשתן שלהם. השיטה בבחינה בשלב זה. קיוו שזה יוכל לסייע להרחיב את הנשים שיעברו ברור כזה לכל הנשים שאצלם תימצא רמת אסטריול מתחת 0.65MOM. כל הנושא הזה ניזנח בגלל הנדירות של המחלה ובגלל ההתקדמות בסקירות האולטרהסאונד המאפשרות איתור קבוצת הסיכון ל-SLO וגילוי אחוז גבוה של החולים כיום בצורה יותר יעילה מהבדיקות הביוכימיות.

מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

- לזוג שנולד לו ילד חולה : 25%.

- הסיכון לבני משפחה רחוקים יותר תלוי בקרבה של הנועצים מהסובלים מהבעיה, במוצא בני הזוג שלהם, בקיום קרובים חולים ב-גושה לבן הזוג וכד' ויקבע בייעוץ גנטי.

המידע הגנטי מולקולרי.

הגן למחלה:

DHCR7.

מיקומו:

זרוע ארוכה של כרומוזום 11 (11q12).

האמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית:

- ניתן לקבוע רמת האינזים החסר ב-SLO. אך יותר קל להדגים את ההצטברות של DHC או את המחסור של הכולסטרול. בדיקות אלו ניתן לעשות בנוזל מי השפיר (מעובר אותו רוצים לבדוק) או בדם (מילד עם סימנים אופייניים).

- ניתן לבצע בדיקה לאתור הפגם בגן ע"י חיפוש המוטציות אך זו ארוכה ויקרה - ראה ריצוף הגן במחלה רצסיבית.

הברור של נשאות לבני משפחה של חולה SLO:

- יש לשים לב שבני משפחה של חולי SLO צריכים לברר את המוטציות הקיימות בחולה שבמשפחתם (או הוריו) – רק לאחר שזו ידועה ניתן לבדוק בני משפחה אחרים.

בדיקת העובר:

- כמו בבדיקה אבחנתית. כפי שפורט לעיל ניתן להציע אבחנה חד משמעית בעובר ע"י בדיקה אינזימטית במי שפיר.

- ניתן לאפשר אבחון טרום לידתי בכל משפחה (זוג) שנולד כבר ילד חולה SLO. הדרך הטובה יותר הינה אחרי אפיון המוטציות הקיימות בבני הזוג – אם אלו לא נמצאו ניתן להיעזר בבדיקות האינזימטיות בלבד.

- ניתן להציע במחלה זו גם אבחנה טרום השרשה ברחם (PGD) – זה נעשה במרכזים מיוחדים – במקרים מיוחדים ניתן לשקול זאת לפי ייעוץ גנטי.