תסמונת ה-X השביר

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

סוגים:

תסמונת ה– X השביר גורמת לפיגור שכלי, והיא הגורם השני בשכיחותו לפיגור שכלי תורשתי, לאחר תסמונת דאון.

המחלה מכונה כך כי יש בבדיקה תחת המקרוסקופ ניתן לראות את כרומוזום X מנותק (שבור) בקצהו התחתון (בבדיקת דם לכרומוזומים). ניתן להדגים שבירה כזו כאשר מגדלים את תאי הדם של החולה על גבי מצע מיוחד (מצע חסר חומצה פולית). בעבר הבדיקה הזו היתה הדרך היחידה לאבחנת הילדים הללו. הבעייה היא שהבדיקה הכרומוזומלית קשה מבחינה טכנית ואינה אמינה (במיוחד לא בנשים או בבדיקת העובר), ולכן כיום לא בשימוש בשיגרה. כיום האבחנה נעשית בבדיקה מולקולרית כפי שיפורט בהמשך.

מבדילים ב-2 קבוצות שונות:

- ברוב הגדול של המקרים מדובר בפגם בגן הנקרא FMR1 או FRAX-A – זהו הגן היושב בכרומוזום X והנבדק כבשיגרה.

- באופן נדיר - ישנן משפחות עם תסמונת X שביר (פיגור שכלי שבבדיקת הכרומוזומים בדם במצע המיוחד הנ"ל ישנה שבירה של כרומוזום ה-X) על רקע פגם בגנים אחרים היושבים על כרומוזום X הנקראים Frax-E, Frax-F וכד'. אלו גנים שלא נבדקים בשיגרה ודורשים ברור מיוחד שלא כלול בבדיקה הרגילה ל-X השביר. אלו דורשים התייחסות נפרדת אם קיים חשד לקיומם.

סימנים קליניים:

התסמונת מאופיינת בדרגות שונות של איחור בהתפתחות ו/או פיגור שכלי, פיגור שכלי, הפרעות בלמידה, עם מעט קווים אוטיסטים. קשה מאד להבדיל ילד עם תסמונת זאת מילד עם איחור בהתפתחות ו/או פיגור שכלי לא ספציפי או עם פיגור שכלי מולד אחר עם אוטיזם – PDD. מראה הפנים לא שונה מהרגיל פרט לסימנים קלים כמו סנטר מעט בולט, אוזניים מעט גדולות. לעיתים האשכים מעט גדולים אצל בנים לאחר גיל ההתבגרות.

התכונות המיוחדות של הגן ל-X שביר:

מדובר בגן היושב על כרומוזום ה-X והמיצר חלבון שנקרא פרקסין.

הגן ל-X שביר (המרכב מאותיות הקוד הגנטי לפיהן נבנה החלבון פרקסין) מצטיין בתכונה מיוחדת. יש לו איזור שבו 3 אותיות של הקוד הגנטי (CGG) חוזרות על עצמן מספר פעמים – באופן רגיל עד כ- 54 פעמים (3 כפול 54 אותיות = 162 אותיות). כזכור הגן הגורם למחלה נמצא על כרומוזום ה– X, שכמותו נמצאים שניים בנשים ואחד בלבד בגברים. לכן גברים יותר סובלים מהפיגור השכלי (לנשים יש X נוסף תקין "המחפה" חלקית על ה-X הלא תקין).

המוטציה בגן זה הינה באיזור של החזרות. כשמספר החזרות עולה מעבר ל- 54 זה כבר לא תקין אך אין כל השפעה על התפקוד השכלי לפני שמספר החזרות עולה מעל 180. מידת הנזק לתיפקוד גדלה ככל שמספר החזרות גדול יותר ובד"כ הוא משמעותי מעל למאות. כבר מעל 54 חזרות האיזור לא יציב ובעת העתקת החומר הגנטי מהאם שיש לה יותר מ-54 חזרות לעובר מספר החזרות יכל לכפול מספר רב של פעמים. משום מה ההכפלה הזו מתרחשת רק אם האמה היא עם המוטציה – אם האב עם המוטציה והוא מעביר את הגן החולה לעובר יהיה גן חולה עם אותו מספר חזרות וחומרת המחלה תהיה דומה לזו שאצל האב. בפיגור שכלי קשה מספר החזרות של 3 האותיות הללו (CGG) מגיע למעל מאות ואלפי פעמים – מספר חזרות קטן יותר יתבטא במחלה קלה יותר. לכן יש באותה משפחה אנשים חולים בדרגות חומרה שונות – כל אחד מהחולים במשפחה של X שביר עם מספר חזרות בלתי תקין אך שונה מבן משפחה אחר. בני הדורות המאוחרים יותר חולים בד"כ קשה יותר עקב הגדלת מספר החזרות מדור לדור. כלומר יש כאן אלמנט של מוטציה המחמירה מדור לדור (מוטציה דינמית).

את מספר החזרות ניתן לספור במעבדה, ועל פי מספרן מחלקים את האוכלוסייה לשלוש קבוצות:

1. קבוצה, שיש בה עד 54 חזרות בשני כרומוזומי ה-X. זהו מספר תקין.

2. קבוצה, שיש בה 200-55 חזרות באחד מכרומוזומי ה-X.(מצב זה מכונה פרה-מוטציה – טרום מוטציה). נשים השייכות לקבוצה זאת אינן חולות במחלה אך נושאות אותה ועלולות להורישה לצאצאיהן.

כדי שהמחלה תופיע בצאצא, לא די שהאם הנשאית תעביר את כרומוזום ה – X המכיל את הפרה מוטציה, אלא חייב להתרחש גם תהליך של הגדלה במספר החזרות מעבר ל– 200, ומעבר לקבוצה 3. גבר בקבוצה זאת הוא בריא, אך יכול להוריש את הגן הפגום לבנותיו שיהפכו להיות נשאיות. בנים של גבר זה יהיו בריאים כי הם מקבלים מאביהם כרומוזום Y ולא כרומוזום X (הבעייתי).

לאחרונה אופיינה קבוצה זו ביתר קפידה ונמצאו להם מספר מאפיינים מיוחדים:

א. לנשים עם מספר חזרות בתחום זה יש סיכוי גדול יותר לבלות מוקדמת - במיוחד אם הן רכשו את הגן מאביהם (ונדיר אם זה בא מאימן). לנשים אלו אופציה מומלצת לתכנן ילדים בגיל מוקדם ולא להמתין לגילים מאוחרים.

ב. נמצא כי נשאים של פרה-מוטציה סיכוי גדול יותר לפתח סימנים נאורולוגים השכיחים במבוגרים בכלל אך כנראה יותר שכיחים כאן כגון: רעד בתנועות, אי יציבות מסויימת בהליכה בגיל המבוגר, ואף ירידה בתפקוד השכלי (דמנסיה) בגיל מבוגר. מצבים אלו אשר,כאמור, הינם שכיחים במילא בגיל מבוגר, מופיעים בשכיחות גדולה יותר בנשאים של פרה-מוטציה ל-X השביר (גם כאן ככל שמספר החזרות גדול יותר בתחום הפרה-מוטציה, כך הסיכוי גדול יותר).

ג. בעבודה מסויימת נמצא כי ישנה עליה קלה בהיסתברות הסטטיסטית לפתח אוטיזם - PDD גם בתחום הפרה-מוטציה - עובדה זו עדיין צריכה להיבדק. עדיין לא ברור האם זה חד משמעי? ומה תוספת הסיכון?. בכל מקרה כיום לא ניתן לצפות את זה מראש ולכן לא ניתן להגיד מי מהנשאים יסבול מזה - יש להניח שישנה איזו קורלציה למספר החזרות (ככל שמספר החזרות קרוב יותר ל-200 כך הסיכון גדל).

3. קבוצה שבה יש מעל 200 חזרות באחד מכרומוזומי ה-X – אלו הם החולים (מוטציה מלאה). במצב זה כל הזכרים (שיש להם רק כרומוזום X אחד) חולים במחלה (פיגור שכלי). באשר לנקבות - רק כ– 50% מהן (להן יש כאמור עוד כרומוזום X תקין) מדגימות פיגור שכלי. דרגת הפיגור תלויה באופן ישיר (הן בזכרים והן בנקבות) בחומרת המוטציה, כלומר במספר חזרות CGG שבגן.

צורת ההעברה התורשתית:

תסמונת X שביר מועברת אחוזה על כרומוזום X – עם מוטציה דינמית.

מידת ביטוי המחלה: - תלויה בחומרת המוטציה (בעיקר מספר החזרות)

בעיות נילוות שניתן להדגים בבדיקות בהריון באמצעי הדמייה:

אין ממצאים אבחנתיים באולטרסאונד או בבדיקות ביוכימיות אחרות למעט הבדיקה הגנטית מולקולרית הקובעת את מספר החזרות של CGG בגן – ראה בהמשך.

בכל מקרה חשוב ייעוץ גנטי לפני ההריון. במקרים אלו יש לערוך בדיקות מקדימות של בני המשפחה ולפי מספר החולים וקרבתם לנועץ קובעים את הסיכון להישנות. אם יש צורך בהכנה מולקולרית של בני הזוג יש לקחת בחשבון שמדובר בתהליך יחסית לא ארוך אך בכל זאת רצוי להתחילו לפני ההריון. אחרי השלמת העיבוד המולקולרי של בני הזוג ניתן לאפשר אבחון טרום לידתי בהריונות לבוא.

מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

לאישה נשאית שיש לה גן אחד חולה וגן אחד עם מספר חזרות תקין יש 50% סיכוי להעביר את הגן התקין ואז העובר בריא. במעבר של גן עם מספר חזרות לא תקין מאם חולה לילד (זכר או נקבה באותה מידה) תיתכן החמרה בחומרת המחלה (עקב הכפלה של מספר החזרות). הסיכון להכפלה תלוי במספר החזרות בגן החולה של האישה/אם. למשל – אם לאשה יש 54-60 חזרות – לעובר שקיבל את הגן הזה תיתכן עלייה מינימלית (מספר בודד) במספר החזרות במשפחה ללא מקרים עם פיגור שכלי על רקע X שביר. מאידך לאישה שיש לה גן עם מעל 70 חזרות – לעובר שקיבל את הגן הזה יש סיכון גבוה לעלייה נכרת במספר החזרות אף למעל 200. לאישה עם מספר חזרות מעל 80 במידה ותעביר לעוברה גן חולה מספר החזרות בעובר כמעט תמיד יהיה מעל 200 חזרות וסיכון לפיגור שכלי.

ההחמרה הזו לא קיימת כשההורה החולה הוא האב. לכן אם האב ללא פיגור שכלי, כל בנותיו תהיינה נשאיות ל-X שביר אך ללא פיגור שכלי. לבני משפחה רחוקים יותר הסיכון יקבע בייעוץ הגנטי על סמך התמונה הקלינית, עץ המשפחה. תוצאות בדיקות שנערכו (בדיקת הגן תקינה?) וכד'.

המידע הגנטי מולקולרי:

- הגן למחלה: FMR1 המיצר חלבון הנקרא פרקסין - מיקומו: כרומוזום Xq28.

אמצעים לברור גנטי:

- בדיקה אבחנתית:

ניתן לבצע בדיקה ישירה ולאתר את הפגם בגן – מדובר בד"כ בעלייה במספר חזרות CGG בגן FMR1. אלו נקבעים בבדיקה ישירה ושניתן להדגמה בחולים בשיטה יחסית פשוטה. ראה סקירת מוטציות מוכרות במחלה אחוזה ב-X.

- בדיקת נשאות:

כמו בבדיקה אבחנתית. מהסיבות שהוזכרו לעיל, מומלץ לנשים לעבור את בדיקת הנשאות ולא לבעלים. אם מספר החזרות אצל האם עולה על 54, מוזמנות הנשים לייעוץ גנטי ומומליצים להן לעבור אבחון טרום לידתי. כאמור, בילדים של נשים אילו קיים סיכון, שיגדל מספר החזרות מעל 200 ויהיה פיגור שכלי. אפשר למדוד את מספר החזרות בעובר בבדיקת מי שפיר או בבדיקת סיסי שלייה. בדיקת המעבדה בדם האם אורכת כ– 5 שבועות, סיסי שלייה כ– 4-3 שבועות ומי שפיר 8-7 שבועות. אפשר במקרים מיוחדים לקצר את הזמן ל-10-7 ימים.

- לפי דווחי הספרות הרפואית, אישה אחת מכל 250 נשים באוכלוסייה נושאת מצב זה (54 עד 200 חזרות). בסקרים רחבי היקף, שנעשו בארץ נמצאה שכיחות כפולה (1:120). לכן מומלץ לכל אישה להיבדק לגבי נשאות, בכל העדות. ככל שאר בדיקות הנשאות, די לבצעה פעם אחת עבור כל ההריונות.

- במשפחות בהן יש סיפור של פיגור שכלי, הבדיקה מומלצת במיוחד. במשפחות כאלה גם אם לאישה נתגלו מספר חזרות קטן יותר בתחום 54-51 חזרות מומלץ לבדוק את הגן לתסמונת ה-X השביר בעובר (בבדיקת מי שפיר או בדיקת סיסי שליה).

- בדיקת העובר:

כמו בבדיקה אבחנתית. לאחרונה, בחלק מהמקרים, גם ניתן להציע אבחון טרום השרשה בהפרייה חוץ גופית (PGD).

טיפול:

מדובר כעת בניסיונות ראשוניים המתקיימים רק בחיות ויקח זמן עד שיכנסו לשימוש בבני אדם. עם הגילוי של הגן התחילו מחקרים להבנת המנגנון שבו הפגם הספציפי בגן זה גורם לפיגור שכלי. מסתבר שעודף החזרות של CGG הוא לא בגן עצמו אלא באיזור המשפיע על בקרת העתקת הגן. עודף החזרות גורר חוסר העתקה של הגן ובכך לחוסר של החלבון הנוצר מגן זה (חלבון הנקרא FMRP). חלבון זה משתתף בתהליך התרגום של ה-RNA לחלבונים, וכנראה באופן ספציפי של חלבונים המיועדים להגיע למקום החיבור של 2 זרועות (דנדריטים) של עצבים סמוכים (כלומר חלבונים חיוניים להעברת מידע בין 2 תאי עצב סמוכים). ואכן נמצא כי בהעדר החלבון FMRP יש עודף של חלבון בדנדריט, חלבון הנקרא AMPAR ואשר מפריע בפלסטיות של סיבי העצבים האחראים ללימוד וזיכרון. כיון שעודף החלבון AMPAR ניתן לביטול על ידי תרופות המעכבות פעילות של רנ"א המכונה mGluR, ההנחה היא כי תרופות כאלה, שניתן יחסית בקלות לפתחן, יוכלו לשפר את הזיכרון והלימוד בחולי תסמונת X שביר. הנושא כעת בניסיון בעכברים.