היפוספדיאס

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

היפוספדיאס - Hypospadias. פניס עם פתח במיקום נמוך עם או בלי Cordee (כיפוף של איבר המין).

[עריכה] סוגים:

זו אנומליה שכיחה של איבר המין הזכרי (מכונה פניס) המתבטאת בפתח הנמצא בצד התחתון של איבר המין במקום בקצהו.

[עריכה] חשוב להבחין במספר סוגים:

• צורה מבודדת - בה ההיפוספדיאס הוא ממצא יחיד.

• היפוספדיאס כחלק מתסמונת כללית:

א. תסמונות המערבות ליקויים אחרים במערכת המין והרבייה בדרגות חומרה משתנות. בעיות אלו נובעות, בד"כ, מליקויים בהפרשת הורמונים או בקולטנים (רצפטורים) של ההורמונים באברי המין.

ב. תסמונות גנטיות כלליות המערבות גם איברים אחרים פרט למערכת המין והרבייה.

במקרים רבים הממצא קשור בכיפוף כלפי מטה של איבר המין (מכונה cordee). הפגם יכול להתבטא בדרגות חומרה שונות. במקרים הקשים (20%) פתח יציאת השתן נמצא בקצה התחתון, במוצא (בבסיס) איבר המין מהגוף. במקרים הקלים (60%) הפתח קרוב יותר למקומו הטבעי.

חלק מהמקרים מלווים בליקויים נוספים, כגון היצרות פתח השופכה (יציאת השתן) (8%), איבר מין קטן, בקע (המכונה "שבר") במפשעות (8%) ואשכים תמירים (% 8-15%). לעיתים יש גם מומים בדרכי השתן העליונות (2%-12%). מומים אלה אינם קשים בד"כ, ואפשר לאתרם באולטרסאונד.

חשוב לבדוק את הכרומוזומים כדי לוודא שמדובר במבנה גנטי כרומוזומלי של זכר (46xy). יש חשיבות לבדוק הימצאות מומים או ממצאים נוספים. לא תמיד ניתן לוודא בעזרת אולטרסאונד בהריון שאברי המין הפנימיים תקינים (האם יש רחם? האם יש אשכים או שחלות?) ושאין ליקויים בירידת האשכים או מה תקינותם. חשוב לדעת אם יש מקרים נוספים במשפחה, היות ואלו מאפשרים להבדיל בין הסוגים השונים, כפי שיפורט בהמשך.

[עריכה] סימנים קליניים:

הצורה המבודדת:

שכיחותה כ- 3-1 תינוקות ל-1000 ילודים. ברוב הגדול של המקרים האלה (כ-90%) ההיפוספדיאס (עם או בלי הכיפוף) הוא ביטוי יחיד של הבעיה ואין לילדים בעיות נלוות.

צורה זו אפשר לתקן בניתוח, רצוי בגיל שנה וחצי. לעיתים, אם הפתח רחוק והכיפוף קשה. צריך לבצע את הניתוח במספר שלבים. לכן, רצוי לא לבצע ברית מילה מלא (אלא רק סמלי) ולהשאיר את העורלה כדי לאפשר הצלחה רבה יותר בניתוח. אם יש גם בקע או אשכים תמירים, אפשר לתקן את הבעיה ברוב מקרי ההיפוספדיאס המבודד.

בצורה המבודדת של היפוספדיאס, הימצאות מקרים נוספים של היפוספדיאס במשפחת אחד משני ההורים (אצל האב או אצל אחד מבני המשפחה האחרים) תומכת בהעברה בתורשה. לעיתים מסתבר שיש בעיה כזו במשפחה רק לאחר בדיקה יסודית. ללא שאלות מכוונות וברור מעמיק במשפחה לא תמיד אפשר לדעת על כך, שכן חלק מהמקרים מתבטאים בצורה קלה ביותר מבלי שזה בא לתשומת לב בני משפחה אחרים.

אם נמצא שיש בעיה לבני משפחה אחרים (או אחד ההורים), חשוב לבדוק אותם ולוודא שאכן מדובר בצורה מבודדת של היפוספדיאס (ולוודא שהלוקים בהיפוספדיאס במשפחה לא לקו בבעיות נוספות).

הצורה התסמונתית: היפוספדיאס כחלק מתסמונת כללית.

• תסמונות הכוללות בנוסף להיפוספדיאס גם ליקויים אחרים בדרגות חומרה משתנות במערכת המין והרבייה:

דוגמא לצורה קלה: תסמונת בה יש אשכים תמירים (אשכים שלא ירדו לשק האשכים אלא נשארו בחלל הבטן או בתעלה המובילה לשק האשכים) והיפוספדיאס.

כדוגמא לצורה קשה (שהיא נדירה): התפתחות זכרית לא מלאה עד מצב הנקרא דו-מיני (המאפרודיטיזם). בעיות אלו בד"כ נובעות מליקויים בהפרשת הורמונים או פגמים בקולטנים (רצפטורים) של ההורמונים באברי המין: לדוגמא, חסר באנזימים בבלוטת יותרת הכליה (אדרנל) שלא מאפשר יצירה תקינה של הורמונים גבריים (חסר באנזים הנקרא דסמולז או אנזימים אחרים במעגל הסטרואידים הגבריים).

דוגמא אחרת הינה פגם (או חוסר) בקולטן (רצפטור) להורמון הגברי העיקרי. המצב קרוי: Androgen insensitivity. עקב הפגם הזה ההורמונים הגבריים לא מצליחים לבצע פעולתם ונוצרת הפרעה בהתפתחות המינית החיצונית הזכרית בדרגות חומרה שונות (עד כדי ביטוי נקבי מלא ואז אין כמובן היפוספדיאס כי אברי המין החיצוניים הם נקביים).

• תסמונות המערבות גם איברים אחרים פרט למערכת מין ורבייה:

בעיקר נצפים מומים נלווים מסוג מומי לב,חירשות, חסימה מולדת של פי הטבעת, הידרוצפלוס (הרחבת חדרי המוח), ליקויים בסגירת דופן הבטן, ומערכת העצבים/שרירים. חלק מהתסמונות הקלסיות שמדובר בהן: תסמונות כרומוזומליות שונות, ותסמונת Smith Lemli Opitz.

[עריכה] צורת ההעברה התורשתית:

בצורה המבודדת: ברוב המקרים מדובר בהעברה מולטיפקטוריאלית (מספר גנים הפועלים יחד ויתכן גם השפעות סביבתיות). בחלק מהמשפחות בהן יש אנשים נוספים הלוקים בהיפוספדיאס (ממצא יחיד ולא כחלק מתסמונת) יש העברה תורשתית המתאימה לצורת תורשה אוטוזומלית דומיננטית, המוגבלת לזכרים בלבד.

הצורה התסמונתית: תלוי בסוג התסמונת: חלק מהמקרים (בעיקר אלו הקשורים בליקויים הורמונליים או פגם בקולטני ההורמונים (רצפטורים) באברי המין כמו תסמונת Smith Lemli Opitz), מועברים בצורה אוטוזומלית רצסיבית. במקרים אחרים (בעיקר ב- Androgen insensitivity ההעברה בהורשה האחוזה בכרומוזום ה-X.

מידת ביטוי המחלה:

בצורה המבודדת הביטוי אינו מלא. כלומר, יכולים להיות מצבים בהם בני משפחה (במשפחה בה יש מספר אנשים הלוקים בהיפוספדיאס) ייוולדו ללא היפוספדיאס אך לילדיהם יהיה היפוספדיאס. בני משפחה כאלה, נושאים גן להיפוספדיאס, אך לא ביטאו אותו.

[עריכה] בעיות נלוות שאפשר להדגים בבדיקות בהריון:

אם מתגלה היפוספדיאס בהריון, יש חשיבות ניכרת לבצע בדיקות נוספות כדי לצמצם את הסבירות לבעיה רב מערכתית (תסמונת).

• יש לשקול בחיוב לבצע דיקור מי שפיר כדי לשלול בעיה כרומוזומלית. יש בעיקר לוודא שמדובר במבנה גנטי כרומוזומלי של זכר (46,xy).

• יש גם צורך לבצע בדיקת אולטרסאונד מקיפה ויסודית. מטרת הבדיקה לבדוק אם יש מומים נוספים כמו איבר מין קטן, ומומים בדרכי השתן העליונות (2%-12%). חשוב לשלול מומים או ממצאים נוספים, בעיקר מומים נלווים מסוג מומי לב, חסימה מולדת של פי הטבעת, הידרוצפלוס (הרחבת חדרי המוח), ליקויים בסגירת דופן הבטן, במערכת העצבים/שרירים. לא תמיד ניתן לוודא בעזרת אולטרסאונד בהריון שאברי המין הפנימיים תקינים (האם יש רחם? האם יש אשכים או שחלות?), שאין ליקויים בירידת האשכים, ושמבנם תקין. חשוב לדעת אם יש מקרים נוספים במשפחה. אם יש כאלו, צריך להפנותם לבדיקת אנדוקרינולוג וגנטיקאי לביצוע בדיקות מעבדה במידת הצורך. כך ניתן להבדיל בין הסוגים השונים.

• לעיתים יש מקום לבצע גם בדיקות הורמונליות בבדיקת מי שפיר (או דם), כדי לשלול הפרעה ביצירה של הורמונים זכריים, ו/או בדיקות מיוחדות כמו בדיקות כולסטרול וסטרואידים במי השפיר (או דם העובר) כדי לשלול תסמונת Smith Lemli Opitz.

אם, פרט להיפוספדיאס, לא ימצא בדיקות הנ"ל שום בעיה, הסיכון לתסמונת גנטית יורד באופן משמעותי, אם כי עדיין נותרת תוספת סיכון קטנה. אין מספרים מדויקים אמינים לגבי תוספת הסיכון. הערכה כ-2% מעבר לסיכון הרגיל למומים ופיגור שכלי (שהינו 3%-4% כשכל הבדיקות תקינות). כאמור, יכולה להיות תסמונת שלא תתגלה בבדיקות שאפשר לבצע בהריון (ללא סימנים נוספים כדוגמת תסמונתG-syndrome) אך הסבירות לקיומן לא גדול.

יש מקום לקבל יעוץ מסכם במסגרת מרפאה רב-תחומית הקיימת בבתי החולים על מנת לסכם את הממצאים והסיכויים לאפשרויות השונות, הדרך לטפל בהן. ביעוץ ישתתפו גנטיקאי, מומחה אולטרסאונד, אנדוקרינולוג ילדים, פלסטיקאי (או אורולוג), ומומחה ממחלקת ילודים. חוות הדעת תלויה במכלול הממצאים, חומרת הבעיה, וממצאים נוספים.

[עריכה] מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

בצורה המבודדת של היפוספדיאס:

אם מדובר במקרה בודד: אם זהו מקרה ראשון במשפחה ומדובר בצורה המבודדת (לא תסמונתית) של היפוספדיאס, הסיכוי להישנות הבעיה בילד נוסף לאותו זוג הורים הוא כ- 15%. לאב הלוקה בהיפוספדיאס, יש סיכון מוגבר ללדת ילד עם היפוספדיאס. ל- 8% מהילדים הלוקים בהיפוספדיאס יש אב הלוקה בבעיה דומה. הסיכון שבני משפחה רחוקים יותר ילקו בבעיה תלוי במספר הלוקים בבעיה באותה משפחה, בקרבה של הנועצים ללוקים בבעיה. סיכון זה יקבע ביעוץ גנטי.

אם יש מקרים רבים של היפוספדיאס במשפחה (חלק קטן של המשפחות) יתכן שמדובר בהעברה תורשתית של גן ספציפי שאפשר לאתרו. חשוב לבדוק מקרים אלה בצורה מעמיקה כדי לוודא שלא מדובר בגן ספציפי העובר בהורשה אוטוזומלית דומיננטית או הורשה האחוזה בכרומוזום ה-X. יתכן שגן זה מעורב בבעיות נוספות פרט להיפוספדיאס. כיון שהגן לבעיות אלו לא תמיד "מתבטא" (במיוחד באם), יכול אחד ההורים להיות נשא לגן ההיפוספדיאס (עם או בלי בעיות אחרות) מבלי שיהיה לו עצמו היפוספדיאס. במקרה כזה יש סיכון להישנות תופעה זו בהריונות הבאים. הישנות יכולה להיות גם בכל אחד מבני המשפחה הרחוקים יותר שנושאים את הגן להיפוספדיאס.

אם מדובר בצורה התסמונתית

יש להעריך במדויק את הסיכון להישנות. סיכון זה משתנה לפי סוג התסמונת. בחלק מהמקרים מדובר בבעיה ספורדית (כתוצאה ממוטציה טרייה – לדוגמא כשהבעיה כרומוזומלית), ובחלק אחר בבעיה תורשתית עם סיכון הישנות של עד כ-25%, כמו למשל בתסמונות המועברות בצורת הורשה אוטוזומלית רצסיבית (תסמונת Smith Lemli Opitz) או בצורת הורשה האחוזה בכרומוזום ה-X (תסמונת Androgen insensitivity).

[עריכה] המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה:

לא נמצא גן שאחראי בלעדית להיפוספדיאס בצורתו המבודדת.

מאידך נמצאו גנים לחלק מהתסמונות שבהם יש גם היפוספדיאס ובמיוחד הגנים ל- Smith Lemli Opitz ו- Androgen insensitivity syndrome.

מיקומו של הגן:

הגן ל- Androgen insensitivity syndrome נמצא על כרומוזום X.

[עריכה] האמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית:

אין בשלב זה בדיקה גנטית פשוטה לאבחן ברמת החומר הגנטי את הפגם הקשור בצורה המבודדת של היפוספדיאס. במשפחות מאד ענפות אפשר לבצע בדיקות תאחיזה.

• אפשר לבדוק את הגן לתסמונת Smith Lemli Opitz. בד"כ אין צורך בכך כיוון שקיימת בדיקה ביוכימית שבאמצעותה אפשר לזהות את החולים (גם בעובר במי שפיר). במקרים אלו בבדיקת הסקר הביוכימי של שליש שני (המכונה בדיקת חלבון עוברי) מוצאים אסטריול נמוך בבדיקת סקר ביוכימי בשליש שני כסימן אופייני.

• אפשר לבדוק את הגן ל- Androgen insensitivity syndrome, הנמצא על כרומוזום X ויש מקום לשקול לבדוק אותו במשפחות בהן נראה שיש העברה של ההיפוספדיאס בהורשה האחוזה בכרומוזום ה-X, במיוחד אם קיים בצד האם מקרה דומה או אם לעובר יש בנוסף להיפוספדיאס גם איבר מין קטן, או אם יש ממצאים אחרים בדרכי המין.

בדיקת נשאות:

לגבי הצורה המבודדת - כמו בדיקה אבחנתית. לגבי התסמונות המלוות בהיפוספדיאס – אם נמצאה מוטציה בגן האחראי להיפוספדיאס במשפחה, אפשר לאתר את הנשאים באותה המשפחה.

בדיקת העובר:

כשמתגלה היפוספדיאס בהריון, בלי שידוע על מקרי היפוספדיאס במשפחה, אי אפשר להוכיח שמדובר בצורה המבודדת. אפשר לנסות לשלול חלק מהמחלות שבאבחנה המבדלת (בעיקר ע"י בדיקות שצוינו לעיל).