הורשה אוטוזומלית דומיננטית

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

רקע: יש לכל אדם 2 עותקים של גנים (אחד ירש מאביו ואחד מאמו). בדרך הורשה זו די שיפגע אחד מהם כדי שיתפתחו סימנים קליניים של המחלה. היוצא מכך הוא, שאע"פ שגן נוסף הוא "בריא" – אדם יבטא את המחלה. בדרך הורשה זו נפגעים זכרים ונקבות כאחד, באותה דרגת חומרה.

ככלל, המחלות המועברות בצורת תורשה זו הינן מחלות שבדרך כלל מתבטאות בשינויים וליקויים במבנה הגוף, שלד, רקמת חיבור המחזיקה ותומכת את הרקמות. גיל הופעתן לרוב מבוגר יותר מהמחלות הרצסיביות (שיתוארו בהמשך) והן לרוב לא גורמות למוות בגיל צעיר – לכן במחלות אלו יתאפשרו ילדים חולים לאנשים הסובלים מהמחלה. דוגמאות למחלות המועברות בדרך הורשה זו היא אכונדרופלזיה (אחת הצורות השכיחות לגמדות) או תסמונת מרפן (הצורה השכיחה של חולשת הרקמות התומכות את הפרקים, העדשה ואב העורקים). (ראה בפרק 12 – על המחלות הגנטיות).

מי בסיכון ללדת ילד חולה?

לאדם חולה יש סיכון של 50% להעביר גן פגוע לילדיו ואז אותו ילד יהיה חולה גם כן (ברוב המקרים). להורים בריאים, שילדם חולה יש סיכון נמוך ללידת ילד חולה נוסף, כי ברוב המקרים האלה הפגם לא קיים אצל ההורים והסיבה הינה מוטציה טרייה – דהיינו התרחשה מוטציה חדשה בביצית או בזרע שיצרו את הילוד.

מי עוד בסיכון ללדת ילדים חולים במשפחה בה יש כבר ילד חולה במחלה אוטוזומלית דומיננטית?

בתורשה זו בד"כ רק לחולים יש סיכון מוגבר ללדת ילד חולה. לקרובי משפחה בריאים אין סיכון גבוה. בכל זאת ישנה סבירות (לא גדולה) שהגן הפגוע נמצא אצל קרובי משפחה בריאים אך לא בא לידי ביטוי – מצב הנקרא "חוסר התבטאות" של הגן (non-penetrance) – אדם כזה יכל ללדת ילדים חולים במחלה. לכן רצוי לבדוק עם גנטיקאי את הסיכון המדוייק. שכן הסיכוי ל"חוסר חדירות" משתנה ממחלה למחלה, לפי עץ המשפחה, בהתאם למרחק הנועץ מהחולה.

בדיקות רלוונטיות שיש לבצע:

כיוון שגיל הופעת המחלות המועברות בצורה אוטוזומלית דומיננטית בד"כ לא צעיר לא מתאפשרת בד"ר אבחנה של המחלות מקבוצה זו באולטרה-סאונד בהריון. המצב השתנה באופן משמעותי בשנים האחרונות כשניתן בשיטות גנטיות מולקולריות לזהות את הפגם הבסיסי של המחלה בכל משפחה ע"י חיפוש המוטציות בגן האחראי לאותה מחלה. עקב כך ובדרך זו ניתן כיום לבצע בדיקות אבחון טרום לידתי במשפחות של החולים במרבית המקרים, בכולן בעתיד הלא רחוק.

אין במחלות אלו צורך לבדיקות סקר לזיהוי נשאים באוכלוסייה הכללית (שכן הנשאים הם החולים). בעתיד יש להניח שמחלות קשות ובקבוצה זו של תורשה יבדקו בעובר לשלול מצב של מחלה על רקע של "מוטציה טרייה" (ראה להלן).

האם ניתן לחלות במחלות אלו גם אם ההורים בריאים?

כמחצית החולים במחלות המועברות בתורשה זו נולדים להורים בריאים – במקרים אלו תיתכננה מספר סיבות:

1. מוטציה טרייה – כאן מדובר בהורה בריא עם חומר גנטי תקין. הפגע מופיע כשתא שממנו נוצרים תאי הזרע (או הביצית) מתחלק לא נכון ונוצר תא זרע (או ביצית) לא תקין. הפגם נמצא אם כך רק בתא זרע פגום זה ואין ליקוי בשאר תאי הזרע של אותו אדם. מוטציות אלו נוטות להתרחש בעיקר בשלב העתקת החומר הגנטי לקראת חלוקת התא. לקראת שלב החלוקה החומר הגנטי בתא מוכפל בכדי לספק חומר גנטי ל-2 תאים חדשים הנוצרים ממנו בחלוקה. ממש כמו טעויות אנושיות בעת העתקת אותיות דפוס. הביצית באישה לא עוברת חלוקות והיא ממתינה שנים (20-40 שנים) עד למועד בקיעתה והפרייתה בזרע. מאידך תאי הזרע בזכר נוצרים ללא הרף ע"י התחלקות "תאי אב" לזרעים. "תאי האב" הללו מהן נוצרים תאי זרע טריים כל הזמן. ובכל חלוקה יש סיכון לטעות בהעתקה (מוטציה). עם הגיל העולה של הזכר כך גדל מספר העתקות החומר הגנטי ש"תא אב" זה עבר ואיתו גדל הסיכוי שתא זה כבר צבר מוטציות/טעויות. זהו המקור ליצירת "מוטציות טריות" ששכיחותן עולה עם גיל האב (הבעל). ישנן מחלות שבהן מוטציות ספונטניות שכיחות כמו בגמדות מסוג אכונדרופלסיה (שם 80% מהחולים נולדים להורים בריאים ולכן מהווים למעשה "מוטציה ספונטנית") ובנוירופירומטוזיס (כאן 50% מהמקרים הינם מקרים חדשים) – ההורים בריאים. מאידך ישנן מחלות בהן הסיכוי למוטציות טריות מאד נדיר (לדוגמא דיסטרופיית שרירים מיוטונית – שם בכל החולים נמצא שאחד ההורים עם הפגם (ראה הפרק 12)). יש כנראה גנים הנוטים לעבור מוטציה טריות, זה תלוי במבנה ובאורך שלהם.

כאמור, הפגיעה הגנטית האופיינית למחלות אוטוזומליות דומיננטיות הינה בעיקר בגנים מבניים (גנים סטרוקטורלים). גנים הקשורים במבנה התא או במבנה הרקמות הינם גנים יחסית מאד ארוכים ולכן הסיכוי למוטציות טריות עולה מעצם עליית מספר האותיות שיש להעתיק בשלב התחלקות התא.

מכל האמור מתבקש:

1.1 שברוב המקרים של מוטציה טריה היא תמצא בגן האבהי שכן הבעיה נובעת בזרע של זכרים מבוגרים – זהו אכן המצב ברוב המקרים המייצגים מוטציה טרייה של מחלה אוטוזומלית דומיננטית. (ראה בפרק 4 – גיל מבוגר של אבי העובר).

1.2 גנים ארוכים יותר (הקשורים למחלות הפוגעות במבנה הגוף) יפגעו ביתר שכיחות.

1.3 הפגיעות של הגנים תלויה גם ברצף האותיות הבונות אותו. לגנים מסוימים יש נטייה גוברת להיפגע עקב המצאות רצפי אותיות המועדים "לפורענות" (נקראות "נקודות חמות" = "Hot spots").

1.4 הן אופייניות למחלות אוטוזומליות דומיננטיות שבהן מעורבים גנים סטריקטורלים.

2. חוסר חדירות של הגן למחלה (Incomplete penetrance)

במקרה זה שני ההורים בריאים אך לאחד ההורים יש גן פגוע (גן אחד חולה וגן אחר בריא) שלא בא ליידי ביטוי קליני – זאת למרות שלפי ההגדרות הנ"ל של מחלה דומיננטית היה אמור לסבול מהמחלה. ידוע שחלק מהמחלות האוטוזומליות הדומיננטיות בעלות חדירות לא מלאה ואז למרות נוכחות הגן הפגוע לא מופיע הפגם/מחלה. במקרה כזה להורה הבריא (אך עם הגן החולה שלא בא לידי ביטוי קליני אצלו) יש סיכון של כ- 50% ללדת ילד חולה בכל הריון נוסף. ישנן מחלות בהן שכיח לראות מקרים של העדר חדירות (לדוגמא ריבוי אצבעות – ראה בפרק 12) ואחרות בהן זה לא קיים אף פעם (לדוגמא, גמדות מסוג אכונדרופלסיה וגם צורות קשות אחרות של גמדות בהן כל מי שיש לו גן פגוע יבטא את מלוא חומרת המחלה).

3. מוזאיקה באברי המין:

זהו מצב יחסית נדיר בו לאחד ההורים יש את הפגם המצוי בצאצא החולה. אולם הפגם בהורה הינו רק בחלק מהתאים שלו. לכן הסיכוי להישנות בהריונות הבאים תלוי באחוז התאים הבלתי תקינים באברי הרבייה לעומת אלו התקינים שם. המצב יחסית נדיר אך נמצא יחסית שכיח בצורה מאד מיוחדת של מחלת שלד המכונה Osteogenesis Imperfecta מהצורה הקשה (סוג 2 – ראה בפרק על המחלות הגנטיות).

למחלות המועברות בצורה אוטוזומלית דומיננטית יש מספר תופעות מיוחדות נוספות:

ביטוי משתנה (variable expression)

– באותה משפחה יתכנו חולים בדרגות חומרה שונות ממאד קלות עד מאד קשות. זאת למרות שלכל החולים אותה מוטציה גנטית. ישנן מחלות בהן הווריאביליות רבה יותר (ריבוי אצבעות, מרפן, נוירופיברומטוזיס וכד') ואחרות בהן כולם חולים באותה חומרה יחסית (אכונדרופלסיה וצורות אחרות של גמדות).

גיל הופעה מאוחר ומשתנה

– חלק מהמחלות מופיעות רק בגיל מאוחר – לדוגמא מחלות ניוון שירירים מסוימות מחלה ציסטית של הכליות (ראה פרוט תחת על המחלות הגנטיות). במקרים אלו בדרך כלל יש יחס ישר בין גיל ההופעה של המחלה לבין חומרת המחלה – ככל שהביטוי בגיל צעיר יותר כך המחלה קשה יותר.

פלוירוטרופיזם

– תכונה שבה באותה משפחה לחולים ביטוי שונה מבחינת פיזור המחלה ברקמות השונות – לדוגמא במחלת מרפן לחלק מהחולים תהייה מעורבות קשה של אב העורקים (התרחבות מתקדמת שלו עד לקרע פתאומי שלו) ללא ביטוי של סימני מחלה באיברים אחרים ובני משפחה אחרים לא יסבלו כלל מהתרחבות אב העורקים אך תהייה אצלם צניחה של העדשה בעיין.    

מדוע מספיק פגם בגן אחד בלבד בכדי לגרום למחלות אוטוזומליות דומיננטיות?

החלבונים שגנים מבניים (סטרוקטורלים) מייצרים פועלים ב"קומפלקס" (בשילוב עם מספר חלבונים אחרים שיחד מייצרים מבנה חלבוני מורכב). לכן פגיעה (מוטציה) רק באחד משני עותקי הגנים (רק בגן האבהי או רק בגן האימהי) גוררת שילוב של חלבון לא תקין בקומפלקס ומחלישה את המבנה המורכב הבונה את התמך לרקמה/עצם. לכן מוטציה בגן אחד בלבד מספיקה לגרום למחלה.