פרמקוגנטיקה

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גרסה מתאריך 21:45, 9 בפברואר 2010

התאמת התרופה לפי הגנטיקה של המטופל:

פלביקס = Fluoxetine - clopidogrel- שונות בין אנשים ברצף הגנטי של הגן CYP2C19 משחק תפקיד בקביעת היענות לטיפול בפלוויקס, וגם לתרופות אנטי-אפילפטיות שונות, ולתרופות מסוג ציקלופוספמיד. נוכחות של 2 או יותר מהוריאנטים 2,3,4,5 בגן זה מעלה את הסיכון לסיבוכי קרישה ל-25% בהשוואה ל-10% לאלו בלי וריאנטים אלו (או רק וריאנט אחד). לאלה עם 2 או יותר ווריאנטים בעייתים יש לחפש פיתרון - הפיתרון יכל להיות העלאת מינון או החלפת הטיפול בתרופה חדישה כמו פרסוגרט. לאחרונה גם הגן ABCB1 שבו אללים CT או TT מעלים הסיכון לסיבוכי קרישה ל-15% בהשוואה ל-10% באלו עם האלל CC.

קומדין = Warfarin- שונות בין אנשים ברצף הגנטי של הגנים CYP2C9 וגם הגן VKORC1.

לתרופות כמו אימורן הנלקחות לטיפול במחלות דלקתיות של המעי כמו מחלת קרוהן בודקים הגן: TPMT.

לתרופה 5FU ישנה מוטציה הקיימת בכ-1% מהאוכלוסייה ואלו מפתחים סיבוכים הגורמים למות במינון הרגיל - לכן יש רופאים שמתחילים הטיפול במינון נמוך מאד ועולים בהדרגה ואחרים בודקים הגן ונותנים מינון רגיל אבל רק לאלו שאין להם מוטציה.

טמוקסיפן הוא פרודרג שמתפרק לאנדוקסיפן (מרכיב פעיל בגוף) בעזרת מבנה תקין של הגן CYP2D6. לאלו שיש את הגן שמפריע לפעילות התרופה נותנים תחליף יעיל מקבוצת Aromatase inhibitor.

Selective serotonin reuptake inhibitor ובקיצור SSRI - המפורסם בהם הינה התרופה פרוזק.

קיימות מספר אפשרויות בדיקה, החל מבדיקת גן אחד לתרופה ספציפית ועד בטריות בדיקה נרחבות הסורקות בבת אחת מספר רב של גנים ליצור "תיק גנטי" לתרופות מותאמות אישית. למשל קיים צ'יפ גנטי של חברת רוש וחברת אפימטריקס הסורקים מעל 1900 מרקרים שונים בחומר הגנטי (במעל 200 גנים שונים) - הבעייה הקיימת כיום שמדובר בעודף אינפורמציה שהפרוש שלה עדיין לא ברור. עם הזמן כשיצטבר מידע רב יותר אז לאינפורמציה הזו תהיה משמעות קלינית ויהיה מקום לבצעה.

התאמת התרופות למחלה:

בדיקת מוטציות בתחילת הגן KRAS (נעשה ברקמת הגידול)משמשת להתאמת התרופה Erbitux בחולים עם סרטן מעי גס מפושט. לחולים שאצלם הגידול מכיל מוטציה בגן אין תגובה לטיפול זה. לאחרונה גם בודקים הגן BRAF, אך עדיין לא ברור מה המשמעות של המוטציות בגן זה.

בדיקת השונות ברצף הגן UGT1A1 להתאמת התרופה Irinotecan (משמשת לטיפול בסרטן מעי גס) - קיימת בגן זה מוטציה שכוללת 7 חזרות (במקום 6 חזרות בגן הרגיל) - בכ-7% מהאוכלוסיה יש מוטציה (7 חזרות) ב-2 הגנים (גם האימהי וגם האבהי) והם מפתחים שלשולים קשים וירידה מסכנת חיים ברמת הכדוריות הלבנות בדם (נויטרופילים). אלו תופעות לוואי שניתן למנוע על ידי בדיקת הגן לפני מתן הטיפול וזיהוי אלו הנוטיפ לפתח אותם.

באופן דומה התאמת הטיפול הרצפטין בסרטן שד במקרים שיש Her2 חיובי.

קביעת צורך בטיפול כימוטרפי בסרטן:

בסרטן שד - במקרים המוגדרים כדרגה 2 - בודקים פרופיל ביטוי של מספר גנים בגידול (בדיקה בחו"ל במעבדה שיש לה פטנט בבקקיה זו) - הבדיקה מבדילה בין אלו שיהנו מטיפול כימוטרפי לאלו שאינם זקוקים לו.

בסרטן מעי-גס מדרגה 2 נעזרים בבדיקת MSI (אי יציבות של מיקרוסטליטים) בכדי להעריך צורך בטיפול כימוטרפי - לכ-15% מהמקרים יש MSI מוגבר ואצלם לא נדרש טיפול כימוטרפי. לאלו עם MSI יציב מבצעים כיום עוד בדיקה של אונקוטיפ (פרופיל פרוגנוסטי הכולל בדיקת פעילות 12 גנים, ולפי התוצאה מגדירים את אותם 60% שאצלם נדרש טיפול כימוטרפי.

יתרונות הבדיקה ושימושיה במצבים שונים:

הבדיקה יכולה לאתר את אותם אנשים שאצלם הטיפול לא ימצא יעיל או שיגרום במינון הרגיל לתופעות לוואי קשות או מסכנות חיים.

הבדיקה מהירה. אורכת עד כ-10 ימי עבודה מרגע שמגיעה למעבדה.

מגבלות וסכנות של הבדיקה?

1. לא ברור בבדיקות אלו שאלו הסיבות היחידות האחראיות ליעילות או אי הצלחה של הטיפול.

2. עד שיצטבר ניסיון רב טעויות עלולות להתגלות בפענוח - זה יכל להיות ב-2 אופנים:

ישנם אזורים רבים בגנום שמכילים תוספות או חסרים שאינם גורמים לנזק או איזו שהיא בעיה רפואית - אזורים אלו נקראים אתרים פולימורפים. עדיין לא ידועים כל האזורים הללו ולכך פוטנציאל של טעות בכמה דרכים.

א. לנבדק יתכנו 2 עותקים של אותו גדיל, בבדיקה התשובה תיקרא כתקינה, אבל בעצם יש לו חסר כרומוזומלי.

ב. ב-10% מהבדיקות של הצ'יפ הגנטי לאיתור שינויים כרומוזומליים מזעריים מתקבלת תשובה המתאימה לקיום חסר או עודף מטען גנטי באתר מסוים, ומקרים אלו יכולים להיות פולימורפיזם או מוטציה. בכדי להתגבר על השאלה הזו מבצעים בדיקה דומה גם בדנ"א של ההורים הבריאים של הנבדק הזה:

- אם גם להם (מספיק אחד מהם) יש את אותו שינוי המסקנה הכללית היא שככל הנראה מדובר בפולימורפיזם (כלומר אז לכאורה אין לכך כל השפעה על העובר או על מחלת הנבדק).

- מאידך אם זה לא קיים אצלם זוהי יכולה להיות ראייה שמדובר במוטציה בנבדק - וזוהי אז לכאורה ראייה ששינוי זה עלול להיות הגורם לתסמונת ופיגור שכלי. כשהבדיקה היא במי שפיר ייתכנו מצבים בהם הסקה זו הינה מוטעית והילד בעצם יצא תקין. יתכנו גם וריאציות אחרות שהם עלולים להטעות בפנוטיפ ולגרום לקשיים בייעוץ למשפחה.

מצבים יוצאי דופן:

א. מציאת שינוי כרומוזומלי מזערי בעובר והדגמתו גם באחד ההורים כיום נחשב למצב תקין (כי ההוריה עם השיוי בריא לחלוטין). אולם נמצאו מספר דוגמאות בודדות (כמובן במיעוט ניכר מהמקרים) בהן נמצא אותו שינוי בילד והורה - בילוד זה גרם לנזק (פיגור שכלי או מומים), ואילו בהורה זה לא בא לידי ביטוי (בריא). נמצאו 2 דוגמאות קלסיות למצב כזה: כך למשל במקרה של שינויים בזרוע ארוכה של כרומוזום 1 וגם בכרומוזום 15q13.3 - כיום תוספת או חוסר כרומוזומלי באיזור זה בכרומוזום 1 או 15 יוביל להמלצה להפסקת הריון, גם אם אותו שינוי קיים בהורה.

ב. ככל שלומדים על החומר הגנטי, לומדים כי ישנם איזורים שבם עודף או חוסר של מקטע כרומוזומלי קטן גורם לבעיה רפואית רק באחוז מאד קטן מהמקרים. למשל, חסר כרומוזומלי מזערי שמתגלה באיזור 16p11.2 וקיים בהורה בריא, נושא באופן סטטיסטי סיכון כפול לאוטיזם, אולם עדיין הסיכון לאוטיזם בעובר לכשיוולד יהיה קטן מאד (1% במשפחה שאין מקרה קודם). במקרים אלו ההמלצה עדיין להמשיך היריון, אך כמובן שההורים המודעים כעת לתוצאה עלולים למצוא עצמם מעט מודאגים.

3. המחיר. האנליזה לא פשוטה והחומרים יקרים. עלות הבדיקות של הצ'יפים הגנטיים נעה בין 1,000 ל- 1,500 דולר לפי מספר הסמנים הנדרשים.

מה הסטטוס של השימוש בבדיקות אלו בארצות אחרות?

בעולם המערבי מבוצעות רוב מכריע של הבדיקות לילדים עם פיגור שכלי עם או בלי בעיות אחרות. הבדיקות הללו לאחר בדיקת רופא גנטיקאי רפואי ולאחר ייעוץ גנטי ודרך המכונים הגנטיים. מעטים אם בכלל נעשות כאלו, הבדיקות המבוצעות במי שפיר כשיש ממצאים חריגים בהריון.

היכן מתבצעות הבדיקות?

הבדיקות מבוצעות בארץ ונשלחות למעבדות מבצעות - הן נערכות לאחר ייעוץ גנטי ודרך המכונים הגנטיים.