חוסר שיווי משקל אללי
מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט
חוסר שיווי משקל אללי – allelic imbalance -
[עריכה] מה המצב ?
במצב רגיל יש לאדם 2 אללים בכל איזו בחומר הגנטי שלו - אחד הורש מאמא ואחד מאבא. שניהם בכמות שווה.
בבדיקות כמו אלו שנערכות בשיטת הציפ הגנטי ניתן לזהות בדגימה הנבדקת (כאן נתייחס לדגימת מי שפיר אבל זה יכל להיות גם בדגימות של גידול, דם וכדומה) מצב בו 2 האללים של האדם אינם שווים בכמותם. אם זה גם מלווה בעדות בציפ לעודף של חומר גנטי באותו מקטע אז זוהי דופליקציה ברורה – אולם כאן אני דנים במקרים שהציפ מעיד על כמות חומר גנטי תקינה לחלוטין לצד עדות לחוסר שוויון כמותי בין 2 האללים.
[עריכה] משמעות הממצא:
כשמתגלה מצב כזה יש לכך מספר סיבות אותם צריך לברר:
1. מצב בו רק בחלק קטן מהתאים (פחות מ-15%) מהתאים יש עודף (duplication) או חסר (deletion) של המקטע הנידון. במצב כזה הציפ יראה חוסר שיווי משקל אללי אבל לא יזהה שינוי כמותי בסה"כ. מצב כזה נקרא "מוזאיקה קטנה" של חסר או הכפלה. לעיתים המקטע המדובר הוא חלק מכרומוזום (ואז זה נקרא חסר או דופליקציה בתוך כרומוזום מסויים) ולעיתים זה כרומוזום שלם (ואז מדובר בטריזומיה או מונוזומיה של הכרומוזום).
הדרך לשלול מצב זה הינו לבדוק את התאים בדגימה בעזרת שיטה הבוחנת את הכרומוזומים בתאים רבים – לרוב בשיטת קריוטיפ (במקרוסקופ רואים את מבנה הכרומוזומים) או בעזרת FISH עם גלאי סגולי למקטע/כרומוזום הנידון. כך ניתן להגדיל את מספר התאים הנבדקים בדגימה ולוודא שבמספר גדול של תאים עדיין לא רואים הכפלה או חסר של המקטע המדובר.
2. מצב בו בכל התאים יש 2 עותקים, כפי שצריך, של האלל המדובר, אבל בחלק מהתאים מכילים אלל אבהי ואלל אימהי (מצב נורמלי) ובחלק מהתאים יש 2 אללים מאותו הורה (מצב המכונה UPD). כלומר גם כאן מדובר במוזאיקה (עירוב של 2 אוכלוסיות תאים שונות באותו אדם) אבל הפעם מוזאיקה עם UPD ללא הפרעה כמותית. ה- UPD יכל להכיל מטען גנטי זהה מאותו ההורה (כלומר באותו תא יש 2 מטענים גנטיים זהים של האלל/כרומוזום המדובר) או אף מ-2 כרומוזומים שונים אבל שמקורם בהורה אחד.
- ברוב הכרומוזומים מצב של UPD לא מהווה בעייה. אבל במספר כרומוזומים שבהם יש "הטבעה" גנטית (imprinting) שונה בין ההורים (המפורסם הוא 15, אבל גם 14, 7, 11, 5, 6, 16) נגרמת מחלה קשה אם 2 הכרומוזומים מקורם באותו הורה. במקרה של מעורבות כרומוזומים או מקטעים שיש להם חשיבות הורית עלולה להתפתח מחלה בסבירות גדולה יחסית.
- במידה ומדובר ב- UPD המערב מקטע מכרומוזום שאין בו הטבעה הורית ספציפית, ולכן אין נגרמת מחלה במצב של UPD אזי אין סיכון גבוה לביטוי קליני משמעותי. וזה רוב המקרים.
[עריכה] הזהירות הנדרשת:
1. טעות טכנית: אם הציפ שגילה את החוסר שיווי משקל אללי לא נעשה מדגימת מי שפיר ישירה אלא מתרביות יש אפשרות שזו טעות טכנית בתרבית – כדאי אז לחזור על הבדיקה מתרבית נוספת.
2. מגבלה טכנית אחרת: יש אפשרות קטנה שהציפ בוצע מדגימה ישירה של מי שפיר וגילה חוסר השווי משקל אללי הנובע מדופליקציה או חסר של חומר גנטי ובתרביות התאים הנבדקות אחר כך לא צומחים התאים עם העודף או חוסר גנטי הזה. מצב זה לא מהווה סיכון גדול כיון שלרוב המוזאיקה מתגלה בתרביות וגם שמוזאיקה קטנה (אף אם היא אמיתית) לרוב לאתבוא לידי ביטי משמעותי).
3. גם במצבים בהם אין מגבלה טכנית, יש לקחת בחשבון סיכון קטן למצבים חריגים נדירים שבהם בכל זאת לממצא השלכות קליניות משמעותיות (בעיקר התפתחותיות) ושלא ניתן לשלול אותם:
א. אי בהירות לגבי מה התהליך שהתרחש בעת שנוצרה המוזאיקה הזו שבאה לידי ביטוי בחוסר שיווי משקל אללי. המנגנון ליצירת מצב זה הינו מנגנון של "הצלה" של תא שעבר מוטציה גנטית משמעותית על ידי הכפלה של מקטע גנטי שבטעות אבד או הוצאה מהתא של מקטע גנטי שבטעות הוכפל. התיקון הזה מתרחש בשבועיים הראשונים של העובר, כשהוא עדיין מספר תאים בודדים. לולא התיקון שהתרחש העובר היה נופל. וכיון שאין לנו ראיה מוצקה על אחוז התאים שלא ניצלו בתהליך ברקמות פנימיות (מוח לדוגמא) יש ספק קטן.
ב. עוד ספק קטן ייתכן אם יש מצב של מוזאיקה UPD ו-2 הכרומוזומים אינם קשורים בהטבעה גנטית (לא חשוב שיש מקטע מאותו הורה) אבל 2 האללים זהים (אותו רצף כרומוזומי זהה מופיע פעמיים בתא) וישנה מוטציה שבמקרה זה הוכפלה ל-2 האללים. במצבים נדירים מוטציה הומוזיגוטית כזו, אם היא באחוז גבוה של התאים תוכל להשפיע גם. אולם לא ניתן יהיה להעריך אם הדבר יבוא לידי ביטוי קליני, כשלרוב הוא לא יתבטא. לכן, אף שניתן על ידי ריצוף אקסומי לאבחן מוטציות באלל המעורב החלק מהמקרים (אם בדגימה הנבדקת מדובר באחוז גבוה מאד (מצב נדיר) של התאים עם ה-UPD), לא ניתן יהיה לקבוע שיהיה לזה ביטוי קליני משמעותי.
עוד יותר קשה יהיה ללמוד מהריצוף האקסומי על מוטציות בנקודות החיבור (קצוות) של האלל הנידון.
לכן, במצב של איתור חוסר שיווי משקל אללי בציפ חשוב לוודא:
- שאין דופליקציה או חסר של המקטע/הכרומוזום המדובר (קריוטיפ מהרבה תאים או FISH).
- שהמקטע אינו שייך לאזורים בחומר הגנטי שיש בהם "הטבעה גנטית" ספציפית להורה (ואז הימצאות מקטע מאותו הורה גורמת מחלה).
- שהסקירות, הגדילה, וכל שאר הממצאים בהיריון תקינים לחלוטין. ניתן להוסיף גם אולטרהסאונד מוח בשבוע 32.
- יש לקחת בחשבון סיכון קטן (1-2%) למצבים נדירים שלא ניתן לשלול לחלוטין בהיריון, ושעלולים לגרום לביטוי קליני נוירוהתפתחותי.