נאורופיברומטוזיס

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גרסה מתאריך 21:05, 4 בנובמבר 2023

שמות נרדפים: נאורופיברומטוזיס או נוירופיברומטוזיס או נוירופיברומטוסיס או נאורופיברומטוסיס (NF – Neurofibromatosis)

קיימים שני סוגים :

סוג 1: צורה הקלסית התבטאת בעיקר בכתמים בעור וגידולים שפירים – זוהי הצורה היותר שכיחה בין השתיים.

סוג 2: צורה נדירה יותר והסימן האופייני הינו גידולים בעצב השמיעה.

NF מסוג 1:

סימנים קליניים:

המחלה מתבטאת בעיקר בכתמים רבים (מעל 6 כתמים) בגוון "קפה וחלב" במבנה אליפטי. רוב הכתמים מפוזרים באיזור הגו (בטן, עכוזים, ירך אחורית). הכתמים יכולים לגדול בהיקפם ולהתרבות במספרן עם השנים. בגיל הבגרות והילך יכולים להופיע גידולים (בליטות תת עוריות) שפירים בעור – גם בצוואר ובפנים – אלו מהוים בעיה קוסמטית בעיקר. בנוסף יתכנו גידולים שפירים מתחת לעור לאורך עצבים – אלו לעיתים כואבים ואז יש סיבה להרחיקם. פרט לכך יש סיכון מעט מוגבר לפתח גידולים שפירים באברים פנימיים: סביב הכילייה, בקרום המוח, עצב הראיה וכד'. תיתכן קומה נמוכה ובעיקר אם חלה התבגרות מוקדמת. יש סיכון מעט מוגבר לפיגור שכלי, בעיקר במקרים שישנם סיבוכים שלא מטופלים כהלכה (גידולים במח, התכווצויות אפילפטיות). לעיתים רחוקות יותר יתכנו סיבוכים אחרים כמו גידולים ממאירים באיזור הכילייה וגידולים שונים ברקמת המוח ורקמות אחרות.

סימן אופיני שעוזר לאבחנת NF1 הינו ממצא שניתן להדגימו ע"י בדיקת רופא עיניים והנקרא: Lish nodules, כשלעצמו הממצא לא גורם לבעיה רפואית.

ברוב חולי NF1 (כ-90%) אין סיבוכים רפואיים קשים.

באילו מצבים יש גירוי לגדילה מהירה של הגידולים (במיוחד הנאורופיברומות שבעור)?: 1. בתקופת ההתבגרות. 2. בהריון אצל נשים יש התרבות וגירוי לגדילה מהירה שלהם. 3. מתן תרופות המכילות מינונים גבוהים מאד של פרוגסטרון (פרוגסטרון דפו) לזמן ממושך, בתאי הנאורופיברומות יש קולטנים לפרוגסטרון). --- גלולות למניעת הריון שאינן מכילות מינונים גבוהים של פרוגסטרון כנראה שלא מהווים גירוי לגדילת יתר של הגידולים ולכן אין להימנע מהם בעת הצורך. אין נתונים לגבי השפעות של טיפולים לביוץ בהפרייה חוץ גופית על גירוי גדילת הגידולים ב-NF.

חדירות וביטוי קליני משתנה:

לכל הסובלים ממצב זה יש מהתחלה (ביצירת ביצית וזרע שיצרו אותם) מוטציה באחד מ-2 הגנים RASA1. מצב זה מיצר עובר תקין לחלוטין. הנגעים נובעים ממוטציה אקרעית המתרחשת דווקא באלל השני (שאמור להיות תקין) - זוהי מוטציה "סומטית" המתרחשת תוך כדי חלוקת התאים בעובר. התרחשות מוטציה כזו בעת התפתחות כלי הדם מתרחשת באופן אקרעי ולא תלוי בסוג המוטציה שיש לילד. לכן לא ניתן לצפות מראש לפי המוטציה שיש במשפחה אלו נגעים יקרו ומה תשיה חומרת המחלה.

צורת ההעברה התורשתית:

העברה גנטית בצורת הורשה אוטוזומלית דומיננטית. יכלה לתמוך בכך הימצאות מקרים נוספים של נוירופיברומטוזיס אצל אחד ההורים או בני משפחה אחרים.

מידת ביטוי המחלה: בד"כ מלא – כלומר אלו שנושאים גן חולה יבטאו סימנים אופייניים. כך עולה שאלו במשפחה שאין להם סימנים אופייניים אינם נושאים גן חולה בסבירות גדולה (97%). בכדי לקבוע שלבני משפחה אין סימני מחלה יש לבדוק היטב את העור (כתמי קפה וחלב, גידולים בעור או גושים תחת העור), ואף לשלוח לרופא עיניים לשלול קיום הסימן השכיח הנקרא: Lish nodules.

לעיתים מסתבר שהיתה בעיה כזו רק לאחר בדיקה יסודית של כל סימני המחלה. ללא שאלות וברור מעמיק במשפחה לא תמיד ניתן לדעת על כך, שכן חלק מהמקרים התבטאו בצורה מאוד קלה.

במידה ואכן נמצא שבעיה דומה נמצאה בבני משפחה אחרים (או אחד ההורים) ניתן להניח שמדובר בצורה המשפחתית יש לכך חשיבות לגבי הבירור הגנטי מולקולרי של המשפחה.

בעיות נילוות שניתן להדגים באמצעי הדמייה:

אין בד"כ בעיות הניתנות לזהוי באולטרסאונד בהריון.

מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

א. במקרה ומדובר במקרה בודד:

- למבוגר חולה בנוירופיברומטוסיס יש סיכון של 50% ללדת ילד עם נוירופיברומטוסיס בכל הריון גם אם אין במשפחה מקרים נוספים.

- להורים בריאים שילדו ילד חולה - אם זהו מקרה ראשון במשפחה, אזי הסבירות גבוהה שהתופעה בילד/בעובר הינה תוצאה של "מוטציה טריה" בגן למחלה – כלומר ההעברה התורשתית מתחילה בילד/עובר והסיכון לילד נוסף חולה אינו גדול (אם כי אפשרי, שהרי יתכן שלאחד ההורים גן "חולה" שלא התבטא, כמתואר לעיל) – הסיכון קטן מ-3% אם ההורים נבדקו בקפדנות ואין להם אף סימן.

ב. במקרה וישנם מקרים רבים במשפחה:

שונה המצב אם יש כבר במשפחה (או אחד בני הזוג עצמו) חולי נוירופיברומטוסיס, כי אז לאחד מבני הזוג (שידוע כי הוא עם סימני נוירופיברומטוזיס או שיש לו ילד עם נוירופיברומטוזיס) קיים הפגם הגנטי הגורם למחלה והסיכוי להעברתו בכל הריון 50%. כיון שהגן למחלה זו לא תמיד "מתבטא" יכול אחד ההורים (זה שבמשפחתו יש חולים עם NF1) להיות עם גן פגום מבלי שיהיה לו עצמו סימני מחלה.

המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה: נמצא הגן הגורם לנוירופיברומטוזיס. מיקומו: על זרוע ארוכה של כרומוזום 17 (17q11).

אמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית (זהוי הפגם הגנטי והוכחת המחלה):

הבדיקה הגנטית הישירה לאתור הפגם (מוטציה) בחולה (או בחשד למחלה) נעשית היום בריצוף של הגן למחלת NF1.

הגן ארוך וקביעת הרצף של האותיות המרכיבות אותו (בכדי לאתר את הפגם) נעשית היום בסל. ראה ריצוף הגן במחלה דומיננטית.

בדם של החולים בודקים את הפגם בגן. במקרים שהגנטיקאי חושד בסיבה גנטית הוא ממליץ על ברור גנטי של הסובל מהבעיה עצמו כשלב ראשון. אם יש גן חשוד ספציפי הוא נבדק תחילה. הברור יכול לכלול גם בדיקת צ'יפ גנטי וגם ריצוף אקסומי. לילדים עם חשד גבוה למחלה גנטית הברור המתקדם הזה נמצא בסל אחרי בדיקת רופא גנטי.

בדיקת נשאות:

אם מתגלה במשפחה מוטציה מסויימת ניתן להתקדם בבדיקת בני המשפחה ולראות מי נשא של הגן ולאתר זוג שנמצא בסיכון גבוה להישנות הבעיה הזו במשפחה. זה נעשה בהנחייה והכוונה של הגנטיקאי. ניתן כיום לבצע ברור מקיף של בני הזוג לנשאות של מצבים גנטים קשים רבים, כחלק מפאנל רחב מבוסס אקסום - ראה סקר נשאות מחלות תורשתיות מבוסס ריצוף אקסומי.

בדיקת העובר:

אם ידוע הפגם הגנטי בקרוב חולה ובני הזוג שבסיכון גבוה ללידת ילד חולה נוסף, ניתן להציע בדיקה מכוונת למנוע הישנות הבעיה - עדיף לפני החזרת העובר לרחם בהפרייה חוץ גופית (ראה PGD ). לחליפין ניתן לאבחן בתחילת ההיריון בבדיקת סיסי שליה. במקרים שהבעיה מתגלית מאוחר ניתן לבצע גם בדיקת מי שפיר אך עדיף תמיד בדיקה מוקדמת.

אם לא ניתן לבדוק בבני משפחה (וגם אם לא קיימים בני משפחה עם מחלה גנטית קשה) יש לדעת כי בדיקות מקיפות אלו של צ'יפ גנטי וגם ריצוף אקסומי במי שפיר יוכלו להוות תחליף נאות ברוב הגדול של המקרים (ראה בדיקות נוספות שניתן לבצע בתשלום בבדיקת מי שפיר).

כשההורים בריאים, אין במשפחתם חולים ויש להם ילד חולה בנוירופיברומטוזיס: כאן הסיכון להישנות בהריון נוסף של הזוג קטן יחסית כמצוין לעיל (פחות מ-2%). בכדי להבטיח בודאות מלאה שאין הישנות של המחלה בהריונות הבאים יש לאתר תחילה את הפגם (מוטציה) בגן של מחלה זו בילדם החולה (ראה בדיקה אבחנתית לעיל). רק לאחר מכן אפשר לתכנן הריון נוסף בו תיערך דגימת של סיסי שלייה או מי שפיר – בהם תיבדק נוכחות המוטציה הקיימת בילד החולה. כיון שהתהליך של זיהוי המוטציה בחולה נוירופיברומטוזיס ארוך, במידה ומעונינים בבדיקה כזו של העובר יש לבצע את הבדיקה בילד החולה זמן רב לפני שמתכננים הריון נוסף.

NF מסוג 2:

סימנים קליניים:

המחלה מתבטאת בעיקר בגידולים בעצב השמיעה (עצב המוביל את גירוי השמיעה מהאוזן למוח). הגידולים יכולים להופיע בגיל ילדות (גיל 6), ולעיתים דו צדדית. הם לא ממאירים (גדלים יחסית לאט ולא שולחים גרורות לאברים אחרים), אך עלולים לגרום לאיבוד שמיעה, צפצופים, ולהרס של עצב השמיעה עקב לחץ שהם יוצרים עליו, וזאת במידה ולא נעשית אבחנה טרם לנזק.

יתכנו גם גידולים (גליומה) בעצב הראיה (עצב המוביל גירוי ראייה מהעין למוח האחורי - ואז נזק ראייתי אם לא טופל בזמן) ואף גידולים שפירים אחרים (קרום המוח). לעיתים ישנם גם כתמים בעור בגוון "קפה וחלב" או כתמים בהירים במבנה אליפטי. הכתמים הללו ב-NF2 אך אלו לא מרובים ובכך הם שונים מנוירופיברומטוזיס מסוג 1. לעיתים רחוקות יתכנו גידולים תת עוריים ולא רבים מסוג נאורופיברומה. אין את הסימן של ליש-נודול בעיניים ששכיח בסוג 1.

איתור הסובלים ממחלה זו חשוב – הוא מאפשר מעקב צמוד באמצעות בדיקת הדמייה מסוג MRI של המח וזהוי הגידולים והרחקתם בטרם עצב השמיעה או עצב הראיה יזוקו.

צורת ההעברה התורשתית:

העברה גנטית בצורת הורשה אוטוזומלית דומיננטית. יכלה לתמוך בכך הימצאות מקרים נוספים של נוירופיברומטוזיס אצל אחד ההורים או בני משפחה אחרים.

מידת ביטוי המחלה: בד"כ מלא – כלומר אלו שנושאים גן חולה יבטאו סימנים אופייניים. כך עולה שאלו במשפחה שאין להם סימנים אופייניים אינם נושאים גן חולה בסבירות גדולה (97%). לעיתים המחלה מתבטאת רק בגיל מאוחר. בכדי לקבוע שלבני משפחה אין סימני מחלה יש לבדוק היטב את העור (כתמי "קפה וחלב"), ואף לשלוח לרופא עיניים לשלול קיום סימנים לגידול בעצב הראייה ולבדיקת הולכה של עצב השמיעה ו/או MRI של המח ועצב השמיעה.

במידה ואכן נמצא שבעיה דומה נמצאה בבני משפחה אחרים (או אחד ההורים) יש לכך חשיבות לגבי הבירור הגנטי והמולקולרי של המשפחה.

בעיות נילוות שניתן להדגים באמצעי הדמייה:

אין בד"כ בעיות הניתנות לזהוי באולטרסאונד בהריון.

מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

א. במקרה ומדובר במקרה בודד:

- למבוגר חולה בנוירופיברומטוסיס מסוג 2 יש סיכון של 50% ללדת ילד עם נוירופיברומטוסיס מסוג 2 בכל הריון גם אם אין במשפחה מקרים נוספים.

- להורים בריאים שילדו ילד חולה - אם זהו מקרה ראשון במשפחה, אזי הסבירות גבוהה שהתופעה בילד/בעובר הינה תוצאה של "מוטציה טריה" בגן למחלה – כלומר ההעברה התורשתית מתחילה בילד/עובר והסיכון לילד נוסף חולה אינו גדול. (אם כי אפשרי שכן יתכן שאחד ההורים עם גן חולה שלא התבטא כמתואר לעיל) – הסיכון קטן מ-3% אם ההורים נבדקו בקפדנות ואין להם אף סימן.

ב. במקרה וישנם מקרים רבים:

שונה המצב אם יש כבר במשפחה (או אחד בני הזוג עצמו) מקרים דומים, כי אז לאחד מבני הזוג (שידוע שהוא חולה או שיש לו ילד חולה) קיים הפגם הגנטי הגורם למחלה והסיכוי להעברתו בכל הריון 50%. כיון שהגן למחלה זו לא תמיד "מתבטא" יכול אחד ההורים, זה שבמשפחתו ישנם חולים ידועים, להיות עם גן פגום מבלי שיהיה לו עצמו סימני מחלה.

המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה: נמצא הגן הגורם לנוירופיברומטוזיס מסוג 2 (המייצר חלבון שנקרא Merlin). מיקומו: על זרוע ארוכה של כרומוזום 22 (22q12).

אמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית (זהוי הפגם הגנטי והוכחת המחלה):

הבדיקה הגנטית הישירה לאתור הפגם (מוטציה) בחולה (או בחשד למחלה) נעשית היום בריצוף של הגן למחלת NF2.

הגן ארוך וקביעת הרצף של האותיות המרכיבות אותו (בכדי לאתר את הפגם) נעשית היום בסל. ראה ריצוף הגן במחלה דומיננטית.

בדם של החולים בודקים את הפגם בגן. במקרים שהגנטיקאי חושד בסיבה גנטית הוא ממליץ על ברור גנטי של הסובל מהבעיה עצמו כשלב ראשון. לילדים עם חשד גבוה למחלה גנטית הברור המתקדם הזה נמצא בסל אחרי בדיקת רופא גנטי.

בדיקת נשאות:

אם מתגלה במשפחה מוטציה מסויימת ניתן להתקדם בבדיקת בני המשפחה ולראות מי נשא של הגן ולאתר זוג שנמצא בסיכון גבוה להישנות הבעיה הזו במשפחה. זה נעשה בהנחייה והכוונה של הגנטיקאי. ניתן כיום לבצע ברור מקיף של בני הזוג לנשאות של מצבים גנטים קשים רבים, כחלק מפאנל רחב מבוסס אקסום - ראה סקר נשאות מחלות תורשתיות מבוסס ריצוף אקסומי.

בדיקת העובר:

אם ידוע הפגם הגנטי בקרוב חולה ובני הזוג שבסיכון גבוה ללידת ילד חולה נוסף, ניתן להציע בדיקה מכוונת למנוע הישנות הבעיה - עדיף לפני החזרת העובר לרחם בהפרייה חוץ גופית (ראה PGD ). לחליפין ניתן לאבחן בתחילת ההיריון בבדיקת סיסי שליה. במקרים שהבעיה מתגלית מאוחר ניתן לבצע גם בדיקת מי שפיר אך עדיף תמיד בדיקה מוקדמת.

אם לא ניתן לבדוק בבני משפחה (וגם אם לא קיימים בני משפחה עם מחלה גנטית קשה) יש לדעת כי בדיקות מקיפות אלו של צ'יפ גנטי וגם ריצוף אקסומי במי שפיר יוכלו להוות תחליף נאות ברוב הגדול של המקרים (ראה בדיקות נוספות שניתן לבצע בתשלום בבדיקת מי שפיר).