מרפן

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גרסה נוכחית

'תסמונת מרפן - Marfan syndrome

[עריכה] רקע כללי:

מחלה המועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית הנגרמת ממוטציה בגן המקודד לחלבון פיברילין-1 הנמצא במטריקס החוץ תאי, והפגיעה מחלישה את רקמת התמך של השלד, העיניים ומערכת כלי הדם הראשיים. החדירות כמעט מלאה אבל דרגת חומרת הביטוי משתנה אפילו באותה משפחה. היא יכולה להיות החל מבעיה קלה של מבנה גוף או מערכת אחת המתבטאת בגיל מבוגר ועד מחלה קשה ומתקדמת מגיל ינקות. האבחנה מתבססת על איבחון קליני, ולעיתים זה יכול להתגלות רק בגין מבוגר אחרי ההתבגרות.

שכיחות המחלה: 1:7,000.

כ-30% הינם מקרים ספורדים (לא קיימים בהורים) כתוצאה מ"מוטציה טרייה", ושכיחות מצב זה עולה עם גיל מתקדם של האב דווקא.

[עריכה] סימנים קליניים:

המחלה מתבטאת בעיקר ברכות וחולשה יחסית של הרקמה התומכת את הרקמות השונות ובעיקר באיברים הבאים: רקמת התמך של הפרקים, רקמת התמך של אב העורקים (העורק היוצא מהלב), ורקמת התמך של העדשה. לכן הסימנים העיקרים במחלה זו יכללו:

מצד מבנה הגוף (habitus): גמישות יתר של הפרקים, כף רגל שטוחה (עקב חולשת רקמת התמך של קשת כף הרגל) ומספר מאפיינים גופניים בולטים נוספים, כמו קומה יחסית גבוהה על חשבון התארכות יחסית של הגפיים והאצבעות שנראים ארוכים בהשוואה לגודל הגו. עקב גדילת יתר של הצלעות בית חזה מעט בולט בקדמת החזה קדימה (pectus excavatum) או פנימה ( (pectus carinatum. חיך גבוה וכדומה.

קיימים 2 מבחנים שימושיים לבחינת סימני המחלה בחלק של מבנה הגוף: 1. Thumb sign: מבחן בו מכניס המטופל את האגודל פנימה לכף היד וסוגר עליו את האצבעות – סימן חיובי למרפן הוא מצב בו הפלנגס המרוחק של האגודל יוצא אל מעבר לקו האולנרי של כף ניד. 2. Wrist sign: מבחן בו המטופל עוטף עם יד אחת על האמה (במקום החיבור לכף היד) ביד השנייה. סימן חיובי הוא אם הפלנגס המרוחק של אצבע 5 מגיע עד לחיבור שבין 2 הפלנגסים של האגודל.

מצד הלב: המשתמים בין העליות לחדרים (בעיקר המיטרלי) לעיתים קרובות מעורבים במחלה – הם מעובים עם צניחה ועקב כך גם regurgitation. עם השנים בחלק מהחולים מתפתחת הרחבה של קוטר אב העורקים (העורק הראשי היוצא מהלב ומזרים דם לגוף, עורק זה נתון ללחץ גבוה של הדם בתוכו) בעיקר באיזור המוצא ב-sinuses of Valsalva. כשיש התרופפות של הרקמה התומכת את הדופן של כלי דם מרכזי זה והתרחבות שרש האורטה, היא עלולה להתקדם ולגרום להתרחבות ניכרת עד לכדי סכנת קרע פתאומי. קרע כזה מופיע בפתאומיות (אין לחולים כאבים לפני שהקרע מתרחש) ויכול להביא למוות פתאומי. היו מספר שחקני כדורסל שנפטרו בפתאומיות בזמן משחק עקב אי זיהוי המחלה והסיבוך. לכן בחולים שאצלם יש הרחבה של אב העורקים מעל כ-5 ס"מ יש היום המלצה להחלפה של אב העורקים ובכך למנוע סיבוך קשה מצד אב העורקים. כיום יש גם ניסיונות להכניס תומך בצינטור, אבל עדיין זה לא ניתוח מושלם במרפן. עקב כך ישנה חשיבות רבה לאבחן את החולים במרפן – זה מאפשר לעקוב אחרי רוחב אב העורקים באמצעות אולטרסאונד ובכך להבטיח שלא יתרחש סיבוך קשה. גם אם קצב הרחבת אב העורקים יותר מ-1 ס"מ בשנה או אם יש סיפור משפחתי של מרפן עם מעורבות חמורה של הלב מקדימים את הניתוח. לא כל החולים מפתחים את הסימנים באב העורקים.

מצד העיניים: קוצר ראייה הינו הממצא השכיח אך הפחות ספציפי. הממצא האופיני למרפן, המופיע בכ-60% מהחולים הינו התרופפות וחריגה של העדשה ממקומה (Ectopia lentis). חולי מרפן בסיכון מוגבר להתנתקות רישתית, גלאוקומה וקטרקט.

לחלק מהילדים התמונה יכולה להיות אי ספיקה מתקדמת של משתם אאורטלי או מיטרלי ואלו עם הפרעה בתפקוד החדרי משמשים לאינדיקציה לניתוח בילדות. לחלק מהילדים יכולים להיות פנאומוטורקסים חוזרים.

האבחנה של חולה מרפן:

למרות האפשרות לבדיקה גנטית, עד היום האבחנה מתאפשרת בעיקר על בסיס הסימנים הקליניים הנ"ל, וזאת כיון שהשינויים ברצף הגן קשים לפיענוח ומשמעותם ברוב הנבדקים אינה מאפשרת אבחנה. לא די שיש מעורבות של רקמה אחת – לכן רק קומה גבוהה עם גמישות יתר אינו מעיד על מרפן (אלא על habitus מרפנואידי). בכל זאת עקב חשיבותה הרבה של האבחנה, למניעת סיבוכים הניתנים למניעה בקלות יחסית, יש לעיתים צורך במעקב של אקו-לב ו/או בבדיקת בני משפחה נוספים (כולל אקו לב של בני המשפחה/הורים לפי הנחיית הגנטיקאי).

כיום נקבעו קריטריונים קלינים מאד ברורים:

1. אם יש קרוב משפחה מדרגה ראשונה מאובחן במרפן: ניתן לאבחן את הנבדק אם קיים אחד מהבאים:

Ectopia lentis -

Systemic score ≥7 - ראה בהמשך איך נעשה החישוב.

התרחבות קשת האורטה (Z-score ≥2.0 in those age ≥20 years or ≥3.0 in those age <20 years) .

2. אם אין קרוב משפחה עם מרפן:

התרחבות אב העורקים (Z-score ≥2.0) יחד עם עוד אחד מהבאים:

- Ectopia lentis

- Systemic score ≥7

- בבדיקת הגן FBN1 נמצא וריאנט פתוגני שכבר נקשר להרחבת אב העורקים בחולי מרפן.

תחת המונח ממצא פתוגני מדובר בשינויים ברצף הגורמים להפסקת העתקת הגן (nonsense), שינוי מסוג חסר או דופליקציה המוציא את הרצף מהמסגרת של הקריאה (out-of-frame), שינוי המשנה נקודת splicing, שינוי ברצף ההורס או יוצר חומצת אמינו ציסטאין, מוטציה באיזור הגן המוכר כ- EGF-like domain. אם נמצא שינוי שמשמעותו לא ברורה יש לוודא שהוא אינו מופיע בכ-400 נבדקים בריאים.

סימנים סיסטמים:

יש לחבר את הנקודות ולראות שהם מצטברים ליותר מ-7:

• הסימנים Wrist ו- Thumb: אם 2 הסימנים מתקיימים/חיוביים: הניקוד הוא 3. אם רק אחד מהם הניקוד הוא: 1.

• בית החזה: Pectus carinatum: הניקוד הוא 2. Pectus excavatum: הניקוד הוא 1.

• בכף הרגל: צניחה של הכף: הניקוד הוא 2. כף רגל שטוחה: הניקוד 1.

• פנאומוטורקס: הניקוד הוא 2.

• Dural ectasia: הניקוד הוא 2.

• Protrusio acetabulae: הניקוד הוא 2.

• יחס לקוי של חלק עליון לתחתון של הגוף או התארכות arm span בהשוואה לגובה: הניקוד הוא 1

• סקוליוזיס: הניקוד הוא 1.

• Stria בעור, מיופיה, פרולפס של משתם מיטרלי, והגבלה ביישור המרפק: כל אחד מאלה אם מתקיים: הניקוד הוא 1.

[עריכה] הטיפול והמעקב:

הטיפול כולל צוות רב מקצועי המטפל כל אחד בתחום שלו. בדיקת מעקב אצל רופא עניים כל שנה. בדיקות אחר רוחב אב העורקים לפי מעורבות אב הערקים. לאלו שיש מעורבות באב העורקים מוצע ליטול כדורים המאיטים את הדופק ומורידים את הלחץ באב העורקים (כגון דרלין). לכל חולי מרפן מוצע להימנע מספורט תחרותי. כמו כן מומלץ לחולים להימנע מספורט איזומטרי (הרמת משקולות, קפיצים וכל סוגי הספורט שבהם מתאמצים קשה אך לא נעים) – סוג ספורט של הינו מסוכן כיון שהוא מעלה במידה ניכרת את הלחץ באב העורקים וגורם להרחבה וקרע של הדופן. יש להימנע מקרב מגע או מפציעות כואבות. ספורט לא תחרותי מסוג ריצה או הליכה או שחיה (הכי טוב) הינם אידאלים. יש להימנע מתרופות הממריצות את הלב כמו קפאין או תרופות להקלה על נזלת, כולל תרופות מכווצות כלי דם (כמו triptans). יש להימנע מנשימה כנגד לחץ כדי למנוע פנאומוטורקס. יש להימנע גם מניתוח LASIK לתיקון קוצר ראייה.

בהיריון חייבת האישה להיות במעקב ביחידה לסיכון גבוה, וגם מעקב אקו-לב כל חודשיים. היריון מהווה סיכון גבוה להתפתחות הרחבת שרש האורטה. הסיכון המוגבר ולכן גם המעקב נמשכים מספר חודשים אחרי הלידה. בהיריון יש לתת לאישה Beta-blocker, אבל להימנע מתרופות אחרות להורדת לחץ דם לדוגמא.

כיום יש מספר טיפולים במחקר – במיוחד נראים מבטיחים הטיפולים angiotensin 2 receptor type 1 blocker כמו Losartan שנראה בחיות ובמספר נבדקים קטן עוצר את התרחבות האורטה במחלת מרפן. נבדקים כיום גם טיפולים בנוגדנים (ויש מספר סוגים) המנטרלים TGF-beta.

הפרוגנוזה:

הפרוגנוזה של אלו שמקבלים טיפול טוב דומה לאוכלוסיה הכללית.

[עריכה] צורת ההעברה התורשתית:

העברה גנטית בצורת הורשה אוטוזומלית דומיננטית. יכולה לתמוך בכך הימצאות מקרים נוספים של מרפן אצל אחד ההורים או בני משפחה אחרים.

[עריכה] מידת ביטוי המחלה:

חלקית – כלומר אלו שנושאים גן חולה לא תמיד יבטאו את כל הסימנים האופייניים (לעיתים לא יהיה אף סימן אופייני משמעותי). כך עולה שאלו במשפחה שאין להם סימנים אופייניים עדיין יכולים להיות נושאים גן חולה בסבירות לא קטנה. בכדי לקבוע שלבני משפחה אין סימני מחלה יש לבדוק היטב את כל המערכות המעורבות בתסמונת מרפן דרך רופא עיניים, קרדיולוג וגנטיקאי. לעיתים מסתבר שהיתה בעיה כזו רק לאחר בדיקה יסודית של כל סימני המחלה. ללא שאלות וברור מעמיק במשפחה לא תמיד ניתן לדעת על כך, שכן חלק מהמקרים התבטאו בצורה כה קלה, כך שהאדם ומשפחתו לא מרגישים שיש איזו שהיא בעיה. לעיתים יש צורך בכל זאת (ליתר ביטחון) להחליט לעקוב באמצעות אקו-לב אחר המקרים עם חשד לתסמונת מרפן, גם אם אין אבחנה חד משמעית שהם סובלים מהתסמונת.

במידה ואכן נמצא שבעיה דומה נמצאת בבני משפחה אחרים (או אחד ההורים) יש לכך חשיבות לגבי האבחנה הקלינית וגם לגבי הבירור הגנטי מולקולרי של המשפחה.

[עריכה] מה הסיכוי שהמחלה תחזור בהריון נוסף?:

א. במקרה ומדובר במקרה בודד: למבוגר חולה במרפן יש סיכון של 50% ללדת ילד עם מרפן בכל הריון גם אם אין במשפחה מקרים נוספים. להורים בריאים שילדו ילד חולה - אם זהו מקרה ראשון במשפחה, אזי הסבירות גבוהה שהתופעה בילד/בעובר הינה תוצאה של "מוטציה טריה" בגן למחלה – כלומר ההעברה התורשתית מתחילה בילד/עובר והסיכון שלהם ללדת ילד נוסף חולה אינו גדול (אם כי אפשרי שהרי יתכן מצב בו לאחד ההורים יש גן חולה שלא התבטא, כמתואר לעיל).

ב. במקרה וישנם מקרים רבים במשפחה: שונה המצב אם יש כבר במשפחה (או אחד בני הזוג עצמו) חולי מרפן, כי אז לאחד מבני הזוג קיים גם הגורם למחלה והסיכוי להעברתו בכל הריון 50% (אך לא תמיד זה חייב להתבטא). במשפחה שבה ישנם חולי מרפן צריך לזכור שכיון שהגן למחלה זו לא תמיד "מתבטא" יכול אחד ההורים להיות עם גן פגום מבלי שיהיו לו עצמו סימני מחלה - אז כמובן ישנו סיכון של 50% להישנות תופעה זו בהריונות הבאים, אם ההורה בריא וגם בלי הגן החולה אין לזוג סיכון מוגבר ללדת ילד עם מרפן.

[עריכה] הגן למחלה:

נמצא הגן הגורם למרפן ונקרא פיברילין (FBN1).

מיקומו: על כרומוזום 15.

מרכב מ-65 אקסונים. לכל משפחה המוטציה האחראית למחלה שונה. מוטציות באקסונים 26-27 ואקסונים 31-32 קשורים בביטוי חמור יותר (הופעה כבר בילדות). ביטוי המחלה משתנה בין החולים, אפילו באותה משפחה שלכולם יש אותה מוטציה. זה מלמד שפקטורים סביבתיים או גנטיים אחרים שטרם זוהו משפיעים על איזה מערכת גוף תהיה יותר חולה ובאיזו חומרה. ולכן לא ניתן לנבא חומרת ביטוי המחלה בצאצאים גם אם ימצא שיש להם את המוטציה של ההורה החולה. עד היום לא ברור מדוע לחולים קומה גבוהה ואצבעות ארוכות.

יחד עם הגן פיברילין יש גם לגנים TGF-beta תפקיד במחלה, ומוטציות בגנים אלו גורמות למחלה דמויית מרפן. טיפול בחומרים TGF-beta יכול למנוע חלק מהסיבוכים הראתיים של מרפן.

[עריכה] אבחנה מבדלת:

מספר מחלות הינן מאד דומות למרפן והן חשובות מאד להבדלה:

1. מחלת Shprintzen-Goldberg syndrome –

מתבטאת בנוסף לסימנים של מרפן גם בסימנים נוספים כמו קרניוסינאוסטוזיס, היפרטלוריזם, איחור התפתחותי, וChiari malformation. לחולים אלו לרוב יש מוטציה טרייה בגן: SKI.

2. Loeys-Dietz syndrome-

סימנים דומים במבנה הגוף והפנים. הסימנים היחודיים אצלם כוללים: היפרטלוריזם, חיר שסוע, סקלרה כחולה, עור שקוף (דומה ל-Ehlers Danlos, דמומים בקלות, ונדיר גם הידרוצפלוס. בניגוד ל- Ehlers-Danlos , אצלם ריפוי הפצע ויצירת הצלקות תקינים. העורקים אצלם מפותלים. הם מפתחים אנאוריזמות של כלי דם דוקא קטנים ובינוניים וכבר מגיל צעיר. אנאוריזמות אלו יכולים לעבור דיסקציה בהמשך. לאבחון חולים אלו נדרש לבדוק את הגנים: TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2, or

3. vascular Ehlers-Danlos (type 4) syndrome-

סוג קשה של Ehlers-Danlos – מתבטא בעור שקוף, ריפוי לא תקין של צלקות אחרי חתך. יש לחולים גמישות יתר בפרקים. מראה הפנים אופיני (עיניים בולטות). אחד הסיבוכים הוא קרע של איברים פנימיים, קרע בטחול, במעי או קרע של הרחם בלידה. הדיסקציה של עורקים בינויים וגדולים יכול להיות כאן בכל כלי הדם בגוף, ולאו דוקא האורטה. לאבחון חולים אלו נדרש לבדוק בדיקות ביוכימיות לקולגן 3, או ריצוף הגן COL3A1.

4. מצבים אחרים

מצבים אחרים הינם פחות קשים להבדלה ממרפן הם: הומוציסטינוריה, stickler syndrome, תסמונת ה-X השביר ועוד.

[עריכה] בעיות נילוות שניתן להדגים באמצעי הדמייה:

אין בד"כ בעיות הניתנות לזהוי באולטרסאונד בהריון.

[עריכה] מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

א. במקרה ומדובר במקרה בודד:

- למבוגר חולה במרפן יש סיכון של 50% ללדת ילד עם מרפן בכל הריון גם אם אין במשפחה מקרים נוספים.

- להורים בריאים שילדו ילד חולה - אם זהו מקרה ראשון במשפחה, אזי הסבירות גבוהה שהתופעה בילד/בעובר הינה תוצאה של "מוטציה טריה" בגן למחלה – כלומר ההעברה התורשתית מתחילה בילד/עובר והסיכון שלהם ללדת ילד נוסף חולה אינו גדול (אם כי אפשרי שהרי יתכן מצב בו לאחד ההורים יש גן חולה שלא התבטא, כמתואר לעיל).

ב. במקרה וישנם מקרים רבים במשפחה:

שונה המצב אם יש כבר במשפחה (או אחד בני הזוג עצמו) חולי מרפן, כי אז לאחד מבני הזוג קיים גם הגורם למחלה והסיכוי להעברתו בכל הריון 50% (אך לא תמיד זה חייב להתבטא). במשפחה שבה ישנם חולי מרפן צריך לזכור שכיון שהגן למחלה זו לא תמיד "מתבטא" יכול אחד ההורים להיות עם גן פגום מבלי שיהיו לו עצמו סימני מחלה - אז כמובן ישנו סיכון של 50% להישנות תופעה זו בהריונות הבאים, אם ההורה בריא וגם בלי הגן החולה אין לזוג סיכון מוגבר ללדת ילד עם מרפן.

[עריכה] אמצעים לברור גנטי:

לגבי הגן ראה לעיל.

הבדיקה הגנטית הישירה לאתור הפגם (מוטציה) בחולה (או בחשד למחלה) דורשת ריצוף של הגן. בעבר הלא רחוק קביעת הרצף של האותיות המרכיבות אותו (בכדי לאתר את הפגם) היה תהליך קשה, ממושך, יקר ולא מעשי – כיום זהו תהליך פשוט ויש להשתמש בו כבדיקה אבחנתית. אבל צריך לזכור כי הבדיקה הרבה פעמים מוגבלת כי הרבה שינויים שמוצאים בבדיקה זו לא תמיד ברורים, ובסה"כ לרוב המוחלט של הנבדקים לגן בסופו של דבר מה שקובע את האבחנה זה הסימנים הקלינים! – הבדיקה הגנטית יכולה לסייע כפרמטר נוסף.

במשפחה בה ישנם כבר מספר חולים (יותר מאחד) ניתן לבצע בדיקה עקיפה בה משווים את הגן המשותף לחולים במשפחה מבלי צורך לזהות את הפגם עצמו. בני משפחה נוספים שקיבלו את אותו גן מכילים את הפגם הגנטי [[ראה: תאחיזה גנטית לגן שמיקומו כבר ידוע במחלה דומיננטית.

בדיקת נשאות:

בדיקה לגילוי נושא גן (שלא ביטא אותו קלינית) במחלה המועברת בהורשה אוטוזומלית דומיננטית הינה בעצם אותה בדיקה כמו בדיקה אבחנתית.

בדיקת העובר:

לכך יש שתי אפשרויות:

- במשפחה בה יש כבר לפחות 2 חולים עם מרפן ניתן לבצע בדיקה עקיפה (תאחיזה גנטית לגן שמיקומו כבר ידוע במחלה דומיננטית), ולאפשר לבדוק את הצאצאים של החולים בגיל צעיר או אף במהלך ההריון (בבדיקת סיסי שלייה או בבדיקת מי שפיר).

- במשפחה בה יש רק חולה אחד, ניתן לאפשר לחולה זה אבחון טרום לידתי בכל הריון נוסף רק אם תבוצע תחילה אנליזה של הגן לפיברילין אצל ההורה החולה (ראה לעיל תחת בדיקה אבחנתית), ותימצא אצלו המוטציה האחראית למחלה – רק אז ניתן לבצע אבחון טרום לידתי.ראה: ריצוף הגן במחלה דומיננטית.