גושה

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גושה – מחלת גושה.

[עריכה] סוגים:

מחלה בה נאגר חומר (הנקרא במינוח רפואי: גלוקוצרברוזיד) בעיקר בטחול ובעצם. הסיבה לאגירת החומר הינה מחסור באינזים (חלבון הנקרא ביתא גלוקוזידז) האחראי לפרוקו.

מוכרות מס' צורות של מחלת גושה הנבדלות לפי חומרת הסימנים הקלינים – בכל הצורות שלהלן חסר אותו האינזים. אבל מידת החסר של האינזים משתנה לפי חומרת המוטציות ובהתאם לכך חומרת המחלה:

1. צורה נדירה של הינקות (infantile/neuropathic type) שבה פרט לאגירה של החומר המצטבר בטחול, בכבד ובעצם יש גם מעורבות של מערכת עצבים מרכזית. יש ניוון מתקדם של המוח וירידה בנפח שלו. מסתיימת במוות בגיל 6-18 חודשים. כאן המוטציות הכי קשות. לדוגמא הומוזיגוטים למוטציות D409H או L444P.

2. צורה רגילה – כאן מבחינים ב-2 סוגי חומרה שונים:

--- הצורה המבוגרת – זוהי הצורה השכיחה ביהודים אשכנזים. בצורה זו ב- 2 הגנים של החולה ישנה מוטציה אשכנזית באות מס' 1226 לאורך הגן (השינוי הגנטי c.1226A>G והשינוי בחלבון הוא: N370S או בשם אחר N409S).

בצורה זו רק 50% מהמקרים הללו יראו סימני מחלה ויאובחנו כחולים בגושה, גיל ההופעה מבוגר יחסית (לא בילדות) וחומרתה תהיה יחסית קלה - רק כ- 20% מאלה יצטרכו טיפול במינון יחסית נמוך וללא סיבוכים.

גם שילוב מוטציה זו עם מוטציה אחרת הנקראת TecTL הינה צורה קלה באותו אופן.

--- הצורה הרגילה המופיעה בגיל הילדות – אגירה ניכרת של החומר בטחול, כבד ועצם. התופעות מופיעות בילדות מוקדמת וללא טיפול הסיבוכים רבים. כאן המוטציות יכולות להשתנות ויתכנו קומבינציות שונות, פרט לאלו שציינו לעיל.

שילוב של מוטציות אחרות עם N370S:

א. מוטציה V394L (ידועה גם בשם c.1297G>T) יחד עם N370S: שילוב זה מעט יותר קשה מהומוזיגוטים ל-N370S אבל עדיין יחסית נחשב לביטוי קל (סוג 1) - כ-50% ידרשו לטיפול (10 מתוך 18 מדווחים). הטיפול לרוב בזריקות אחת לשבועיים או כדורים יעיל מאד. פרוגנוזה טובה אם מטפלים בזמן. (בניגוד ל-N370S, המוטציה הזו עם מוטציות קשות יכולה אבל לגרום לסוגים הקשים של גושה).

ב. מוטציה c.84dup (p.L29Afs*18 יחד עם N370S: שילוב זה מתבטא בהופעת סימני מחלת גושה עדיין בצורה הקלה המכונה סוג 1 - סימני מחלה מופיעים בגיל 6 שנים בממוצע (לעיתים קודם או מאוחר יותר). הכבד והטחול והעצם מראים סימנים די בולטים ללא טיפול וכריתת טחול בלא מטופלים. הטיפול נדרש מגיל ילדות. הטיפול לרוב בזריקות אחת לשבועיים או כדורים יעיל מאד. פרוגנוזה טובה אם מטפלים בזמן. (בניגוד ל-N370S, המוטציה הזו עם מוטציות קשות יכולה אבל לגרום לסוגים הקשים של גושה).

[עריכה] סימנים קליניים:

הצטברות החומר הלא תקין בכבד, בטחול, ובעצמות. המחלה מתבטאת בהגדלת הכבד והטחול, בפגיעה בתפקודם, ובנטייה לשברים בעצמות. בחולים הסובלים מסימני המחלה אופייני למצוא ירידה של רמת הכדוריות בדם ובעיקר של טסיות הדם (אחראים על קרישת הדם), והכדוריות הלבנות (אחראיות על מערכת החיסון). כדוריות אלו נתפסות בטחול המוגדל. הרחקת הטחול לעיתים נדרשת בכדי לתקן את הבעיה של "תפיסת" כדוריות הדם בטחול. יש אגירת חומר גם בעצם המקבלת צורה אופיינת (מורחבת במרכזה ושקופה מהרגיל – סימן הנקרא ארלן מאייר) בעיקר בעצם הירך. ההצטברות בעצם עלולה לגרום לכאבים שם.

האבחנה מתאפשרת במספר דרכים. בעבר נעשתה בדיקה של מוח עצם לזהות תאים אופייניים הנקראים תאי גושה (תאים שבלעו את החומר הנאגר במחלה). ניתן לקבוע בוודאות את המחלה ע"י בדיקה של רמת האנזים ביתא-גלוקוזידז בדם (או בעובר במי שפיר או בסיסי שלייה). הבדיקות המולקולריות עוזרות לזיהוי הנשאים, אך לשם זיהוי חולים אמינות האבחנה שלהן נופלת מהבדיקה של רמת האנזים מפני שלא כל המוטציות הגורמות למחלה נבדקות.

דרגת החומרה של המחלה יכולה להשתנות בהתאם למוטציה. לפעמים היא מחלה קלה יחסית המתבטאת בגיל מאוחר באופן שבו הכבד והטחול מוגדלים מעט. מנגד, המחלה לעיתים קשה, מתחילה כבר בתקופת הילדות וגורמת פגיעה קשה במערכות אלה. פרט לצורה של הינקות (שהיא נדירה) גם בצורתה הקשה (הסוג של הילדות) אין המחלה גורמת לפיגור שכלי או לתמותה, אך היא דורשת טיפולים רפואיים לא פשוטים וממושכים, הכוללים אספקת תחליף לאנזים הפגום, שאותו נותנים דרך הוריד. הטיפול יקר וכדי לקבלו ללא תשלום – יש לקבל אישור מועדה של משרד הבריאות.

בארץ ואף בעולם רוב החולים במחלה אותרו בקרב יהודים ממוצא אשכנזי ומדובר בצורה הקלה המבוגרת (עם מוטציה N370S). שכיחות הנשאים מגיעה לכדי אחד מכל 15 אנשים באוכלוסייה הבריאה בקרב האשכנזים. כאמור המוטציה הנפוצה ביותר באוכלוסייה זאת גורמת על פי רוב למחלה קלה. כאמור, רק 30% מהמקרים הללו יראו סימני מחלה ויאובחנו כחולים בגושה, גיל ההופעה מבוגר יחסית (לא בילדות) וחומרתה תהיה יחסית קלה - רק 10% מאלה יצטרכו טיפול במינון יחסית נמוך וללא סיבוכים.

[עריכה] צורת ההעברה התורשתית:

הורשה אוטוזומלית רצסיבית.

מידת ביטוי המחלה:

בצורה של הינקות ובצורה הקשה של הילדות החדירות והביטוי מלאים.

בצורה המבוגרת רק 30% יבטאו את המחלה והשאר לא יאובחנו אם לא יבצעו בדיקת דם מולקולרית (אצל האחרונים האבחנה הינה כבדרך אגב).

[עריכה] בעיות נילוות שאפשר להדגים בבדיקות בהריון:

ניתן לקבוע רמת האינזים החסר בגושה במי שפיר או בסיסי שלייה ובכך לאפשר אבחנה ודאית בהריון. בדיקות אולטרסאונד לא לעזר כאן.

[עריכה] מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

- לזוג שנולד לו ילד חולה : 25%. זהו גם הסיכון לזוג ששניהם נמצאו נשאים למוטציות הקלאסיות של גושה. אם שני בני הזוג עם מוטציה קלה ("המוטציה האשכנזית" N370S) יש סיכוי של 25% שהעובר יקבל משני ההורים את המוטציה N370S, אך המחלה, אם תופיע (30% מהמקרים הללו יראו סימני מחלה), תהיה יחסית קלה. רק 10% מאלה יצטרכו טיפול במינון יחסית נמוך וללא סיבוכים. במקרים אלו אין הצדקה להפסקת הריון.

- הסיכון לבני משפחה רחוקים יותר תלוי בקרבה של הנועצים מהסובלים מהבעיה, במוצא בני הזוג שלהם, בקיום קרובים חולים ב-גושה לבן הזוג וכד' ויקבע בייעוץ גנטי.

- לזוג שאחד מהם (או שניהם) נושא מוטציה "קלה" (בעמדה 1226 של הגן או בשם אחר המבטא את השינוי בחלבון: N370S) והשני נושא מוטציה אחרת למחלת גושה קלאסית יש סיכוי של 25% ללדת ילד עם גושה קלאסי (צורה של הילדות אשר הינה קשה והרבה יותר משמעותית מהצורה המבוגרת). בצורה כזו, בד"כ, ידרש הטיפול התחליפי באופן קבוע.

[עריכה] המידע הגנטי מולקולרי

הגן למחלה: GBA. מיקומו: זרוע ארוכה של כרומוזום 1 (1q21).

[עריכה] האמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית:

- ניתן לבצע בדיקה ישירה ולאתר את הפגם בגן ע"י חיפוש המוטציות השכיחות (4-6 מוטציות כלולות ב"בטריה" הנהוגה בישראל) - ראה: סקירת מוטציות מוכרות במחלה דומיננטית.

בדיקת נשאות:

- הפגם הגנטי הגורם לגושה יכל להמצא בכל העדות אך ללא ספק פי כמה יותר באשכנזים. שיעור הנשאים אחד ל-14 אשכנזים באוכלוסייה הבריאה, וכ- 1:100 בעדות אחרות. לא זו בלבד שהשכיחות לא זהה בעדות השונות אלא גם הפגם בגן הוא שונה (מוטציה שונה). לכן מסוגלים במעבדות של בתי החולים לאתר למעלה מ– %96 מנשאי הגן ביהודים אשכנזים ע"י בדיקה של 4-6 מוטציות. ואולם אצל יהודים מעדות אחרות אפשר לאתר רק כ- %50 מנשאי הגן למחלה.

- לנוכח מידע זה יש חשיבות רבה להגדיר את מוצא בני הזוג, ואם מחליטים לבדוק זה רלוונטי לזוגות ששניהם אשכנזים או אשכנזים בחלקם.

- הבטרייה של נשאות ביהודים אשכנזים כוללת 4-6 מוטציות. אע"פ שברוב המקרים באוכלוסיה זו המחלה מתבטאת בצורתה הקלה - לא תמיד יש התאמה מלאה בין המוטציות ובין חומרת הסימנים הקליניים. לכן רק בחלק מהמקרים יש אפשרות לנבא מה יהיה מצבו של העובר. לנבדקים ממוצא לא אשכנזי, או אשכנזי רק מצד הורה אחד, צריך לבצע (פרט לבדיקת המוטציות בגן) גם בדיקה ביוכימית, כדי להעריך את רמת פעילות האנזים הפגום במחלה. כשמשלבים את הבדיקות בעדות לא אשכנזיות – אפשר לזהות 75%-95% מהנשאים.

הברור של נשאות לבני משפחה של חולה גושה:

- יש לשים לב שבני משפחה של חולי גושה צריכים לברר את המוטציות הקיימות בחולה שבמשפחתם (או הוריו) בכדי לוודא שהן כלולות בבטריה של המוטציות שנבדקות בשיגרה –אחרת יש צורך בהרחבת המוטציות הנבדקות ו/או בדיקת בן הזוג גם כן (לפי יעוץ גנטי).

הרחבת הבטריה של המוטציות:

- יש אפשרות להרחיב את הבטריה של המוטציות הנבדקות – ישנן מקומות הבודקים יותר מוטציות תמורת תשלום נוסף– אולם תרומתן של המוטציות הנוספות לגילוי הנשאים קטן. אפשר לעיין גם ב: "מבוא כללי לבדיקות הסקר לנשאות מחלות גנטיות".

בדיקת העובר:

- כמו בבדיקה אבחנתית. כפי שפורט לעיל ניתן להציע אבחנה חד משמעית בעובר ע"י בדיקה אינזימטית בסיסי שלייה או מי שפיר (גם בזוגות שלא אותרו אצל שניהם מוטציות, או שאיתרו מוטציה באחד מהם ובן הזוג השני ממוצא לא אשכנזי).

- ניתן לאפשר אבחון טרום לידתי בכל משפחה (זוג) שנולד כבר ילד חולה גושה. הדרך הטובה יותר הינה אחרי אפיון המוטציות הקיימות בבני הזוג – אם אלו לא נמצאו ניתן להעזר בבדיקות האינזימטיות בלבד.

- ניתן להציע במחלה זו גם אבחנה טרום השרשה ברחם (PGD) – זה נעשה במרכזים מיוחדים בארץ ובחו"ל – במקרים מיוחדים ניתן לשקול זאת לפי ייעוץ גנטי.