המוכרומטוזיס

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

המוכרומטוזיס – אגירת ברזל

מדובר בספיגה מוגברת של הברזל לדם. ברזל זה בנגזרות שונות יכל להאגר בגוף, כמו לדוגמא בכבד. רוב המקרים מתבטאים בגיל המבוגר (הצורה המבוגרת). באופן נדיר תיתכן הופעה כבר בלידה (הצורה המולדת – Neonatal hemochromatosis).

[עריכה] הצורה המבוגרת - זו הצורה השכיחה

סוגים/צורות קליניות:

הקריטריונים לאבחנה:

1. רמת transferrin-iron-saturation הינה 45% או יותר. כעיקרון היות והטרנספרין הינו החלבון העיקרי הנושא את הברזל, ניתן להעזר בחלוקת רמת הברזל בדם ברמת הטרנספרין בכדי לקבל ערך זה.

2. רמת פריטין מוגברת מעל הערך העליון - בגברים מעל 300ng/mL ובנקבות מעל 200ng/mL . ערך הפריטין אינו ספציפי והוא עולה בהרבה מחלות כבד - לכן קריטריון זה אינו מספיק בכדי לחשוד דווקא בהמוכרומטוזיס.

3. איתור 2 מוטציות באדם הנבדק בגן HFE (מקרב המוטציות השכיחות).

קיימות מספר צורות של עודף ברזל בגוף - לפי הסיבה:

1. לא גנטית: נובעת ממתן עודף של ברזל בזריקות או בדיאטה.

2. צורות גנטיות:

a. המוכרומטוזיס בלבד – זוהי הסיבה הגנטית השכיחה של המוכרומטוזיס ראשוני בגיל המבוגר:

הצורה הגנטית השכיחה ביותר מועברת בצורה הורשה אוטוזומלית רצסיבית ונובעת מספיגה מוגברת של ברזל במעיים, וכתוצאה רמה גבוהה בדם. הברזל נאגר ברקמות כמו כבד, לב לבלב, עור ופרקים. במחלה הגנטית הזו בעיקר מדובר בפגם בגן הנקרא HFE – ברוב המקרים מדובר באנשים שקבלו שני גנים (משני ההורים) המכילים המוטציה C282Y. מוטציה אחרת בגן זה, H63D, אמנם הרבה יותר שכיחה, אך נחשבת לקלה יותר ולרוב לא קשורה בסיבוכים משמעותיים - בצורה הומוזיגוטית אין ממש מחלה אבל בשילוב עם מוטציה משמעותית כמו C282Y תהיה מחלה יחסית קלה.

יתכנו גם פגמים בגנים אחרים החשובים ליצירת חלבונים חיוניים להובלת הברזל בדם והנעתו לרקמות.

b. סיבות גנטיות אחרות הגורמות באופן משני לעומס ברזל, לדוגמא מצבים כמו: אנמיה (טלסמיה מג'ור שבה אין ניצול של הברזל שנספג, אנמיות המוליטיות שבהן יש הרס מוגבר של כדוריות הדם האדומות), מחלות כבד (נזק מאלכוהול, צהבת מסוג C).

כמובן שאדם עם שילוב של מחלות שבהן יש ייצור פנימי מוגבר של ברזל, כמו במקרים שיש הרס כדוריות דם אדומות, (כמו נשאים לטלסמיה שבישראל נפוץ יותר ביוצאי איזור קורדיסטאן) ביחד עם ספיגה מוגברת במעיים עקב פגם בגן להמוכרומטוזיס (HFE) גורר לחומרת ביטוי קשה עם סיכון גבוה לסיבוכים כמו צירוזיס (והרס) של הכבד, סכרת, וגידולים בכבד.

[עריכה] סימנים קליניים:

בצורה המבוגרת של המוכרומטוזיס האבחנה נעשית על סמך מדידת רמת הברזל בדם הנבדק (בעצם בודקים רמת פריטין בדם המיצג את הברזל שבדם). הברזל נישא בדם קשור על גבי חלבון הנקרא טרנספרין – כשרמת הברזל נמוכה בדם יש רווית הטרנספרין נמוכה (יותר חלבון טרנספרין חופשי), ואילו בהמוכרומטוזיס, היות ורמת הברזל גבוהה אחוז הרוויה של הטרנספרין גבוה. יש מקרים שגם הנחושת מצטברת.

סימנים קלינים המצדיקים בדיקה בכוון זה כוללים: דלקת פרקים לא מוסברת, חוסר חשק מיני, העדר מחזור באישה, חוסר פוריות, עלייה בפיגמנטציה של העור, סכרת, הפרעות בתפקודי הכבד, הרחבת הלב או הפרעות בקצב הלב. הסיבוכים הלא רצויים של המחלה, כמו צירוזיס (והרס) של הכבד, סכרת, וגידולים בכבד, שכיחים יותר אם רמת הברזל מאד גבוהה, ונפוצים יותר באנשים שקבלו מ-2 הוריהם את המוטציה הקשה יותר: C282Y.

קיימת חשיבות לאיבחון מוקדם של הנוטים לצבירת הברזל: הקזת דם (מתן תרומת דם) עד להורדת רמת הפריטין בדם, יכולה להוות טיפול יעיל בחלק מהחולים. לכן האבחנה חשובה ומאפשרת מניעת הסיבוכים באברים השונים. לחולים שהתמידו בטיפול נמצא אורך חיים רגיל.

צורת ההעברה התורשתית:

כשהסיבות לא גנטיות - אין הישנות במשפחה.

כשהסיבות גנטיות: אוטוזומלית רצסיבית ברוב המקרים (בצורה המבוגרת), פרט לצורה המולדת.

מידת ביטוי המחלה: המחלה בד"כ לא תמיד באה לידי ביטוי קליני ברור. רק בכ-60% מהאנשים עם הגנטיקה להמוכרומטוזיס (הומוזיגוטים ל-C282Y), יש עודף של ברזל ורק חלק קטן מהם (אחוזים בודדים) יופיעו סיבוים כמו צירוסיס או גידולים בכבד, סכרת וכד'. הסיכונים לביטוי קליני משמעותי או לסיבוכים באנשים עם המוטציה H63D קטנים מאד.

הסיכוי לקיום המחלה באחים של חולים:

ברוב המקרים מדובר בצורה האוטוזומלית רצסיבית ולאחים של חולה יש סיכוי של 25% להיות גם כן חולים. לילדים של החולים או לבני משפחה רחוקים יותר הסיכוי ללדת ילד עם בעיה דומה הינו יחסית קטן.

המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה: נקרא HFE, המצוי על כרומוזום 1.

[עריכה] אמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית - מתבצעת לאלו עם סימנים של אגירת ברזל:

בעבר אבחון סופי של המחלה נעשה על ידי ביופסית כבד. כיום, היות ורוב (90%) החולים הומוזיגוטים (2 הגנים מ-2 ההורים מכילים את אותו פגם) למוטציה C282Y, אותה ניתן בקלות יחסית לבדוק מדם החולה, הנטייה היא לא לבצע בדיקה חודרנית אלא לבדוק את הפגם הגנטי בדם.

יש הבודקים עוד 2 שינויים אפשריים בגן זה (S65C ו-H63D). המוטציה H63D לא גורמת למחלה בצורה הומוזיגוטית אבל בשילוב עם מוטציה משמעותית אחרת כמו C282Y תיתכן מחלה.

בארץ נבדקה שכיחות המוטציות: האשכנזים ויהודים צפון אפריקאים נמצא כי כ- 1-2% נושאים את המוטציה C282Y וכ-10-15% את המוטציה הקלה H63D. בעידות אחרות נושאים רק את המוטציה הקלה H63D, כמו באשכנזים וצפון אפריקאים.

בדיקת נשאות:

בדיקת נשאות באוכלוסייה הכללית על מנת לאתר את האנשים בסיכון לפתח המוכרומטוזיס (ולטפל בהם מוקדם) עדיין לא נהוגה. כאמור, גם אם ימצאו המוטציות ב-2 הגנים, אותו אדם ברוב הגדול של המקרים לא יפתח סימני מחלה. גם אם כן יפתח סימנים, המחלה לא חמורה בכדי להמליץ על סקר של בני זוג לקראת או במהלך הריון. חשובה עירנות הרופאים לגילוי מוקדם באלו עם סימני מחלה כפי שתוארו קודם.

בדיקת העובר: אין צורך.

[עריכה] הצורה המולדת

המוכרומטוזיס מולד המכונה גם Neonatal hemochromatosis: והנגרם ככל הנראה מהעברה אקטיבית של ברזל דרך השלייה אל העובר.

סימנים קליניים:

בצורה המולדת, הילוד נולד כבר עם אי ספיקת כליות, ערכי ברזל (פריטין) מאד גבוהים בדם. רמת הפריטין ניכרת בדם העובר כבר בשבוע 20 להריון. אצל העוברים ניתן להדגים את אגירת הברזל בכבד ע"י הדמייה ב-MRI. אחרי הלידה התהליך נפסק ואין אגירה נוספת. ברוב המקרים הטיפול היחיד שנותר הינו השתלת כבד שמהווה בעייה טיפולית קשה. לאחרונה שמו לב שילוד מוקדם (מספר שבועות לפני מועד הלידה הרגיל) יכל להפחית את הצטברות הכבד למידה כזו שהכבד לא ניזוק ומצליח להיפטר מהברזל שנאגר.

צורת ההעברה התורשתית:

בצורה המולדת מדובר כנראה בפקטור אימהי – העברה אקטיבית מוגזמת של הברזל לעובר. ברגע שנולד לזוג ילד עם המחלה סיכוי ההישנות כ- 95% בכל הריון נוסף.

מידת ביטוי המחלה: בד"כ מלאה.

[עריכה] בעיות נילוות שניתן להדגים באמצעי הדמייה במהלך ההיריון:

בצורה המולדת יש אפשרות לזהות את אגירת הברזל בעזרת MRI הנערכת בשבוע 20 להריון.

מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

קרוב ל-100%.

המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה: לא ידוע – ככל הנראה מדובר בפקטור רחמי של האישה ולא בגנים של העובר עצמו.

[עריכה] אמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית:

ע"י הבדיקות הביוכימיות בלבד (פריטין גבוה בדם הילוד) והדגמה ב-MRI של הכבד. אין בדיקות גנטיות.

בדיקת נשאות: לא ניתן לזהות הורים נשאים למחלה זו.

בדיקת העובר: בדיקת רמת הברזל בדם העובר או בעזרת בדיקת הדמיה ב- MRI של כבד העובר.