טוברוס סקלרוסיס

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גרסה נוכחית

טוברוס סקלרוסיס (Tuberous sclerosis). שכיחות: 1:7,000

[עריכה] סוגים:

קיים סוג אחד – 2 גנים שונים יכולים לגרום לו.

[עריכה] סימנים קליניים:

המחלה מערבת מספר רב של מערכות בגוף. היא מתבטאת במגוון רב של נגעים שרובם עוריים, ובנטייה לגידולים בד"כ שפירים.

הסימנים הבולטים: כתם/כתמים בהירים (חסרי פיגמנט) בצורת עלה תלתן (Ash leaf). יתכנו גידולים שפירים במוח – אלו יכולים לגרום להתכווצויות (אפילפסיה) קשות בגיל מס' חודשים – חשוב לאבחנם מוקדם בכדי לאפשר טיפול יעיל ומניעת פגיעה מוחית ושכלית (שעלולה להתרחש באלו שלא מטופלים בזמן).

פיגור שכלי יכל להופיע בחלק (לפי מס' עבודות בעבר עד לכדי כ- 50%) מהמקרים – כאמור בעיקר באלו עם התכווצויות שלא מטופלים במועד. באלו שאין התכווצויות בד"כ אין פיגור שכלי.

בגיל הילדות, הבגרות והילך יכולים להופיע גידולים שפירים בעור (מכוניםAdenoma sebaceum) – בעיקר בפנים סביב ועל גבי האף - אלו מהווים בעיה קוסמטית בעיקר. בנוסף יתכנו גידולים שפירים מתחת לציפורניים.

הדמיה: בצילום גולגולת או ב-CT של המוח ניתן לראות (במחצית המקרים) הסתיידויות אופייניות במוח – ההסתיידויות אינם ביטוי של פגור שכלי (בניגוד למונח השגור "מוח מסויד"). בכליות תיתכן הופעת ציסטות אופיניות או גידולים שפירים אופיניים (מכונות אנגיומיוליפומות שמקורן משולב בשריר-שומן-כלי-דם) שניתן להדגימם באולטרסאונד.

סיבוכים: יש סיכון מעט מוגבר לפתח גידולים שפירים באברים פנימיים: סביב הכילייה, בקרום המוח, עצב הראיה וכד'. גידולים אלו יכולים לגרום ללחץ או דימום ונזק מקומי עקב כך. לעיתים רחוקות יותר יתכנו סיבוכים אחרים כמו גידולים ממאירים ברקמת המוח (מסוג המכונה אסטרוציטומה) וברקמות אחרות.

בעובר :

יתכנו גידולים בשריר הלב – אלו יכולים להיות גדולים בתוך חללי הלב בו זורם הדם. אולם בחודשים שלאחר הלידה גידולים אלו חולפים ללא טיפול.

לאחרונה נבדק הסיכון לבעיות נוירוהתפתחותיות (איחור התפתחותי, פירכוסים קשים וכד') בעוברים שהגילוי של מחלתם נעשתה בגין זיהוי הגידולים בלב: למחציתם בהמשך יהיו נגעים במוח שניתן להדגים ב-MRI של מוח העובר (שבועות 28-32).

- לאלו שיש נגעים במוח ב-MRI יש סיכון של 67% לסיבוכים נוירולוגים, פירכוסים והפרעות בהתפתחות שכלית.

- לאלו שלא היו נגעים במוח, עדיין לכ-30% יהיו סיבוכים נוירולגים, פירכוסים קשים ואיחור התפתחותי שכלי.

[עריכה] צורת ההעברה התורשתית:

העברה גנטית בצורת הורשה אוטוזומלית דומיננטית. יכלה לתמוך בכך הימצאות מקרים נוספים של טוברוס-סקלרוזיס אצל אחד ההורים או בני משפחה אחרים. אולם כ- 85% מהמקרים נולדים להורים בריאים ואז מדובר במוטציה "טרייה" שמתחילה אצל העובר/ילד הזה.

מידת ביטוי המחלה: בד"כ מלא – כלומר אלו שנושאים גן חולה יבטאו סימנים אופייניים. כך עולה שאלו במשפחה שאין להם סימנים אופייניים אינם נושאים גן חולה בסבירות גדולה (97%). בכדי לקבוע שלבני משפחה אין סימני מחלה יש לבדוק היטב את העור (כתמים חסרי פיגמנט, גידולים בעור סביב האף או גושים תחת הציפורן), ואף לשלוח לאולטרסאונד כליות ו- CT של המוח.

לעיתים מסתבר שהיתה בעיה כזו לאחד מבני המשפחה רק לאחר בדיקה יסודית של כל סימני המחלה. ללא שאלות וברור מעמיק במשפחה לא תמיד ניתן לדעת על כך, שכן חלק מהמקרים מתבטאים בצורה מאד קלה.

במידה ואכן נמצא שבעיה דומה נמצאה בבני משפחה אחרים (או אחד ההורים) ניתן להניח שמדובר בצורה המשפחתית/מורשת יש לכך חשיבות לגבי הבירור הגנטי מולקולרי של המשפחה.

[עריכה] בעיות נילוות שניתן להדגים בבדיקות בהריון באמצעי הדמייה בהריון:

באולטרסאונד בהריון ניתן לנסות לאתר את הגידולים בלב בעובר ע"י אקו לב עובר.

[עריכה] בעיות נילוות שאפשר להדגים בבדיקות בהריון:

חשוב ייעוץ גנטי לפני ההריון. במקרים אלו יש לערוך בדיקות מקדימות של בני המשפחה ולפי מספר החולים וקרבתם לנועץ קובעים את הסיכון להישנות.

הכנת המשפחה לקראת הריון: אם יש צורך בבדיקה מולקולרית של בני הזוג יש לקחת בחשבון שמדובר בתהליך יחסית ארוך שיש להתחילו לפני ההריון. רק אחרי השלמת העיבוד המולקולרי לפני ההריון ניתן לאפשר אבחון טרום לידתי בהריונות לבוא.

בהריון יש לעקוב אחרי כל הנתונים, כולל בדיקות נוספות שנערכו במהלך ההריון (חלבון עוברי, שקיפות עורפית, אקו לב, בדיקות מולקולריות).

[עריכה] מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

א. במקרה ומדובר במקרה בודד:

- למבוגר חולה בטוברוס סקלרוזיסיש סיכון של 50% ללדת ילד עם טוברוס סקלרוזיס בכל הריון, גם אם אין במשפחה מקרים נוספים.

אם זהו מקרה ראשון במשפחה, אזי הסבירות גבוהה שהתופעה בילד/בעובר הינה תוצאה של "מוטציה טריה" בגן למחלה – כלומר ההעברה התורשתית מתחילה בילד/עובר. לזוג בריא עם ילד חולה מהריון קודם (וגם לבני משפחה אחרים שאינם צאצאים של החולה) במקרה כזה אין סיכון גבוה ללדת ילד נוסף עם בעיה דומה (מוערך בכ- 2%). מאידך, צאצאיו של הילד החולה יוכלו לקבל את הגן החולה בסבירות של 50% כל הריון.

ב. במקרה וישנם מקרים קודמים במשפחה:

שונה המצב אם יש כבר במשפחה (או אחד מבני הזוג עצמו) מקרים דומים, כי אז לאחד מבני הזוג (שלו ילד חולה מהריון קודם) קיים הפגם הגנטי הגורם למחלה והסיכוי להעברתו בכל הריון נוסף 50% (כיון שהגן למחלה זו לא תמיד "מתבטא" יכול אחד מבני הזוג, זה שבמשפחתו יש חולים, להיות עם גן פגום מבלי שיהיה לו עצמו סימני מחלה).

לבני משפחה רחוקים יותר הסיכון יקבע בייעוץ הגנטי על סמך עץ המשפחה, תוצאות בדיקות שנערכו (כרומוזומים תקינים?) וכד'.

[עריכה] המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה:

קיימים לפחות 2 גנים שונים שאחראים למחלת טוברוס סקלרוזיס (TS). אחד מכונה 2TS ואחראי ל-50% מהמקרים, והשני 1TS האחראי לשאר המקרים. לא ניתן לקבוע לפי הביטוי הקליני איזה משניהם אחראי למחלה במשפחה נבדקת. לפני כל בדיקה אבחנתית יש לקבוע תחילה איזה משניהם אחראי למחלה במשפחה הנדונה.

מיקומם: TS2 מצוי על כרומוזום 16p ואלו TS1 על כרומוזום 9q.

[עריכה] אמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית:

הבדיקה הגנטית הישירה לאיתור הפגם הינה יחסית מרכבת. קיימות מס' בעיות עיקריות:

1. קיימים 2 גנים.

2. בכל משפחה הפגם שונה.

3. הגנים גדולים וקביעת הרצף של האותיות המרכיבות אותן (בכדי לאתר את הפגם) הינו תהליך קשה, ארוך, יקר ולא מעשי בשלב זה (אולי בעתיד יהיה פשוט יותר). ראה ריצוף הגן במחלה דומיננטית.

במקרים מיוחדים ניתן בכל זאת לבצע בדיקה כזאת בחולים (לא מעשי בהריון) במסגרת מחקר דרך המכונים הגנטיים.

במקרים המשפחתיים - ניתן לבצע בדיקה לא ישירה – בדיקה כזו הינה יחסית פשוטה, זמינה, וניתנת לביצוע יחסית במהירות (כחודש). הבדיקה מכונה תאחיזה גנטית. נעזרים ב"סמנים גנטים" המצויים סמוך לגן לטוברוס-סקלרוסיס – סמנים אלו מגדירים תבנית יחודית לכל גן (בלי שבודקים אם יש מוטציה בגן). באמצעותם מתחקים אחרי מעבר הגנים במשפחה – התבנית הגנטית המשותפת לחולים היא כנראה זו שמכילה מוטציה. מי שבבדיקות של שאר בני המשפחה (או העובר בהריון) ימצא מכיל את אותה תבנית קיבל גן "חולה".

כיון שהבדיקה עקיפה, וכיון שישנן 2 גנים שונים היכולים לגרום למחלה, טעות בהגדרת הגן האחראי למחלה במשפחה נבדקת תוביל למסקנה מועטת. זיהוי מהימן של הגן האחראי למחלה יתאפשר ככל שיבדקו יותר בני משפחה. ככל שיהיו יותר נבדקים במשפחה ניתן יותר בבטחון לבסס את הקשר בין תבנית ספציפית של הגן ובין המחלה, ובכך לקבוע בודאות מוחלטת באם הגן הקובע הינו TS1 או TS2. מקובל שהבדיקה אמינה רק אם נבדקים לפחות 5 חולים ידועים במשפחה. בחוסר ברירה ניתן להסתפק גם בפחות אולם זה לא רצוי עקב הורדת האמינות במידה ניכרת מאד עד כדי חוסר תרומה כלל. ראה תאחיזה גנטית לגנים שמיקומם כבר ידועים במחלה דומיננטית.

בדיקת נשאות:

בדיקה לגילוי נושא גן (שלא ביטא אותו קלינית) במחלה אוטוזומלית דומיננטית הינה בעצם אותה בדיקה כמו בדיקה אבחנתית.

בדיקת העובר:

במשפחה בה יש כבר מספר חןלים (רצוי לפחות 5) עם טוברוס סקלרוזיס ניתן לבצע בדיקה עקיפה הנקראת בדיקת תאחיזה גנטית (ראה תאחיזה גנטית לגנים שמיקומם כבר ידועים במחלה דומיננטית, ולאפשר לבדוק את הצאצאים של החולים אף במהלך ההריון (בבדיקת סיסי שלייה או מי שפיר).

במשפחה בה אחד ההורים חולה והוא היחיד שחולה במשפחה: לא ניתן להעזר בבדיקה עקיפה ויש צורך בבדיקת הרצף של 2 הגנים אצל ההורה החולה, במטרה לאתר אצלו את הפגם (מוטציה) ובכך לאפשר לחולה זה אבחון טרום לידתי מדויק בכל הריון. ראה בדיקה אבחנתית לעיל.

במשפחה בה יש לאחד מבני הזוג קרוב חולה משפחה אחד בלבד ובן הזוג עצמו בריא: אם ידועה המוטציה בחולה ניתן לקבוע אז בודאות באם היא קיימת (או לא קיימת) בבן הזוג הנידון. רק אם במקרה היא קיימת אצלו (סיכון כמובן קטן בהיותו בריא) ניתן להציע אבחון טרום לידתי מדויק בכל הריון. ראה ריצוף הגן במחלה דומיננטית.

כשההורים בריאים, אין במשפחתם חולים ויש להם ילד חולה טוברוס סקלרוזיס: כאן הסיכון להישנות, בהריון נוסף של הזוג, קטן יחסית, כמצוין לעיל. בכדי להבטיח בודאות מלאה שאין הישנות של המחלה בהריונות הבאים יש לאתר תחילה את הפגם (מוטציה) בגן של מחלה זו בילדם החולה (ראה בדיקה אבחנתית לעיל).

רק לאחר מכן אפשר לתכנן הריון נוסף, בו תילקח דגימת סיסי שלייה או מי שפיר – בהם תיבדק נוכחות המוטציה הקיימת בילד החולה. כיון שהתהליך של זיהוי המוטציה בחולה טוברוס סקלרוזיס הינו ארוך, במידה ומעונינים בבדיקה כזו של העובר יש לבצע את הבדיקה בילד החולה זמן רב (לעיתים אורך שנים) לפני שמתכננים הריון נוסף.

מאמרים:

Prenatal diagnosis of cardiac rhabdomyomas: Incidence of associated cerebral lesion of tuberous aclerosis complex. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;34; 155-159.