פרמקוגנטיקה

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

[עריכה] התאמת התרופה לפי הגנטיקה של המטופל:

פלביקס = clopidogrel - שונות בין אנשים ברצף הגנטי של הגן CYP2C19 משחק תפקיד בקביעת היענות לטיפול בפלוויקס, וגם לתרופות אנטי-אפילפטיות שונות, ולתרופות מסוג ציקלופוספמיד. נוכחות של 2 או יותר מהוריאנטים 2,3,4,5 בגן זה מעלה את הסיכון לסיבוכי קרישה ל-25% בהשוואה ל-10% לאלו בלי וריאנטים אלו (או רק וריאנט אחד). לאלה עם 2 או יותר ווריאנטים בעייתים יש לחפש פיתרון - הפיתרון יכל להיות העלאת מינון או החלפת הטיפול בתרופה חדישה כמו פרסוגרט. לאחרונה גם הגן ABCB1 שבו אללים CT או TT מעלים הסיכון לסיבוכי קרישה ל-15% בהשוואה ל-10% באלו עם האלל CC.

קומדין = Warfarin- שונות בין אנשים ברצף הגנטי של הגנים CYP2C9 וגם הגן VKORC1.

לתרופות כמו אימורן הנלקחות לטיפול במחלות דלקתיות של המעי כמו מחלת קרוהן בודקים הגן: TPMT.

לתרופה 5FU ישנה מוטציה הקיימת בכ-1% מהאוכלוסייה ואלו מפתחים סיבוכים הגורמים למות במינון הרגיל - לכן יש רופאים שמתחילים הטיפול במינון נמוך מאד ועולים בהדרגה ואחרים בודקים הגן ונותנים מינון רגיל אבל רק לאלו שאין להם מוטציה.

טמוקסיפן הוא פרודרג שמתפרק לאנדוקסיפן (מרכיב פעיל בגוף) בעזרת מבנה תקין של הגן CYP2D6. לאלו שיש את הגן שמפריע לפעילות התרופה נותנים תחליף יעיל מקבוצת Aromatase inhibitor.

Selective serotonin reuptake inhibitor ובקיצור SSRI - המפורסם בהם הינה התרופה פרוזק.

מעכבי PARP - טיפולים חדשניים אלו יחסית קשורים בפחות תופעות לוואי מאשר שאר הטיפולים הכימוטראפים. תרופות אלו משמשות לטיפול בסרטן שד, שחלה, ולבלב. יעילותן נמצאה יחסית גבוהה בנשים/גברים של מוטציות בגן BRCA. באנשים אלו תאי הסרטן מצטיינים באיבוד מוחלט של תוצר הגן BRCA. כתוצאה מהטיפול הזה נוצרים מוטציות שרק הגן BRCA יודע לתקן - ולכן תאי הסרטן בלבד ניזוקים מטיפול זה - בכל שאר התאים יש פעילות של BRCA ולכן הם לא ניזוקים.

קיימות מספר אפשרויות בדיקה, החל מבדיקת גן אחד לתרופה ספציפית ועד בטריות בדיקה נרחבות הסורקות בבת אחת מספר רב של גנים ליצור "תיק גנטי" לתרופות מותאמות אישית. למשל קיים צ'יפ גנטי של חברת רוש וחברת אפימטריקס הסורקים מעל 1900 מרקרים שונים בחומר הגנטי (במעל 200 גנים שונים) - הבעייה הקיימת כיום שמדובר בעודף אינפורמציה שהפרוש שלה עדיין לא ברור. עם הזמן כשיצטבר מידע רב יותר אז לאינפורמציה הזו תהיה משמעות קלינית ויהיה מקום לבצעה.

[עריכה] התאמת התרופות למחלה:

בדיקת מוטציות בתחילת הגן KRAS (נעשה ברקמת הגידול)משמשת להתאמת התרופה Erbitux בחולים עם סרטן מעי גס מפושט. לחולים שאצלם הגידול מכיל מוטציה בגן אין תגובה לטיפול זה. לאחרונה גם בודקים הגן BRAF, אך עדיין לא ברור מה המשמעות של המוטציות בגן זה.

בדיקת השונות ברצף הגן UGT1A1 להתאמת התרופה Irinotecan (משמשת לטיפול בסרטן מעי גס) - קיימת בגן זה מוטציה שכוללת 7 חזרות (במקום 6 חזרות בגן הרגיל) - בכ-7% מהאוכלוסיה יש מוטציה (7 חזרות) ב-2 הגנים (גם האימהי וגם האבהי) והם מפתחים שלשולים קשים וירידה מסכנת חיים ברמת הכדוריות הלבנות בדם (נויטרופילים). אלו תופעות לוואי שניתן למנוע על ידי בדיקת הגן לפני מתן הטיפול וזיהוי אלו הנוטיפ לפתח אותם.

באופן דומה התאמת הטיפול הרצפטין בסרטן שד במקרים שיש Her2 חיובי.

תרופה חדשה לטיפול בסרטן ריאות שבו מוצאים מוטציה EGFR T790M

לאחרונה מחקרים הראו כי 2 תרופות חדשות מציגות תוצאות מבטיחות ביעילות בטיפול בסרטן ריאות:– AZD9291 ו-Rociletinib. שתי התרופות הן דור שלישי של מעכבי EGFR שנועדו לטיפול בחולים עם NSCLC (Non-Small Cell Lung Cancer) עם מוטאציית EGFR ותגובה לטיפול קו-ראשון במעכבי EGFR, אך עם התקדמות בהמשך.

מבין החולים עם עדות מוכחת למוטאציית T790M, שיעורי התגובה עמדו על 60%. מנגד, בקרב חולים ללא עדות למואטציה זו, שיעורי התגובה עמדו על 20%. חציון משך ההישרדות ללא התקדמות עמד על 9.6 חודשים באלו עם מוטאצית T790M ועל 2.8 חודשים באלו ללא מוטאציה זו.

לסיכום: כאן נראה שוב חשיבות התאמת הטיפול לסוג הגידול ולפי המוטציה שלו. התרופות AZD9291 ו-Rociletinib הינן אפשרויות טיפול טובות בחולים עם סרטן ריאות עם מואטציית T790M בחולים שהגיבו קודם למעכבי EGFR ובשלב מסויים מדגימים התקדמות של המחלה.

N Engl J Med. 2015;372:1689-99, 1700-1709

[עריכה] קביעת צורך בטיפול כימוטרפי בסרטן:

בסרטן שד - במקרים המוגדרים כדרגה 2 - בודקים פרופיל ביטוי של מספר גנים בגידול (בדיקה בחו"ל במעבדה שיש לה פטנט בבקקיה זו) - הבדיקה מבדילה בין אלו שיהנו מטיפול כימוטרפי לאלו שאינם זקוקים לו.

בסרטן מעי-גס מדרגה 2 נעזרים בבדיקת MSI (אי יציבות של מיקרוסטליטים) בכדי להעריך צורך בטיפול כימוטרפי - לכ-15% מהמקרים יש MSI מוגבר ואצלם לא נדרש טיפול כימוטרפי. לאלו עם MSI יציב מבצעים כיום עוד בדיקה של אונקוטיפ (פרופיל פרוגנוסטי הכולל בדיקת פעילות 12 גנים, ולפי התוצאה מגדירים את אותם 60% שאצלם נדרש טיפול כימוטרפי.

[עריכה] יתרונות הבדיקה ושימושיה במצבים שונים:

הבדיקה יכולה לאתר את אותם אנשים שאצלם הטיפול לא ימצא יעיל או שיגרום במינון הרגיל לתופעות לוואי קשות או מסכנות חיים.

הבדיקה מהירה. אורכת עד כ-10 ימי עבודה מרגע שמגיעה למעבדה.

[עריכה] מגבלות וסכנות של הבדיקה?

1. עד שיצטבר ניסיון רב טעויות עלולות להתגלות בפענוח - ישנם אזורים רבים בגנום שמכילים שינויים המשפיעים על הטיפול שטרם נתגלו.

2. לעיתים מתגלה כי התרופה לא יעילה אך לא ברור מה לעשות במקום לתת את התרופה.

3. חלק מהממצאים יכל להעיד על עליה בסיכון לסיבוך אך לא מחייב שיהיה הסיבוך.

4. המחיר: האנליזה לא פשוטה והחומרים יקרים. עלות הבדיקות בשלב זה רובן אינן ממומנות על ידי הקופות.

[עריכה] מה הסטטוס של השימוש בבדיקות אלו בארצות אחרות?

בעולם המערבי מבוצעות רוב הבדיקות עדיין בזהירות תוך מתן הסבר ובחירה של המטופל. כלומר הבדיקות הללו מבוצעות לאחר בדיקת רופא גנטיקאי רפואי ולאחר ייעוץ גנטי ודרך המכונים הגנטיים.