סיסטיק פיברוזיס

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

סיסטיק פיברוזיס (CF)

סוגים

הצורה הקלסית של ציסטיק פיברוזיס (CF) מתבטאת בעיקר בהפרעה לתפקוד של מערכות גוף רבות ובעיקר בהפרעה מתקדמת לתפקוד הראות והלבלב. לאחרונה, עם גילוי הגן ל-CF התברר שפגיעות (מוטציות) בגן זה יכולות להתבטא בתמונות קליניות שונות מ-CF קלאסי – מצבים קליניים קלים יחסית, אשר בעבר לא נקשרו כלל ל-CF. אלו כוללים במיוחד את צורות הביטוי הקליניות הבאות:

- חסר מולד של צינורות הזרע - CBAVD) Congenital Bilateral absence of Vas-Deferns).

- דלקות כרוניות בדרכי הנשימה מסוג ברונכיטיס כרונית המופיעה בגילים מבוגרים יותר שזה ב- CF.

- דלקות חוזרות של הלבלב (בלוטת הפנקראס).

יש להדגיש שאף שצורות קליניות "לא קלאסיות" אלה נמצאו קשורים לגן ל-CF אין להתייחס לסובלים מבעיות אלו כחולי CF!!.

סימנים קליניים:

ציסטיק פיברוזיס היא מחלה תורשתית הפוגעת בעיקר בתפקוד הראות והלבלב. הפרשות דרכי הנשימה צמיגות והן לא מתפנות (מהריאות החוצה) כראוי. לכן, החולים במחלה סובלים מקשיי נשימה וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה. כבר מגיל מספר חודשים קיים משקל גוף ירוד, בשל קשיים בעיכול ובספיגת המזון. החולים זקוקים להשגחה רפואית מתמדת, הכוללת טיפול פיסיותרפי נשימתי יומיומי (3 פעמים ביום). טיפול זה מסייע לסילוק ההפרשות מדרכי הנשימה. כמו כן הם זקוקים לתרופות מרובות המסייעות בעיכול המזון ומטפלות בזיהומי מערכת הנשימה.

עד לפני זמן לא רב חולי ציסטיק פיברוזיס היו בעלי תוחלת חיים קצרה, ורובם לא הגיעו לגיל ההתבגרות. לאחרונה, בגלל השיפור בטיפולים הרפואיים, הוארך משך החיים של החולים באופן משמעותי. ועם זאת עדיין יש לחולי CF תמותה משמעותית בעיקר בעשור השלישי רביעי לחיים.

הבדיקה האבחנתית של CF הינה בדיקת זיעה – בזיעה של חולי CF קלסי יש תכולה גבוהה של מלחים מסוג כלור ונתרן (מעל 60 מא"ק/ליטר). בתינוקות אצלם מנגנון הזעה עדיין לא בשל הבדיקה לא אמינה (עד גיל 6 חודשים). הבדיקה הגנטית מולקולרית יכולה אז לעזור לאבחנה בגיל רך כזה.

בצורות ה"לא קלסיות" לא תמיד רמת המלחים (נתרן וכלור) גבוהה בזיעה ורמתם יכולה להימצא תקינים או גבוליים. כיון שגם הבדיקה המולקולרית השיגרתית המבוצעת בארץ לא תמיד מזהה את כל המוטציות הגורמות לצורות ה"לא קלאסיות", יש לעיתים קושי אבחנתי. במקרים אלו, לעיתים (כשהחשד הקליני גבוה ומדובר בסימני מחלה מצד מערכת הנשימה), ניתן להיעזר בבדיקת הולכה חשמלית בתאי רירית האף – בדיקה זו עוזרת בחלק מהמקרים.

צורת ההעברה התורשתית:

הורשה אוטוזומלית רצסיבית. מחלת CF תופיע רק אם שני הגנים (האבהי והאימהי) יהיו עם פגיעה (מוטציה):

- חומרת מחלת CF לא משתנה הרבה בסוגי המוטציות הקלאסיות השונות. אלו הן מוטציות "קשות" שתוארו בחולי CF והן שנבדקות בבדיקות הגנטיות.

- בצורות הלא קלאסיות, לפחות באחד משני הגנים המוטציה קלה עד קלה מאד. מוטציות קלות אלו לא תמיד ניתנות לזיהוי כי לא כולן נבדקות. חומרת הסימנים מצד הריאות משתנה באופן ניכר בהתאם לסוג השילוב של המוטציות אצלם.

מידת ביטוי המחלה: - בצורה הקלאסית ביטוי המחלה מלא. התבטאות המחלה הינה חלקית (אם בכלל תתבטא) בצורות הלא קלאסיות.

בעיות נילוות שאפשר להדגים בבדיקות בהריון:

במספר לא קטן של המקרים של CF קלאסי תהייה חסימת מעיים של העובר בתקופת החיים התוך רחמית עקב צמיגות יתר של צואת העובר (מכונה מקוניום). חסימה זו מתבטאת בהדיות מוגברת של המעיים בבדיקת האולטרסאונד. בנוזל מי השפיר ניתן להדגים ירידת רמת האנזימים המופרשים מהמעיים – גם כן עקב החסימה של המקוניום. שתי הבדיקות אינן אבחנתיות, דהיינו גם אם הן קיימות הן לא בהכרח מוכיחות קיום CF אלא אם ימצאו הפגמים הגנטים בבדיקת ה-דנ"א.

בדיקת האולטרסאונד או בדיקת האינזימים במי השפיר אם תמצאנה תקינות מורידות את הסיכון הסטטיסטי ל-CF, אך לא שוללת את קיומה.

מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

לזוג שנולד בעבר ילד חולה הסיכון הינו: 25%. זהו גם הסיכון לזוג ששני בני הזוג נמצאו נשאים למוטציות הקלאסיות של CF.

הסיכון לבני משפחה רחוקים יותר תלוי בקרבה של הנועצים מהחולים, במוצא בני הזוג שלהם, בקיום קרובים חולים ב-CF לבן הזוג וכד' ויקבע בייעוץ גנטי.

לזוג שאחד מהם (או שניהם) נושא מוטציה "קלה" (5T, ו-D1152H) והשני מוטציה ל-CF קלאסי, יש סיכוי של 25% ללדת ילד עם אחת הצורות ה"לא קלאסיות" של CF המוזכרות לעיל (אך לא CF) – דרגת הסיכון להן תיקבע לכל זוג בנפרד לפי שילוב המוטציות בייעוץ גנטי. ככלל במקרים שיש לאחד ההורים מוטציות אלו (5T, ו-D1152H) אין המלצה לבצע בדיקות אבחון בהריון (כי לא מומלץ להפסיק הריון במקרה כזה) אלא רק אחר הלידה - למי שקיבל שילוב של מוטציה "קלה" ו"קשה" יש מקום להפנות לרופא ריאות ילדים ללמוד על צורת המעקב והמניעה של מעורבות ריאתית).

המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה: CFTR המייצר חלבון האחראי למשאבת כלור בריאות. מיקומו: כרומוזום 7.

האמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית:

ניתן לבצע בדיקה ישירה ולאתר את הפגם בגן ע"י חיפוש המוטציות השכיחות - ראה חיפוש מוטציות שכיחות שאחראיות למחלה בעדה/קבוצה אתנית הנדונה –מחלה אוטוזומלית רצסיבית:

בדיקת נשאות:

הפגם הגנטי הגורם ציסטיק פיברוזיס מצוי בכל העדות. אך שונה בשכיחות: ככלל, במוצא מערבי (אשכנזים, צפון אפריקה וכד') השכיחות גבוהה והיא יורדת בהדרגה ככל שמתרחקים למזרח הרחוק, שיעור הנשאים נע מ- 1:25 באשכנזים ל- 1:100 בעירק ופרס ותימן. לא זו בלבד שהשכיחות לא זהה בעדות השונות אלא גם הפגם בגן שונה (מוטציה שונה). במעבדות של בתי החולים מסוגלים לאתר למעלה מ– %90 מנשאי הגן ביהודים אשכנזים וביהודים יוצאי תורכיה, לוב וטוניס. ואולם אצל יהודים מעדות אחרות אפשר לאתר רק כ- %85–50% מנשאי הגן למחלה. לכל עדה יש "בטריה" ספציפית של המוטציות המומלצות לבדיקה כסקר אוכלוסייה. ראה: סקירת מוטציות מוכרות במחלה רצסיבית.

לנוכח מידע זה יש חשיבות רבה להגדיר את מוצא בני הזוג, ומומלץ לבדוק תחילה את בן הזוג שיש לו סיכוי גבוה יותר לאיתור גן פגום. לדוגמא, אם רק אחד מבני הזוג הוא ממוצא אשכנזי, מומלץ לבדוק אותו תחילה. היום אי אפשר לבדוק בצורה מוחלטת את מצב הנשאות של יוצאי עיראק, הודו, תימן, אפגניסטן, וכורדיסטן (כששני ההורים ממוצא זה). חשוב להדגיש כי המחלה קיימת גם בעדות אלה, אך הפגמים בגן לא אותרו במידה מספקת.

הברור של נשאות לבני משפחה של חולה CF:

יש לשים לב שבני משפחה של חולי CF צריכים לברר את המוטציות הקיימות בחולה שבמשפחתם (או הוריו) בכדי לוודא שהן כלולות בבטריה של המוטציות שנבדקות בשיגרה – אחרת יש צורך בהרחבת המוטציות הנבדקות ו/או בדיקת בן הזוג גם כן (לפי יעוץ גנטי).

הרחבת הבטריה של המוטציות:

יש אפשרות להרחיב את הבטריה של המוטציות הנבדקות – ישנן מקומות הבודקים 90 ויותר מוטציות – אולם תרומתן של המוטציות הנוספות לגילוי הנשאים קטן. כמו כן יש אפשרות לבדוק חלק מהמוטציות הקלות הגורמות לתמונות הלא קלאסיות של CF כמפורט לעיל. מוטציות אלו (5T, ו-D1152H) לא נחשבות כמומלצות להכלל בבדיקות הסקר (ולכן לא כלולות בבטריה הרגילה) וזאת עקב הביטוי הקל שלהן שלא מפריע משמעותית לאיכות החיים והשפעותיהן ניסבלות וניתנות לטיפול.

אפשר לעיין גם ב: "מבוא כללי לבדיקות הסקר לנשאות מחלות גנטיות".

בדיקת העובר:

כמו בבדיקה אבחנתית. ניתן לאפשר אבחון טרום לידתי בכל משפחה (זוג) שנולד כבר ילד חולה CF. הדרך הטובה יותר הינה אחרי אפיון המוטציות הקיימות בבני הזוג – אם אלו לא נמצאו ניתן להעזר בבדיקות עקיפות של תאחיזה גנטית. ראה: תאחיזה גנטית לגן שמיקומו כבר ידוע במחלה רצסיבית.

נדיר שכיום יש צורך בשיטה עקיפה.

ניתן להציע במחלה זו גם אבחנה טרום השרשה ברחם – זה נעשה במרכזים מיוחדים ונסיון רב הצטבר במס' קטן של מעבדות בעיקר בחו"ל – במקרים מיוחדים (בעיקר ביהודים חרדים שלא יכולים להפסיק הריון במועד שמציעים בדיקות). ניתן לשקול זאת לפי ייעוץ גנטי.