Beckwith Wiedemann

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

(הבדלים בין גרסאות)
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
גרסה מתאריך 07:55, 24 במאי 2015 (עריכה)
Motti (שיחה | תרומות)
(בעיות נילוות שניתן להדגים בבדיקות בהריון:)
→ עבור להשוואת הגרסאות הקודמת
גרסה נוכחית (10:19, 26 במאי 2015) (עריכה) (ביטול)
Motti (שיחה | תרומות)
(בעיות נילוות שניתן להדגים בבדיקות בהריון:)
 
(8 גרסאות אמצעיות לא מוצגות.)
שורה 35: שורה 35:
== בעיות נילוות שניתן להדגים בבדיקות בהריון: == == בעיות נילוות שניתן להדגים בבדיקות בהריון: ==
-לעיתים יש ריבוי מי שפיר. ניתן גם להדגים לשון גדולה או בליטת הטבור (אומפלוצלה) אם הם קיימים. הערכת המשקל תדגים משקל יחסית גדול.+לעיתים יש ריבוי מי שפיר. ניתן גם להדגים לשון גדולה או בליטת הטבור (אומפלוצלה) , כליה גדולה במיוחד, אם הם קיימים. הערכת המשקל תדגים משקל יחסית גדול.
-תופעה מיוחדת יכולה להיות בשיליה: Placental mesenchymal dysplasia או PMD. התפתחות של מבנה לא תקין בחלק מהשלייה. לפי מספר עבודות אז בשליש מהמקרים מדובר בתסמונת BWS. השינוי בשליה הינו אז חלק מהשינויים שרואים ב[[טריפלואידיה]] או מולה חלקית. השפעה של גנום זיכרי בכמות כפולה והעדר גנום נקבי. בעוברים יש מוזאיקה שחלק מהתאים בגוף תקינים וחלק עם [[(Uniparental disomy - (UPD]] של כרומוזום 11 (2 העותקים של כרומוזום 11 מקורם אבהי). בבדיקה ספציפית ניתן לראות העדר/הפחתה בתרומה האימהית למטילציה של האיזור, באופן הבא: בגנים LIT1/KCNQ1OT1 ן- SNRPN מטילציה נמוכה (0-0.27) ו- H19 מטילציה מוגברת (0.9-1). בעבודה אחת תוארו 2 מקרים בהם האבחנה המולקולרית נראתה רק בדם ולא בעור (תאי מי שפיר הם תאי עור), ולכן בדיקת מי שפיר לא תשלול לחלוטין קיום התופעה של המוזאיקה ל-BWS באיברים אחרים - אולם ב-2 המקרים היה עובר גדול מעל אחוזון 97 ופיתח סיבוכי הסוכר האופיניים. לכן במקרים אלו חשוב המעקב אחר הסימנים האופיניים בהיריון. מומלץ לבצע בדיקת מי שפיר עם [[הציפ גנטי]] ולבדוק סימנים של UPD כללי בבדיקת ה-CMA (אחוז נמוך של AB) וגם את המטילציה של הגנים לגנים בכרומוזום 11 המעורבים ב-BWS. האיתור של UPD של הגנום האבהי הינו קשה במיוחד שהוא במוזאיקה ורק בחלק מהרקמות - תשובה מולקולרית תקינה במי שפיר אינה שוללת BWS מלא או חלקי וגם לא העדר ממצאים באולטרהסאונד - אבל אלו מפחיתים משמעותית הסיכון.+תופעה מיוחדת יכולה להיות בשיליה: Placental mesenchymal dysplasia או PMD - ראה תחת [[דיספלסיה ציסטית של השליה]]. כאן יש התפתחות של מבנה בעל מראה ציסטי לא תקין בחלק מהשלייה. לפי מספר עבודות אז בשליש מהמקרים מדובר בתסמונת BWS (באותה עבודה היו גם ב-3 מתוף 65 נבדקים בעיות כרומוזומליות במי שפיר - הרושם שזו לא השכיחות האמיתית כי ייתכן והרבה מקרים הינם לא מדווחים בכלל כי הכל תקין). בעוברים יש מוזאיקה שחלק מהתאים בגוף תקינים וחלק עם [[(Uniparental disomy - (UPD]] של כרומוזום 11 (2 העותקים של כרומוזום 11 מקורם אבהי). בבדיקה ספציפית ניתן לראות העדר/הפחתה בתרומה האימהית למטילציה של האיזור, באופן הבא: בגנים LIT1/KCNQ1OT1 ן- SNRPN מטילציה נמוכה (0-0.27) ו- H19 מטילציה מוגברת (0.9-1). בעבודה אחת תוארו 2 מקרים בהם האבחנה המולקולרית נראתה רק בדם ולא בעור (תאי מי שפיר הם תאי עור), ולכן בדיקת מי שפיר לא תשלול לחלוטין קיום התופעה של המוזאיקה ל-BWS באיברים אחרים - אולם ב-2 המקרים היה עובר גדול מעל אחוזון 97 ופיתח סיבוכי הסוכר האופיניים. לכן במקרים אלו חשוב המעקב אחר הסימנים האופיניים בהיריון. מומלץ לבצע בדיקת מי שפיר עם [[הצ'יפ הגנטי]] ולבדוק סימנים של UPD כללי בבדיקת ה-CMA (אחוז נמוך של AB) וגם את המטילציה של הגנים לגנים בכרומוזום 11 המעורבים ב-BWS. האיתור של UPD של הגנום האבהי הינו קשה במיוחד שהוא במוזאיקה ורק בחלק מהרקמות - תשובה מולקולרית תקינה במי שפיר אינה שוללת BWS מלא או חלקי וגם לא העדר ממצאים באולטרהסאונד - אבל אלו מפחיתים משמעותית הסיכון ל-BWS. תוותר תוספת סיכון (שבגלל הדיווחים המעטים קשה לאמוד אותה) לביטוי חלקי של UPD אבהי (לא רק בכרומוזום 11) שאולי אף משפיע על סיכויים לביטוי חלקי (קל יותר), לבעיות אוטואימוניות וגידולים.
- +
-רוב הדיווחים על בעיות הקשורות ב-PMD הינם סיבוכים שכנראה יכולים להיות בכל שיליה פגומה/ציסטיתאו מולה - דהיינו סיבוכים מילדותיים הנובעים מהשיליה - עיכוב בגדילה, רעלת היריון, מות תוך רחמי, ואף סיבוכים אחרים של dysruption. ייתכן והרבה מקרים הינם לא מדווחים בכלל כי הכל תקין.+
== מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף? == == מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף? ==

גרסה נוכחית

תוכן עניינים

[עריכה] סוגים:

התסמונת נגרמת עקב שינויים שונים המתרחשים באיזור ספציפי בכרומוזום 11.

[עריכה] סימנים קליניים:

תסמונת זו מתבטאת בשילוב של מספר סימנים חשובים:

בלט של המעיים בטבור (אומפלוצלה), לשון גדולה (macroglossia), משקל לידה וגוף יחסית גדולים הינם הסימנים הבולטים. לחלק מהתינוקות עלולה רמת הסוכר ללדת אחרי הלידה. לכן Beckwith Wiedemann syndrome (ובקיצור BWS) הינה אבחנה חשובה שכן זיהוי מוקדם של המצב מיד אחר הלידה וטיפול מתאים יכולים למנוע ירידת רמת סוכר הדם, השכיחה אצלם אחר הלידה. ירידת הסוכר מיד אחר הלידה נחשבת לסיבוך מסוכן שכן היא עלולה לגרום לפגיעה מוחית ופיגור שכלי. הנטייה לירידת הסוכר בדם חולפת אצלם בהמשך.

בגיל מבוגר יותר ניתן לזהות אצלם גם חריץ אופיני רוחבי בתנוך האוזן. לעיתים הלשון כה גדולה עד כי יש צורך בניתוח להקטנת נפח הלשון. התוצאות טובות ואסטטיות, אך יש לוודא שהניתוח דרוש היות ובחלק מהמקרים ישנה נסיגה הדרגתית ספונטנית (כלומר ללא כל טיפול ועם הזמן) בגודל הלשון.

בעיות נוספות: ייתכנו שינויים במבנה הכליות. לחלק יש צד אחד של הגוף גדול יותר מצד שני (מצב המכונה המיהיפרטרופיה). כמו כן יש נטייה לגידולים ובעיקר בכליות (גידול מסוג Wilms), אם יתכנו גם גידול של הכבד (הפטובלסטומה) או של מערכת העצבים (נאורובלסטומה). לאיתו גידולים אלו דרוש מעקב אולטרהסאונד של הבטן (הגידולים האלו מקומם בבטן).

[עריכה] צורת ההעברה התורשתית:

מדובר בפגם באיזור מאד ספציפי בכרומוזום 11. הפגם נוצר במספר אופנים עיקריים:

1. תוספת (insertion) של חומר גנטי כרומוזומלי: הכפלה של החומר הגנטי (הגן:Insulin growth factor receptor - על גבי כרומוזום 11), זה האחראי לקליטת הגירויים מהורמון הגדילה העיקרי של העובר. בתקופה התוך רחמית. בד"כ ההורים בריאים ואז מדובר במוטציה "טרייה" – הפגם נוצר בכרומוזום 11 בתא הזרע הספציפי שהיפרה את הביצית ושיצר את העובר. ההכפלה הינה דווקא בכרומוזום 11 שתרם האבא. מין התינוק לא חשוב כמובן. אז יש פעילות מוגברת של IgF2 - ראה בהמשך.

2. ב-80% מהמקרים מצב הנקרא (Uniparental disomy - (UPD: התינוק במצב זה מקבל 2 כרומוזומים מס' 11 תקינים ושלמים מאותו הורה ואף לא כרומוזום 11 אחד מההורה השני. כך שאם לתינוק יש 2 כרומוזומי 11 מהאב והוא חסר כרומוזום אימהי מופיעה התסמונת.

- מה הסיבה ש-UPD גורם למחלה (למרות שבעצם החומר הגנטי בעל רצף תקין בשני כרומוזומים 11) ?:

באזור זה של כרומוזום 11 האשך והשחלה "מדליקים" ו"מכבים" כל אחד גנים אחרים, כך שיחד, הכרומוזום שבא מהאם וזה שבא מהאב, משלימים זה את זה מבחינת ביטוי ושיפעול הגנים. קבלת 2 הכרומוזומים רק מאחד ההורים יסתיים במצב בו חלק מהגנים בכרומוזום 11 משופעלים פי 2 מהדרוש, ומאידך חלק אחר של הגנים לא יהיו כלל משופעלים (המשמעות של האחרון היא כאלו החומר הגנטי הזה חסר לחלוטין). לכן, כדי שתהיה שלמות תפקודית, התינוק חייב לקבל כרומוזום 11 שעבר "טיפול" של שחלה ואשך יחד (תרומה אימהית ואבהית כאחד).

- איך קורה שלילוד יהיו 2 כרומוזומים 11 מאותו הורה ואף אחד מהורה שני?

התשובה היא שכנראה הבצית המופרת של עובר זה החלה כתא עם 3 עותקים של כרומוזום 11 – אחד ההורים תרם כרומזום 11 מיותר (מצב הנקרא טריזומיה 11). מצב זה לא יהפוך להיות עובר חי אם לא יהיה תיקון ספונטני ע"י איבוד אחד מכרומוזומי 11 בעת חלוקות התא הראשונות – כך שהתוצאה של התיקון תהייה תא המכיל מספר תקין של כרומוזומים. מבין האפשרויות יכל להיות כמובן אז מצב שהעובר יכיל 2 כרומוזומים מההורה שתרם 2 כרומוזומי 11.

3. יתכנו גם ליקויים אחרים שבהם אף תיתכן העברה תורשתית של תסמונות אלו – מדובר בחוסר שפעול או עודף שפעול של גן מסויים בכרומוזום 11 כתוצאה ממוטציה בגן עצמו או או בסביבת.

מידת ביטוי המחלה: לא תמיד הסימנים מלאים.

[עריכה] בעיות נילוות שניתן להדגים בבדיקות בהריון:

לעיתים יש ריבוי מי שפיר. ניתן גם להדגים לשון גדולה או בליטת הטבור (אומפלוצלה) , כליה גדולה במיוחד, אם הם קיימים. הערכת המשקל תדגים משקל יחסית גדול.

תופעה מיוחדת יכולה להיות בשיליה: Placental mesenchymal dysplasia או PMD - ראה תחת דיספלסיה ציסטית של השליה. כאן יש התפתחות של מבנה בעל מראה ציסטי לא תקין בחלק מהשלייה. לפי מספר עבודות אז בשליש מהמקרים מדובר בתסמונת BWS (באותה עבודה היו גם ב-3 מתוף 65 נבדקים בעיות כרומוזומליות במי שפיר - הרושם שזו לא השכיחות האמיתית כי ייתכן והרבה מקרים הינם לא מדווחים בכלל כי הכל תקין). בעוברים יש מוזאיקה שחלק מהתאים בגוף תקינים וחלק עם (Uniparental disomy - (UPD של כרומוזום 11 (2 העותקים של כרומוזום 11 מקורם אבהי). בבדיקה ספציפית ניתן לראות העדר/הפחתה בתרומה האימהית למטילציה של האיזור, באופן הבא: בגנים LIT1/KCNQ1OT1 ן- SNRPN מטילציה נמוכה (0-0.27) ו- H19 מטילציה מוגברת (0.9-1). בעבודה אחת תוארו 2 מקרים בהם האבחנה המולקולרית נראתה רק בדם ולא בעור (תאי מי שפיר הם תאי עור), ולכן בדיקת מי שפיר לא תשלול לחלוטין קיום התופעה של המוזאיקה ל-BWS באיברים אחרים - אולם ב-2 המקרים היה עובר גדול מעל אחוזון 97 ופיתח סיבוכי הסוכר האופיניים. לכן במקרים אלו חשוב המעקב אחר הסימנים האופיניים בהיריון. מומלץ לבצע בדיקת מי שפיר עם הצ'יפ הגנטי ולבדוק סימנים של UPD כללי בבדיקת ה-CMA (אחוז נמוך של AB) וגם את המטילציה של הגנים לגנים בכרומוזום 11 המעורבים ב-BWS. האיתור של UPD של הגנום האבהי הינו קשה במיוחד שהוא במוזאיקה ורק בחלק מהרקמות - תשובה מולקולרית תקינה במי שפיר אינה שוללת BWS מלא או חלקי וגם לא העדר ממצאים באולטרהסאונד - אבל אלו מפחיתים משמעותית הסיכון ל-BWS. תוותר תוספת סיכון (שבגלל הדיווחים המעטים קשה לאמוד אותה) לביטוי חלקי של UPD אבהי (לא רק בכרומוזום 11) שאולי אף משפיע על סיכויים לביטוי חלקי (קל יותר), לבעיות אוטואימוניות וגידולים.

[עריכה] מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

ככלל, אם מדובר במקרה יחיד במשפחה. הסיכון קטן (פחות מ- 5%). ובמצבים מסויימים יכל להיות אף קטן יותר. למשל אם מדובר ב-UPD אין כלל תוספת סיכון להישנות, הן לזוג שנולד לו כבר ילד אחד חולה, והן לבני משפחה אחרים. במקרה של UPD גם לחולה עצמו תיאורטית אין סיכון מוגבר ללדת ילד חולה.

מהמקרים בהם ישנה הפרעה במרכז מטילציה 2 המכונה BWSIC2 (ראה בהמשך - זה מתבטא בהעדר מטילציה של KCNQ1OT1 (דהיינו "הדלקה" גם של הגן הכבוי וכך הפעלה של 2 הגנים, הן האימהי והן האבהי) יש סיכון מוגבר להעברה תורשתית והישנות של מיקרים נוספים של BWS במשפחה (כ- 10% מהמקרים הללו).

אם מדובר בסיבה של הכפלת מקטע כרומוזומלי, בד"כ מדובר במוטציה "טרייה" ולהורים יש סיכון קטן להישנות בהריונות הבאים. ניתן אז לבדוק זאת בכל הריון נוסף שלהם. לציין, שלצאצאים של החולה עצמו יש סיכון של עד 50% לסבול מהתסמונת.

הסיכון לבני משפחה רחוקים יותר תלוי במספר הסובלים מהבעייה באותה משפחה, בקרבה של הנועצים מהסובלים מהבעיה, בבדיקות הגנטיות שבוצעו לחולה ולהוריו, ויקבע בייעוץ גנטי.

[עריכה] המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה: במקרה של תסמונת Beckwith Wiedemann הגנים המעורבים בכיבוי או הדלקה הם:

א. Insulin growth factor 2 - ובקיצור IgF2 - גן זה "מודלק" על ידי האשך (כלומר הכרומוזום שבא מהאב הוא שיבטא אותו). הגן מיצר חלבונים הגורמים לגדילה. בכ-60% מהחולים יש ביטוי כפול של גן זה (כלומר גם הגן שמקורו מהאם פעיל (במקום להיות רדום) - כך יש פעילות יתר של התוצר שהוא כמו הורמון גדילה המביא לכל התופעות הגופניות שתוארו לעיל בתסמונת (גדילת יתר, גדילת הלשון וכד').

ב. H19 - גן זה "מודלק" על ידי השחלה (כלומר הכרומוזום שבר מהאם הוא שיבטא אותו). הגן מייצר RNA ולא ברור בנתיים מה עושה RNA זה - אבל ברור כי במקרים שהוא חסר אז יש הפעלה עודפת של IgF2. לכן נראה כי גן H19 משחק תפקיד בביטול של הפעלה של הגן IgF2 ובכך פיקוח ומניעה של גדילת היתר. מטילציה מוגברת ("כיבוי") של גן זה קשור בסיכון גבוה לגידולים (בכ-30% מאלו עם מטילציה מוגברת של גן זה).

ג. CDKNIC - גם גן זה "מודלק" על ידי השחלה (כלומר הכרומוזום שבר מהאם הוא שיבטא אותו). מוטציות בגן זה נמצאו בכ- 30% מחולי BWS. כנראה שהגן אחראי על חלוקת התא בצורה הפוכה לזה של IgF2. הפרעה לתפקוד בגן זה מתבטאת באותה תמונה שרואים בפעילות יתר של IgF2 (גדילת יתר, גדילת הלשון וכד').

ד. KCNQ1 - (מקודד לתעלה של אשלגן = voltage gated potassium channel). גם גן זה "מודלק" על ידי השחלה (כלומר הכרומוזום שבר מהאם הוא שיבטא אותו). כשגן זה נפגע (או לא "מודלק") יש ביטוי כפול (דו-אללי) של IgF2 כפי שתואר לעיל בפגיעה ב-H19) - אבל כאן אין נטייה מוגברת לגידולים. פגיעה בגן זה כנראה אינה שכיחה בחולי BWS.

ה. KCNQ1OT1 (או בשם אחר LIT1) - גן זה "מודלק" על ידי האשך (כלומר הכרומוזום שבא מהאב הוא שיבטא אותו). הפרעה ב"הדלקה" של הגן הזה מצטיינת באיבוד המטילציה (כלומר "הדלקה") של 2 האללים, וזוהי ההפרעה הכי שכיחה ב-BWS. הפרעה בגן זה (פעילות היתר עקב "הדלקה" של האלל האימהי וכך ביטוי של 2 הגדילים) - לא נמצאה קשורה בשכיחות יתר של גידולים.


ההפרעות הגנטיות בחולי BWS: קיימות 4 קבוצות/צורות:

א. ל-20% מהמקרים יש (Uniparental disomy - (UPD - ואז מוצאים הפרעה במטילציה גם של H19 (כאן עודף מטילציה ובכך "כיבוי" הגן) וגם של KCNQ1OT1 (כאן העדר מטילציה וכך "הדלקה" של 2 הגדילים ופעילות יתר של הגן). יש נטייה לגידולים.

ב. לכ- 7% הפרעה במרכז מטילציה 1 המכונה BWSIC1 ועקב כך ההפרעה במטילציה (עודף מטילציה - דהיינו "כיבוי" הגן היחיד שפעיל) של H19. יש נטייה מוגברת לגידולים.

ג. לכ- 55% מהמקרים ישנה הפרעה במרכז מטילציה 2 המכונה BWSIC2 וההפרעה במטילציה של KCNQ1OT1 (העדר מטילציה - דהיינו "הדלקה" גם של הגן הכבוי וכך הפעלה של 2 הגנים, הן האימהי והן האבהי). באף אחד מהמקרים עם פגם כזה לא נמצא עדות לגידול. מאידך, במצב הספציפי הזה נמצאו דיווחים (כ- 10% מהמקרים הללו) בהם הייתה העברה תורשתית והישנות של מיקרים נוספים של BWS במשפחה (העברה היא מאמא - אם זה מהצד האבהי ככל הנראה לא יבוא לידי ביטוי).

ד. לכ- 18% אין הפרעה במטילציה, לא של H19 וגם לא של KCNQ1OT1 - ולא קל לאבחן אותם.

'מיקומם של כל הגנים הנ"ל: בזרוע הארוכה של כרומוזום 11.

[עריכה] האמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית:

ידועים מספר גנים המשחקים תפקיד בתסמונת. רק בחלק קטן מאד מהמקרים ניתן להדגים בבדיקת הכרומוזומים (במי שפיר או בדם) תוספת של חומר כרומוזומלי (הכפלה/דופליקציה) בכרומוזום 11.

באחוז קטן נוסף של המיקרים ניתן למצוא UPD - ששני הכרומוזומים מספר 11 מקורם מהאב (במקום שיהיה כרומוזום מכל הורה).

ישנם מרכזים בהן נעשית בדיקה נרחבת ומעמיקה יותר ובודקים באם השיפעול של גנים באיזור הינה תואמת (אין שפעול יתר ואין חסר שיפעול). בדיקות אלו יכולים לזהות כ-80% ממקרי BWS אך לא את כולם.

ברוב המקרים עדיין קשה להדגים את הפגם הבסיסי למרות שהאתר בו מצוי הפגם ידוע (על גבי כרומוזום 11). ברור מעמיק לא נעשה כבשיגרה אלא במקרים מיוחדים דרך המכונים הגנטיים.

בדיקת נשאות:

ההורים הבריאים של ילד חולה אינם נחשבים לנשאים אבל הוכחה לכך פרקטית אינה ניתנת לביצוע - אלא אם מדובר במשפחה עם מספר חולים, וימצא הפגם הגנטי בבדיקות קודמות של החולה במשפחה.

בדיקת העובר:

ניתן לבדוק במקרים חשודים או לזוג שהיה לו ילד חולה בהריון קודם. בודקים בתאי סיסי שלייה או במי שפיר את הפגמים השכיחים (תוספת/הכפלה של מקטע כרומוזומלי בכרומוזום 11 או UPD). כמו כן, אם ידוע סוג הפגם הגנטי (מוטציה ספציפית) במשפחה/בני זוג/ילד קודם, ניתן לבדוק זאת בהריונות לבוא במשפחה.

כלים אישיים
אודות העורך
פרופ' מוטי שוחט
- מנהל מכון גנטי במרכז רפואי רבין ושניידר
- פרופסור לרפואת ילדים וגנטיקה רפואית באונ' ת"א
- מומחה ברפואת ילדים במרכז רפואי שניידר
- התמחה בגנטיקה רפואית בסידרס-סיני בלוס אנג'לס
- סיים בהצטיינות לימודי רפואה בביה"ס לרפואה באוניברסיטת ת"א

ניתן לקבל מידע נוסף אודות ייעוץ גנטי ובדיקות גנטיות
מרפאת פרופ׳ מוטי שוחט - בדיקות גנטיות
- אנו מציעים מגוון בדיקות גנטיות לכל שלבי החיים
- בדיקות סקר מורחב לפני ובתחילת הריון
- בדיקות גנים הקושרים בסיכון לסרטן
- בדיקות גנים הקשורים במחלות של גיל הילדות (אפילפסיה, מחלות שלד)
- ליווי צמוד של פרופ' שוחט במתן התוצאות וייעוץ ללא עלות במקרה של ממצא

כניסה לאתר הבדיקות הגנטיות