הפלות טבעיות וסיבות גנטיות הקשורות בהן

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

הפלות טבעיות בשליש הראשון להיריון שכיחות יחסית ומתרחשות בכ- 20%-25% מההריונות. הגורמים להפלות גם הם מרובים ומגוונים. חלקם אינם גנטיות וכוללות גורמים הקשורים באם/אישה (מחלות כרוניות, זיהומים וירליים בהיריון, הפרעות במבנה הרחם ועוד). בעיות אחרות כוללות גורמים הקשורים בעובר (הפרעות כרומוזומליות ותסמונות או הפרעות גנטיות לא כרומוזומליות, התפתחות עוברית לא תקינה); וכמובן, גורמים רבים, שעדיין אינם ידועים למחקר. להלן נדון בסיבות הגנטיות.

1. בעיות כרומוזומליות כסיבות להפלות חוזרות

מבנה כרומוזומלי לא תקין אצל העובר הוא אחד הגורמים השכיחים להפלה טבעית. הפלות אלו הן בדרך כלל הפלות מוקדמות המתרחשות עד השבוע השנים עשר להריון. ברוב המקרים הכוונה לשינוי במבנה הגנטי - כרומוזומלי אצל העובר בלבד (ולא אצל ההורים) כמוטציה, דהיינו טעות בשכפול הגנטי, טרייה.

רק בחלק קטן מהמקרים הבעיה נובעת משינוי במבנה הגנטי אצל אחד ההורים. ייתכנו שני סוגי שינויים: האחד, טרנסלוקציה – מיקום מחדש והשני, אינוורסיה – היפוך סדר המטען הגנטי. בין אם חלק מהמטען הגנטי התחלף במקומו עם מטען גנטי מכרומוזום אחר (טרנסלוקציה) ובין אם הוא הסתדר בצורה הפוכה על אותו הכרומוזום מצב ההורה הוא מאוזן ועל-כן הוא בריא לחלוטין, כי אין כל שינוי בכמות החומר הגנטי אצלו. לעומת זאת אם ההורה מוריש כרומוזום "מאורגן מחדש" שכזה לעובר, עלול להתקבל מבנה כרומוזומלי לא מאוזן שיתבטא בתוספות או חסרים של מקטעי כרומוזומים שלמים.

שינוי כרומוזומלי לא מאוזן שכזה עלול לגרום בחלק מהמקרים להפלה טבעית. יחד עם זאת, בחלק מהמקרים עלול להתפתח עובר אשר אם לא ייבדק בהריון למבנה הכרומוזומים שלו (על ידי בדיקת סיסי שליה או מי שפיר), עלול עובר זה להיוולד עם מומים ו/או פיגור שכלי עקב חוסר האיזון הכרומוזומלי.

לעשרה אחוז לערך מהנשים יש היסטוריה רפואית של שתי הפלות ויותר. לאחוז אחד מהנשים לערך יש היסטוריה של שלוש או יותר הפלות רצופות. במקרים אלו של הפלות חוזרות – שלוש או יותר (אף שרופאים רבים רואים בשתי הפלות את קו הגבול) חשוב לבצע בדיקת דם לכרומוזומים לשני בני הזוג.

מטרת הבדיקה הנה לבדוק אם אחד מהם נושא באחד הכרומוזומים שלו שינוי מבני מאוזן (טרנסלוקציה) או בעיה מבנית אחרת כגון מוזאיקה (שתי אוכלוסיות תאים), מרקר גנטי וכדומה.

הספרות המקצועית מדווחת ששינויים כאלה אינם נדירים כלל. בערך בחמישה אחוז ממקרי ההפלות החוזרות מאתרים בעיה כרומוזומלית מאוזנת בהורים. זוגות אלה הם בסיכון יתר להפרעה כרומוזומלית לא מאוזנת בכל הריון נוסף.

על מנת למנוע הולדתו של ילוד לא תקין ניתן לבצע בזוגות אלה בכל היריון אבחון טרום לידתי כגון בדיקת סיסי שליה או מי שפיר. במידה ומסתבר שהמטען הגנטי של העובר אינו תקין ניתן לבצע הפסקת הריון.

אפשרות נוספת הנה לבצע אבחון טרום השרשתי (Pre-Gestational Diagnosis- PGD). אפשרות זו מחייבת ביצוע הפרית מבחנה ובדיקת העובר לפני החזרתו לרחם. בשיטה זו מחזירים רק עובר עם מטען גנטי מאוזן לרחם ועל ידי כך מונעים את הצורך בביצוע הפלה. בדיקות אלו נמצאות כרגע בבחינה – יש מעט מאד מרכזים בעולם שיכולים להתמודד עם מצבים מגוונים של אבחון טרום השרשה – במקומות אלו הראו שהצליחו להוריד בדרך זו את מספר ההפלות הטבעיות בזוגות שאחד מהם נושא של טרנסלוקציה מאוזנת. הדגים שיפור של התוצאות של ההפריה בדרך זו.

2. בעיות גנטיות הגורמות לקרישיות יתר (סיכון מוגבר ליצור קרישים שלא לצורך) ובכך להפלות חוזרות:

בשנים האחרונות נמצא שנטייה לקרישיות ייתר הנה אחת הסיבות השכיחות להפלות חוזרות. בנוסך, נטייה זו עלולה לגרום אף לבעיות בשליש השני והשלישי של ההריון: תתכן הפרעה בזרימת הדם לעובר שתתבטא בעיכוב בגדילה תוך-רחמית של העובר (Intra-Uterine-Growth-Retardation-IUGR) ובמשקל לידה נמוך מהצפוי. במקרים חמורים נטייה זו אף עלולה לגרום למות עובר ברחם.

מצבים אלו ניתנים למניעה על ידי טיפול במדללי דם כגון טבליות אספירין במינון נמוך של 100 מיליגרם ליום ואו זריקות קלקסן/פרגמין לדילול הדם.

בשל אפשרות זו של מניעה/טיפול בבעיות אלו חשוב מאוד לזהותן, ובמיוחד אם קיים סיפור רפואי של מות עובר בתוך הרחם או הפלות חוזרות, על מנת לנסות ולמנוע את הישנות הבעיה בהריון הבא.

להלן פרוט הסיבות השכיחות:

א. מוטציה גנטית בגן לפקטור קרישה 5 (פקטור הנקרא Leiden).

מוטציה (שינוי בהרכב) בגן לפקטור קרישה 5 מעלה סיכון להופעה מוגברת של קרישי דם. קרישים אלו עלולים לגרום לחסימת כלי הדם ועקב כך לנזק לאותה רקמה אליה מוביל אותו כלי דם.

גם אם הקרישים הנוצרים הנם קטנים הם יכולים להיסחף לכלי דם אחרים, להצטבר שם, ובסופו של דבר לחסום אותם ולגרום לנזק לרקמה המוזנת על ידי אותם כלי דם.

מספר מחקרים רפואיים הדגימו קשר בין המוטציה בפקטור 5 ושכיחות מוגברת של סיבוכי הריון. סיבוכים אלו כוללים מוות עוברי תוך-רחמי פתאומי בשליש השני או השלישי של ההריון, עיכוב בגדילה תוך רחמי עקב הפרעה בזרימת הדם מהשלייה דרך חבל הטבור לעובר, היווצרות קרישים הנסחפים בזרם דם העובר וגורמים לנזקים ברקמות בהן הקרישים נתפסים ועוד.

כחמישה אחוז מהאוכלוסייה הנם נשאים למוטציה זו. בדיקת הנשאות הנה באמצעות בדיקת דם והעיבוד נעשה בשיטות של גנטיקה מולקולרית. בנשים בהן אובחנה המוטציה ניתן לטפל ולמנוע את סיבוכי ההריון הללו בסבירות גבוהה באמצעות תרופות נגד קרישתיות יתר (קלקסן ואו אספירין לדוגמא).

ב. מוטציה בגן לפרוטרומבין -פקטור קרישה 2:

רמה גבוהה מידי של פרוטרומבין בדם האישה מעלה את הסיכון להפרעה במערכת קרישת דם, הפרעה שתתבטא כקרישתיות יתר.

לאחרונה נמצאה וריאציה (שינוי) גנטית הקיימת באחד עד ארבעה אחוז מהאוכלוסייה בגן של פרוטרומבין (פקטור 2 - FACTOR II) הגורמת לעליה ברמת הפרוטרומבין בדם. מספר מחקרים רפואיים הצביעו על העובדה שבאנשים עם שוני זה בגן של פרוטרומבין קיים סיכון פי שלושה ליצירת קרישי דם בכלי דם בורידי הרגליים ואף בכלי הדם המזינים את הלב. כמו כן נמצא קשר בין המוטציה הזו והנטייה להפלות חוזרות בתחילת הריון ושכיחות מוגברת של סבוכים בהריון כפי שתוארו במוטציה של פקטור 5 (ראה לעיל).

כדי לאבחן מצב זה יש לבצע בדיקת דם כאשר העיבוד נעשה בשיטות של גנטיקה מולקולרית. בנשים בהן אובחנה המוטציה ניתן לטפל באמצעות תרופות נגד קרישתיות יתר (קלקסן ואו אספירין לדוגמא) על מנת לנסות ולמנוע את אותם סיבוכים.

ג. וריאציה גנטית בגן MTHFR ((Methyl-Tetra-Hydro-Folate-Reductase

רמה נאותה של חומצה פולית (סוג של ויטמין) בדם האישה חשובה ביותר להבטחת תקינותו של ההריון המתפתח. חסר חומצה פולית ועליה מקבילה בחומר הקרוי הומוציסטאין העלולים לגרום לנטייה מוגברת להפלות חוזרות המתרחשות בדרך כלל בשליש הראשון להריון.

בנוסף, רמה נמוכה מידי של חומצה פולית מעלה את הסיכון למומים בסגירת עמוד השדרה בילוד, כמו גם מומים נוספים.

לאחרונה נמצא שמוטציה (שוני) גנטית יחסית שכיחה הקיימת בחמישה עד עשרה אחוז מהאוכלוסייה בגן MTHFR גורמת לעליה קלה ברמת ההומוציסטאין בדם. מצב זה קרוי הטרוזיגוטיות לגן של MTHFR.לעומת זאת באלו שיש להם מוטציה בשני הגנים (בזה שהם קיבלו מאביהם ובזה שהם קיבלו מאמם, מצב הקרוי הומוזיגוטיות לגן של MTHFR, ניתן לאתר עליה יותר משמעותית ברמת ההומוציסטאין בדם. עלייה זו כרוכה בסיכון מוגבר לקרישתיות יתר מחד, ולמומים מסוג ליקויים בסגירת עמוד שדרה מאידך. מקובל לדבר על סיכון פי שבעה ליצירת מומים פתוחים בעמוד השדרה (spina bifida) בילוד, להפלות לא מוסברות בתחילת ההריון ולקרישים בורידי הרגליים ועורקי הלב.

מתן תוספת חומצה פולית במינון של 5 מ"ג ליום וויטמינים מקבוצת B לפני ובמהלך ההריון מתקן ומוריד את רמת ההומוציסטאין באנשים אלו, וכך כנראה מוריד חזרה את הסיכון למומים ולהפלות חוזרות. איתור האנשים הנמצאים בסיכון מוגבר לבעיות רפואיות אלו נעשה בבדיקת דם והעיבוד נעשה בשיטות של גנטיקה מולקולרית.

לסיכום:

הרפואה הטובה ביותר הנה הרפואה המניעתית. באם מאתרים מבעוד מועד גורמים העלולים לגרום לקושי להרות ואו לסיבוכים במהלך ההריון ניתן לתכנן טיפול העשוי למנוע סיבוכים אלו. על-כן, יש מקום לפנות לייעוץ גנטי עוד לפני הכניסה להריון במידה וקיים סיפור משפחתי של הפלות חוזרות, מומים מולדים, מוות תוך רחמי בשליש השני או השלישי של ההריון, התקפי לב או שבץ מוחי בגילאים צעירים (מתחת לגיל 50) ואו דלקת (פקקת) בורידים העמוקים (Deep Vein Thrombosis – DVT). טוב יעשו אותן נשים (עם סיפור משפחתי שכזה) אם יפנו את תשומת לב הרופא המטפל בהם לבעיות אלו (מבחינת "אחריות המטופלים") עוד לפני תחילת הניסיונות להיכנס להריון.

3. הפלות חוזרות מרובות (5 הפלות או יותר) עקב "אי התאמה גנטית"?

קיימות מספר סיבות:

לעיתים בני זוג מנסים להרות תקופה ארוכה ביותר ואינם מצליחים. לחילופין ייתכן מצב שבו אכן מתרחשים להם הריונות אך הם מסתיימים בהפלות חוזרות. במקרים אלו לעיתים יש מקום לבדוק האם מדובר בבעיות התלויות במטען הגנטי של ההורים. קיימות מספר סיבות:

א. דימיון בין רקמות הבעל לזה של האישה:

המנגנון של "קליטת" העובר המופרה ברחם הנו מורכב ביותר. כידוע, גופנו דוחה אברים, רקמות, או תאים שאינם של עצמנו. מדוע, אם כך, לא דוחה הרחם את העובר המהווה למעשה רקמה זרה?

ההסבר קשור כנראה בכך שמנגנון החיסון, שהוא המנגנון שבדרך כלל גורם לדחייה של אברים זרים, מתנהג אחרת כלפי העובר – השאלה היא מדוע?

מסתבר שחלק מהתשובה לשאלה זו נעוץ בכמות הנוגדנים. כשחודר לגוף גורם זר נוצרים נוגדנים המתקיפים אותו על מנת לחסלו. המצב שונה מאד בהריון, בעיקר בכמות הנוגדנים שהאישה מייצרת כלפי העובר – דווקא כשנוצרים הרבה מאד נוגדנים המנגנון של "התקיפה" ו"הדחייה" של מערכת החיסון מנוטרל.

לכן, כשהרקמה הזרה מאד שונה (כזה המצב כמעט בכל ההריונות: העובר מהווה גוף מאד שונה מזה של האישה) נוצרים כל כך הרבה נוגדנים עד שהם "חוסמים" את מנגנוני מערכת הדחייה ומונעים את התהליך של "זריקת/דחיית" העובר מהרחם.

מאידך, במקרים נדירים יחסית שבהם יש דמיון במבנה הרקמות (והתבנית החיסונית) בין האישה ובן זוגה, העובר הנוצר מהם אינו שונה מאד במבנהו החיסוני מזה של רקמות האישה, מצב הגורם לכך שכמות הנוגדנים הנוצרת לא מספיק גדולה ולא חוסמת את מנגנון הדחייה. במקרה שכזה עלולה להתרחש דחייה ועקב כך חוסר פוריות או הפלות חוזרות.

כדי לאבחן מצב זה של חוסר פוריות (ואו הפלות חוזרות) על רקע חוסר התאמה גנטית יש לבצע השוואת "סיווג הרקמות" בדמם של שני בני הזוג (הבדיקה נקראת גם HLA).

בנוסף נבדקת התגובה של תאי הדם הלבנים האחראיים על התגובה החיסונית בדם האישה (מהסוג הנקרא במקרה זה לימפוציטים) כנגד תאי דם הלבנים של הגבר. התגובה הזו מכונה גם X-match והיא נעשית במבחנה בה מניחים דם מהאישה עם זה מבן הזוג.

במידה ונמצא בבדיקות שהסיבה לאי פריון (או להפלות החוזרות) קשורה בהתאמת רקמות במידה רבה מידי בין שני בני הזוג נעשית פעולה של הזרקת תאים מבן הזוג לאישה וזאת על מנת לאפשר לאישה לפתח רגישות נוגדנית (חיסונית) גדולה יותר כנגד העובר העתיד להיווצר בין השאר מתא הזרע עם המטען הגנטי של בן הזוג.

למעשה מדובר בפעולה של מאין "חיסון" של האישה כ"נגד" בן-זוגה. אם התאמת הרקמות הייתה הבעיה היחידה לאי-פריון/הפלות חוזרות הטיפול ב"חיסונים" אלו עשוי להיות מוצלח.

יחד עם זאת, כתופעת לוואי, יש לקחת בחשבון שהטיפולים הללו של "חיסון" האישה כנגד בן-זוגה משפעים על המערכת החיסונית של האישה במובן מסוים לרעה. באם תצטרך האישה בעתיד לעבור השתלה (של כליה לדוגמה) היא עלולה להיות "מרוגשת" כלפי רקמות שיושתלו לה ותדחה אותן יחסית בקלות וביתר עוצמה.

ב. ליקויים גנטיים משפחתיים:

מדובר במצבים המועברים בתורשה במשפחות מסוימות ללא הסבר מדויק. מהניסיון נראה שישנן משפחות יחסית נדירות בהן ישנה נטייה מוגברת להפלות שלא נמצאת להן סיבה למרות כל הברור.

במקרים אלו אחת ההשערות היא שייתכן וישנם גנים אצל ההורים הנושאים פוטנציאל ליצירת עובר עם מומים קשים ביותר בשכיחות גדולה מהרגיל.

כך לדוגמא יכולים להיות שני בני זוג נשאים לפגם בגן מאד חשוב אשר חיוני למערכת הנשימה. משמעות מצב הנשאות היא שלכל אחד מהם גן (אזור המטען התורשתי) אחד בריא על גבי אחד מזוג הכרומוזומים ואילו על גבי הכרומוזום השני (הרי לכולנו יש 23 זוגות כרומוזומים בין השאר לשמש כגיבוי למצבים כגון אלו) גן אחד חולה. התוצאה של מצב זה היא שבני הזוג עצמם הם בריאים בגופם אך נשאים למחלה.

באופן סטטיסטי ברבע (25%) מהמקרים ייפגשו שני הכרומוזומים התקינים בצאצא המשותף ואז ייוולד ילד בריא ולא נשא. בחצי (50%) מהמקרים, לעומת זאת ייפגשו כרומוזום אחד עם הגן הבריא וכרומוזום אחד עם הגן החולה בצאצא המשותף ואז ייולד ילד בדיוק כמו ההורים (בריא אך נשא). ולבסוף, ב 25% האחרונים עלול להיווצר צאצא עם שני כרומוזומים חולים. מצב זה קרוי הומוזיגוטיות לפגם, דהיינו שני הגנים בלתי תקינים, קיימת מוטציה (פגם) הן בגן האבהי והן באימהי. מצב זה בעצם לא מאפשר כלל את התפתחותו של העובר. כתוצאה מכך לא נוצר הריון או שההריון נופל בשלבים כה מוקדמים עד שלא יודעים שהיה הריון. הבעיה של גן אחד לא תקין תהיה הרבה יותר חמורה אם גן זה מצוי על כרומוזום ה-X. כזכור, לזכר יש כרומוזום X אחד וכרומוזום Y אחד. באם הגן הפגום מצוי על כרומוזום X אזי קימות שתי אפשרויות לצאצא ממין זכר. אם צאצא זה ייוצר מהכרומוזום הבריא של האם אז גם הוא יהיה בריא. לעומת זאת אם הוא ייוצר מהכרומוזום החולה של האם ומכרומוזום Y של האב אז בהכרח הוא יהיה חולה וזאת מכיוון שאין לו כרומוזום X נוסף כגיבוי (כמו אצל הנקבה).

לכן, במקרה של מחלות המועברות בתאחיזה לכרומוזום X יגרמו הפלות כמעט אך ורק של העוברים החולים ממין זכר. ואכן, קימות מחלות בהן הפגם בכרומוזום X כה קשה שזכרים כלל לא נקלטים כהריון אלא רק נקבות (אשר תסבולנה מהמחלה).

קיימות מספר רב של דוגמאות לבעיה מסוג זה. לדוגמא, בתסמונת RETT המתבטאות בפיגור שכלי, היקף ראש קטן, פרכוסים, ותנועות אופייניות של "רחיצת וניגוב ידיים". את המחלה ניתן לאבחן כמעט אך ורק בבנות. זכרים עם גן למחלת RETT (למעט מקרים נדירים ביותר) לא שורדים ולא נקלטים בכלל כהריון. במחלות אחרות כגון Incontinentia Pigmenti (כתמים חומים אופיינים בעור אצל ילדות עם היקף ראש קטן ופיגור שכלי) או במחלת Oro-facio-digital (שינויים במבנה הפנים בשיניים והאצבעות) המחלה מתבטאת בנקבות והזכרים לא מתפתחים לעובר. על-כן היחס בין בנים לבנות במשפחה (שאמור להיות בממוצע אחד לאחד), הופך במשפחות בהן המחלה קיימת להיות אחד לשניים מכיוון שמחצית הבנים לא נוצרים/נולדים כלל.