אי פריון – סיבות וברור גנטי לאי פריון

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גרסה נוכחית

[עריכה] מתי נשלחים הזוגות לברור גנטי במקרי אי פריון?

הסיבות לחוסר פריון מגוונות ומרובות: חלקן לא גנטיות כמו, לדוגמא, חסימה של החצוצרות המובילות את הביצית לרחם, חוסר רחם, הדבקויות של דפנות הרחם או מיומות מרובות וצלקות ברחם המפריעות לקליטת העובר, חוסר איזון הורמונלי אצל האישה, מחלה קשה או קרינה המפריעים ליצירת זרע בגבר או ביצית באישה, ועוד. הבירור הסטנדרטי של חוסר פריון הנערך אצל רופא הנשים נועד למצוא את הסיבות הללו. ברור כזה נערך לאחר 8 חודשים של חוסר הצלחה להרות.

מאידך, הבירור של הסיבות הגנטיות לאי פריון נערך רק בחלק קטן מהמקרים והוא נעשה בנפרד דרך מכון גנטי.

[עריכה] 1. חוסר או מיעוט קיצוני של תאי זרע בבעל.

עקרות הגבר הפך לנושא מוכר יותר בשנים האחרונות. נמצא שמחצית מבעיות הפוריות מקורן בגבר – הן בד"כ נובעות מהעדר מוחלט או ירידת מספר תאי הזרע. יש להדגיש שבמקרים אלו יש תפקוד מיני תקין וישנה פליטה תקינה של נוזל אך הוא חסר בתאי הזרע. לעיתים מספר תאי הזרע תקין אך מבנה ו/או פעילות תא הזרע לא תקינה והוא לא מצליח להגיע או לחדור את הקרום של הביצית.

קיימות סיבות רבות למעוט או העדר תאי זרע:

א. קיימות כמובן סיבות לא גנטיות:

- הידבקות של הגבר בוירוס כמו וירוס החזרת (בעיקר בגיל מבוגר בזכרים כמובן) או וירוסים אחרים שיכולים לגרום לדלקת האשך והרס של התאים המייצרים זרע.

- חומרים כימיים עלולים להשפיע על יצור תאי הזרע, אפילו חום חיצוני גבוה (סאונה או אמבטיה חמה) יכל לגרום להורדת מספר הזרעים.

- סיבות לא גנטיות אחרות יכולות להיות מכניות: אשך שלא ירד בזמן לשק האשכים יכל לא להתפתח כראוי ולהתבטא במיעוט זרע, ניקוז לא תקין של הורידיים באשך (הגורם לגודש של ורידים שנקרא וריקוצלה – ניתן לחוש בהם במישוש האשך, המצב דורש לעיתים ניתוח), ועוד...

ב. סיבות גנטיות:

במקרים של חוסר או מיעוט זרע בן הזוג עשוי להישלח לשלילת סיבות גנטיות. הסיבות העיקריות שיש לשלול הינן:

I - תסמונת קליינפלטר.

בתסמונת זאת יש לגבר כרומוזום X נוסף. לגבר אמורים להיות שני כרומוזומי מין: כרומוזום X אחד וכרומוזום Y. במקרה של תסמונת קליינפלטר תאי הגבר הזה יכילו שני כרומוזומי X וכרומוזום Y אחד. האשכים בגברים אלו יהיו לרוב מאד קטנים אך איבר המין יהיה בגודל תקין. בדיקות הדם ההורמונליות יעידו על חוסר תפקוד של האשכים שיתבטא ברמות גבוהות של ההורמונים המופרשים מיותרת המוח (FSH ו-LH), אשר תפקידם לגרות את האשך ליצירת תאי זרע. הסיבה לכך נעוצה בעובדה שהאשכים אינם מתפקדים כיאות ועל-כן מפרישים רמות נמוכות של הורמון האינהיבין. יותרת המוח "מזהה" מצב זה ומפרישה רמות גבוהות של FSH ו –LH כמעין מנסה "לשכנע" את האשך בכל זאת לתפקד.

במצבים אלו תהיה הפרשה נמוכה יחסית של ההורמון הגברי הנקרא טסטוסטרון ורמתו בבדיקת הדם תשקף זאת. ייתכנו גם מקרים בהם המטען הגנטי מורכב משתי אוכלוסיות תאים. אכלוסיה עם מבנה כרומוזומלי תקין (XY) ואכלוסיה עם מטען כרומוזומלי לא תקין האופני לתסמונת (XXY). מקרים אלו ייקראו מוזאיקות.

טיפולים מיוחדים: נוזל הזרמה בגברים הסובלים מתסמונת קליינפלטר (בין אם הם "מוזאיקות" ובין אם לא) לא יכיל זרעונים כלל ברוב המכריע של המקרים. יחד עם זאת אותם גברים יכולים להפוך לאבות גנטיים על ידי מיצוי תאי הזרע ישירות מהאשכים, פעולה הקרויה Testicular Sperm Aspiration/Extraction – TESA/TESE. במקרים אלו חשוב ביותר לעבור ייעוץ גנטי מפורט באשר לאפשרות להורשת הבעיה הגנטית ליילוד. ההצלחות במקרים אלו עדיין מאד נדירות אך יש להניח שתהיה התפתחות משמעותית בעתיד ואחוזי ההצלחה יגדלו.

בשנים האחרונות נמצא שלחלק מהילדים עם תסמונת קליינפלטר יש תאי זרע בגיל התבגרות והם נעלמים לחלוטין בהמשך. הוצע שבמקרים שמתגלים בגיל התבגרות תערך ספירת זרע, ואם חיובי ניתן לשמר את התאים בהקפאה מתאימה.

II - העדר מולד של צינור הזרע

צינור הזרע נקרא Vas deference ותפקידו להוביל את הזרע מהאשך לשופכה שבאיבר המין. העדר מולד של צינור זה (CBAVD , קיצור של: Congenital bilateral absence of Vas Deference) נגרם על רקע של פגם בגן לסיסטיק פיברוזיס (Cystic Fibrosis-CF).

מחלת סיסטיק פיברוזיס הנה מחלה קשה המערבת את מערכת הריאות ומתבטאת בדלקות ריאות כרוניות ממושכות. הפגם הגנטי במחלה זו הנו בגן (ברצף המטען התורשתי) ל-CF – קיימת מוטציה (פגם) קשה בשני העותקים של הגן שיש לאדם, הן בעותק שקיבל מאביו והן בזה שרכש מאמו.

במקרים של CBAVD המצב הוא אחר - כאן הפגיעה בגן הנה יחסית קלה (מוטציה קלה) ולכן לא גורמת לכל התופעות של סיסטיק פיברוזיס בריאות ובדרכי העיכול אלא רק לבעיה זו בצינור הזרע.

מבחינה מולקולרית(גנטית מבנית), כמו במחלת סיסטיק פיברוזיס קלאסית, בבדיקת הגן אצל הסובלים מ-CBAVD נמצא אמנם שקיימת מוטציה בשני הגנים, בגן האבהי והאימהי, אך לפחות אחת מהן הנה מוטציה מאד קלה. התוצאה היא שסך הכל נוצר בגוף של אדם כזה מעט מהחלבון התקין המספק את הרמה המינימלית הדרושה לתפקוד תקין של הריאות ודרכי העיכול.

הזרע הנוצר הנו תקין אך לא יכול להגיע לפין ולהיפלט בעת האקט המיני בשל העדר הצינורות. במקרים אלו על פי רוב האשכים יהיו בגודל תקין ואף מוגדלים (מלאים תאי זרע שלא מפונים) ורמות ההורמונים בדם הגבר יהיו תקינות.ניתן להיעזר באבחנת הבעיה על ידי ביצוע אולטרא-סאונד אשכים.

הטיפול במקרים אלו הנו מוצלח מבחינת היכולת להפרות את האישה. הפתרון הוא שאיבת הזרע ישירות מהאשך והזרקתו לביציות בשיטת המיקרו-מניפולציה (Intra Cytoplasmic Sperm Injection – ICSI). פרטים נוספים על הטיפול במקרים אלו של העדר זרע בנוזל הזרמה ניתן למצוא בפרק העוסק בפוריות הגבר.

חשוב לבדוק את בת הזוג ולוודא שהיא לא נשאית של גן לסיסטיק פיברוזיס כיון ששילוב של פגם (מוטציה) אצלה עם אחת המוטציות של הבעל יכול להוביל לקומבינציה (שילוב) שתתבטא בהולדת יילוד חולה במחלת סיסטיק פיברוזיס הקלאסית עם הביטוי המלא והקשה בראות ובמערכת העיכול.

III - חסרים בגן הנקרא AZF) Azospermic factor) שבכרומזום Y

לגן הזה תפקיד בהתפתחות התקינה של תא הזרע ואם יש בו פגם (מוטציה) יצירת הזרע נפגמת. רוב הפגמים בגן זה הינם חסר של מקטע ברצף האותיות המרכיבות אותו. ניתן להדגים את הפגם בבדיקה גנטית מולקולרית - הבדיקה הינה בדיקת חסרים בגן ומבוצעת בדם הגבר. לאחרונה נמצא שהסיבה הזאת אינה נדירה ובכ- 10% מהגברים עם בעיה של מיעוט או העדר תאי זרע קיים חסר מזערי בגן AZF שעל כרומוזום Y.

לסובלים מבעיה כזו אין סימנים חיצוניים מיוחדים באברי המין או בשאר הגוף והפעילות ההורמונלית באדם כזה הינה רגילה (כמו גם התפקודים האחרים).

בגברים שאצלם נמצא החסר ניתן לטפל ולהביא להפריה בעזרת מיקרומניפולציה בהפריית מבחנה (ICSI). בעייה זו אינה מעלה את הסיכון של הזוג ללדת ילד עם מומים או ליקויים כרומוזומליים (גנטיים) אולם הילדים ממין זכר עלולים לסבול מאותה בעיה ויצטרכו לעבור טיפול הפריה דומה ומוצלח לכשיגדלו.

בשנים האחרונות נמצא שלחלק מהילדים עם בעיה זו, יש ירידה במספר תאי הזרע עם הגיל עד שהם נעלמים לחלוטין בהמשך. הוצע שבמקרים שמתגלים בגיל צעיר תערך ספירת זרע, ואם חיובי ניתן לשמר את התאים בהקפאה מתאימה.

[עריכה] 2. באישה - הפסקה מוקדמת של תהליך הביוץ ויצירת הביציות. "בלות מוקדמת":

במסגרת ברור בעיות הפוריות לא רק בן הזוג עשוי להישלח לבדיקות גנטיות אלא גם בת הזוג. להלן מספר סיבות אפשריות:

קיימות סיבות לא גנטיות להפסקת מחזור בגיל צעיר כגון שימוש בתרופות שונות (הורמונים שונים), טיפול כמותראפי כנגד מחלות סרטניות שונות, מחלות כרוניות (כגון אי ספיקת כליות ושימוש בדיאליזה), מחלות המשבשות את הפעילות ההורמונלית הנורמלית (גידולים בבלוטות המפרישות הורמוני מין כמו יותרת הכליה - האדרנל והשחלה עצמה), ירידה קיצונית במשקל, מצבים פסיכיאטרים שונים וכדומה.

להלן הסיבות הגנטיות העיקריות להפסקה של המחזור בגיל מוקדם מהרגיל (או העדר מחזור טבעי לחלוטין מלכתחילה):

I - תסמונת טרנר:

בתסמונת זאת חסר לאישה כרומוזום X אחד. באופן שגרתי לאישה יש שני כרומוזומי מין, שניהם מסוג כרומוזום X . במקרים הסובלים מתסמונת טרנר לאישה יש רק כרומוזום X בודד.

לבעלת מבנה כרומוזומלי כזה יש בדרך כלל שחלות לא מפותחות וכתוצאה מכך העדר של מחזור טבעי אלא אם היא נעזרת בגלולות. בעיות נוספות כוללות קומה מעט נמוכה (אם לא ניתן טיפול בהורמון גדילה שנהוג כיום) והתפתחות לא מלאה של סימני מין משניים (שדיים, שיעור, מבנה גוף ועוד).

בחלק קטן מהמקרים יש בחלק מהתאים מבנה כרומוזומלי תקין, זאת אומרת שלאישה זו שתי אוכלוסיות של תאים (מצב הנקרא מוזאיקה) – חלקן תקין וחלקן חסר בכרומוזום X. לנשים אלו עם מוזאיקה לעיתים יש התפתחות תקינה של המערכת המינית הנקבית כולל בקיעה (ביוץ) של ביציות תקינות ומחזור נשי תקין. הבעיה היחידה יכולה להיות בלות מוקדמת. בכדי לשלול אפשרות זו נערכת בדיקת דם לכרומוזומים (בדיקת קריוטיפ בדם האישה).

II - נשאות לתסמונת ה-X השביר:

הגן לתסמונת ה-X השביר נמצא כקשור בפיגור שכלי. זו בדיוק הסיבה מדוע נשים בתקופת הפוריות המתכננות להרות או נמצאות בתחילת הריונן מופנות לבדיקת האפשרות של נשאות לתסמונת קשה זו (וזאת ללא כל קשר למוצאן העדתי).

מה הכוונה בכך שהאישה הנה נשאית ל-X שביר ?

כידוע לאישה יש שני כרומוזומי X. בנשאיות לתסמונת ה-X השביר מוצאים באחד מכרומוזומי ה-X קדם-מוטציה/פרה-מוטציה (שוני) ואילו בכרומוזום X השני הגן הנו תקין. נשים אלו אינן סובלות מפיגור שכלי אולם עלולות ללדת ילדים (בעיקר בנים) שיסבלו מפיגור קשה ביותר.

לאחרונה נמצא שנשאיות אלו סובלות משכיחות מוגברת של הפסקת מחזור והפסקת יצירת ביציות בגיל יחסית מוקדם, דהיינו מתחת לגיל 40, תופעה הנקראת גם בלות מוקדמת(premature menopause).

מסתבר שיש הבדל בסיכון לבלות מוקדמת לפי המקור של כרומוזום ה-X הלא תקין (שמכיל את הקדם-מוטציה). אם מקורו באב של האישה היא בסיכון מוגבר לבלות מוקדמת. אם לעומת זאת אם הפגם הנו בכרומוזום X שהורש לאישה מאימה היא לא תסבול מסיכון מוגבר לבלות מוקדמת. לכן, בחלק מהמקרים של בלות מוקדמת מוצע כיום גם לשקול לבדוק את הנשאות ל-X שביר אם טרם נבדקה.

III - מצבים אחרים העלולים לגרום לבלות מוקדמת:

קיימות סיבות גנטיות אחרות שיכולות לשחק תפקיד בהופעה מוקדמת של הבלות אולם מצבים אלו לרוב אינם ברורים דיים ולא ניתן לבדוק אותן באמינות. אם הרופא הגנטיקאי מתרשם בעת בדיקה פיזיקלית של האישה שיתכן ומדובר בתסמונת ספציפית הוא יכל להמליץ על בדיקות אבחנתיות בכיוון בו הוא חושד.

[עריכה] 3. חוסר פוריות (או הפלות חוזרות) עקב "אי התאמה גנטית"?

קיימות מספר סיבות:

לעיתים בני זוג מנסים להרות תקופה ארוכה ביותר ואינם מצליחים. לחילופין ייתכן מצב שבו אכן מתרחשים להם הריונות אך הם מסתיימים בהפלות חוזרות. במקרים אלו לעיתים יש מקום לבדוק האם מדובר בבעיות התלויות במטען הגנטי של ההורים. קיימות מספר סיבות:

א. דימיון בין רקמות הבעל לזה של האישה:

המנגנון של "קליטת" העובר המופרה ברחם הנו מורכב ביותר. כידוע, גופנו דוחה אברים, רקמות, או תאים שאינם של עצמנו. מדוע, אם כך, לא דוחה הרחם את העובר המהווה למעשה רקמה זרה?

ההסבר קשור כנראה בכך שמנגנון החיסון, שהוא המנגנון שבדרך כלל גורם לדחייה של אברים זרים, מתנהג אחרת כלפי העובר – השאלה היא מדוע?

מסתבר שחלק מהתשובה לשאלה זו נעוץ בכמות הנוגדנים. כשחודר לגוף גורם זר נוצרים נוגדנים המתקיפים אותו על מנת לחסלו. המצב שונה מאד בהריון, בעיקר בכמות הנוגדנים שהאישה מייצרת כלפי העובר – דווקא כשנוצרים הרבה מאד נוגדנים המנגנון של "התקיפה" ו"הדחייה" של מערכת החיסון מנוטרל.

לכן, כשהרקמה הזרה מאד שונה (כזה המצב כמעט בכל ההריונות: העובר מהווה גוף מאד שונה מזה של האישה) נוצרים כל כך הרבה נוגדנים עד שהם "חוסמים" את מנגנוני מערכת הדחייה ומונעים את התהליך של "זריקת/דחיית" העובר מהרחם.

מאידך, במקרים נדירים יחסית שבהם יש דמיון במבנה הרקמות (והתבנית החיסונית) בין האישה ובן זוגה, העובר הנוצר מהם אינו שונה מאד במבנהו החיסוני מזה של רקמות האישה, מצב הגורם לכך שכמות הנוגדנים הנוצרת לא מספיק גדולה ולא חוסמת את מנגנון הדחייה. במקרה שכזה עלולה להתרחש דחייה ועקב כך חוסר פוריות או הפלות חוזרות.

כדי לאבחן מצב זה של חוסר פוריות (ואו הפלות חוזרות) על רקע חוסר התאמה גנטית יש לבצע השוואת "סיווג הרקמות" בדמם של שני בני הזוג (הבדיקה נקראת גם HLA).

בנוסף נבדקת התגובה של תאי הדם הלבנים האחראיים על התגובה החיסונית בדם האישה (מהסוג הנקרא במקרה זה לימפוציטים) כנגד תאי דם הלבנים של הגבר. התגובה הזו מכונה גם X-match והיא נעשית במבחנה בה מניחים דם מהאישה עם זה מבן הזוג.

במידה ונמצא בבדיקות שהסיבה לאי פריון (או להפלות החוזרות) קשורה בהתאמת רקמות במידה רבה מידי בין שני בני הזוג נעשית פעולה של הזרקת תאים מבן הזוג לאישה וזאת על מנת לאפשר לאישה לפתח רגישות נוגדנית (חיסונית) גדולה יותר כנגד העובר העתיד להיווצר בין השאר מתא הזרע עם המטען הגנטי של בן הזוג.

למעשה מדובר בפעולה של מאין "חיסון" של האישה כ"נגד" בן-זוגה. אם התאמת הרקמות הייתה הבעיה היחידה לאי-פריון/הפלות חוזרות הטיפול ב"חיסונים" אלו עשוי להיות מוצלח.

יחד עם זאת, כתופעת לוואי, יש לקחת בחשבון שהטיפולים הללו של "חיסון" האישה כנגד בן-זוגה משפעים על המערכת החיסונית של האישה במובן מסוים לרעה. באם תצטרך האישה בעתיד לעבור השתלה (של כליה לדוגמה) היא עלולה להיות "מרוגשת" כלפי רקמות שיושתלו לה ותדחה אותן יחסית בקלות וביתר עוצמה.

ב. ליקויים גנטיים משפחתיים:

מדובר במצבים המועברים בתורשה במשפחות מסוימות ללא הסבר מדויק. מהניסיון נראה שישנן משפחות יחסית נדירות בהן ישנה נטייה מוגברת להפלות שלא נמצאת להן סיבה למרות כל הברור.

במקרים אלו אחת ההשערות היא שייתכן וישנם גנים אצל ההורים הנושאים פוטנציאל ליצירת עובר עם מומים קשים ביותר בשכיחות גדולה מהרגיל.

כך לדוגמא יכולים להיות שני בני זוג נשאים לפגם בגן מאד חשוב אשר חיוני למערכת הנשימה. משמעות מצב הנשאות היא שלכל אחד מהם גן (אזור המטען התורשתי) אחד בריא על גבי אחד מזוג הכרומוזומים ואילו על גבי הכרומוזום השני (הרי לכולנו יש 23 זוגות כרומוזומים בין השאר לשמש כגיבוי למצבים כגון אלו) גן אחד חולה. התוצאה של מצב זה היא שבני הזוג עצמם הם בריאים בגופם אך נשאים למחלה.

באופן סטטיסטי ברבע (25%) מהמקרים ייפגשו שני הכרומוזומים התקינים בצאצא המשותף ואז ייוולד ילד בריא ולא נשא. בחצי (50%) מהמקרים, לעומת זאת ייפגשו כרומוזום אחד עם הגן הבריא וכרומוזום אחד עם הגן החולה בצאצא המשותף ואז ייולד ילד בדיוק כמו ההורים (בריא אך נשא). ולבסוף, ב 25% האחרונים עלול להיווצר צאצא עם שני כרומוזומים חולים. מצב זה קרוי הומוזיגוטיות לפגם, דהיינו שני הגנים בלתי תקינים, קיימת מוטציה (פגם) הן בגן האבהי והן באימהי. מצב זה בעצם לא מאפשר כלל את התפתחותו של העובר. כתוצאה מכך לא נוצר הריון או שההריון נופל בשלבים כה מוקדמים עד שלא יודעים שהיה הריון. הבעיה של גן אחד לא תקין תהיה הרבה יותר חמורה אם גן זה מצוי על כרומוזום ה-X. כזכור, לזכר יש כרומוזום X אחד וכרומוזום Y אחד. באם הגן הפגום מצוי על כרומוזום X אזי קימות שתי אפשרויות לצאצא ממין זכר. אם צאצא זה ייוצר מהכרומוזום הבריא של האם אז גם הוא יהיה בריא. לעומת זאת אם הוא ייוצר מהכרומוזום החולה של האם ומכרומוזום Y של האב אז בהכרח הוא יהיה חולה וזאת מכיוון שאין לו כרומוזום X נוסף כגיבוי (כמו אצל הנקבה).

לכן, במקרה של מחלות המועברות בתאחיזה לכרומוזום X יגרמו הפלות כמעט אך ורק של העוברים החולים ממין זכר. ואכן, קימות מחלות בהן הפגם בכרומוזום X כה קשה שזכרים כלל לא נקלטים כהריון אלא רק נקבות (אשר תסבולנה מהמחלה).

קיימות מספר רב של דוגמאות לבעיה מסוג זה. לדוגמא, בתסמונת RETT המתבטאות בפיגור שכלי, היקף ראש קטן, פרכוסים, ותנועות אופייניות של "רחיצת וניגוב ידיים". את המחלה ניתן לאבחן כמעט אך ורק בבנות. זכרים עם גן למחלת RETT (למעט מקרים נדירים ביותר) לא שורדים ולא נקלטים בכלל כהריון. במחלות אחרות כגון Incontinentia Pigmenti (כתמים חומים אופיינים בעור אצל ילדות עם היקף ראש קטן ופיגור שכלי) או במחלת Oro-facio-digital (שינויים במבנה הפנים בשיניים והאצבעות) המחלה מתבטאת בנקבות והזכרים לא מתפתחים לעובר. על-כן היחס בין בנים לבנות במשפחה (שאמור להיות בממוצע אחד לאחד), הופך במשפחות בהן המחלה קיימת להיות אחד לשניים מכיוון שמחצית הבנים לא נוצרים/נולדים כלל.

[עריכה] מה הברור הגנטי שצריך לבצע במצבים של אי פוריות?

יש צורך תחילה לשלול דרך רופא נשים מצבים הניתנים לטיפול ובמיוחד לוודא שאין מחלות מיוחדות לאישה (הורמון הטרואיד חסר ועוד), אןי בעיות אחרות במבנה הרחם והחצוצרות, רמת ההורמונים תקינה אצלה תקינה).

יש לוודא שאין בעייה בבדיקת הזרע בבעל. אם זו הבעייה ראה צורת הברור לעיל.

יש לוודא שאין בעייה ביצירת הביציות באישה – אם יש בעייה כזו ראה צורת ברור לעיל.

אם אין אף אחת מהנ"ל ולזוג בעיית אי-פוריות מתמשכת יש מקום לשקול בדיקת כרומוזומים בדם (קריוטיפ בדם אצל שני בני הזוג). עד היום אין סטנדרטים אחרי כמה הפריות מלאכותיות שלא מצליחות יש לבצע קריוטיפ לבני הזוג – יש שנוהגים לבצע ברור כזה אחרי 5 אי הצלחות רצופות. לא נהוג לבצע בדיקות של הגנים הנדירים (כמו אלו שהוזכרו קודם ל- RETT ול-Incontinentia pigmeni ), אלא אם ישנם חולים עם מחלות במשפחה – אז צריך לפנות להערכה במסגרת ייעוץ גנטי.

הפריה המסתיימת בהריון הנופל בגיל מאד צעיר. במקרים נשנים (יותרמ-5) של הריונות שלא נקלטים יש להתייחס כהפלות חוזרות – ראה פרוט שם.