אכונדרופלזיה
מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט
אכונדרופלזיה (אכונדרופלסיה) וצורתה הקלה, היפוכונדרופלזיה.
תוכן עניינים |
[עריכה] סוגים:
אכונדרופלזיה – צורה יחסית שכיחה של קומה נמוכה מאד עקב ליקוי בגדילת העצמות הארוכות.
היפוכונדרופלזיה – כהכללה זוהי צורה קלה יותר (וסימנים יחסית קלים) של אכונדרופלזיה.
[עריכה] סימנים קליניים:
הצורה של אכונדרופלזיה זו הצורה המוכרת לציבור יותר מכל צורה אחרת של מחלת עצם מולדת – לסובלים מבעיה זו יש קיצור ניכר של הגפיים, ואילו הגו כמעט לגמרי תקין. לכן כשהם יושבים לא ניכר שהם כה קטנים – רק בעמידה ניתן להבחין בקיצור קיצוני של הגובה (כ- 120 ס"מ). לחולים עם אכונדרופלזיה הקף הראש גדול מהנורמה (עקב גדילה לא פרופורציונלית של עצמות הגולגולת) אך אין להם בעיה שכלית.
האבחנה ניתנת לאישור בבדיקת סקירת השלד בצילומי רנטגן.
בתקופת הילדות יש להם גמישות יתר ניכרת של הפרקים - זו הסיבה שחלק מהם שימשו כ"נערי גומי" בקירקסים. הם נוטים לדלקות אזניים מרובות. בגיל מבוגר יתכנו כאבי גב (בעיקר בעת הליכה). לעיתים יש עקמומיות של הרגליים בצורת רגלי O הניתנים ליישור בניתוח. כיום ישנם גם ניתוחים להארכת גפיים – התוצאות הן טובות יחסית.
הצורה הפחות חמורה של אותה מחלה המכונה היפוכונדרופלזיה –
אצלם הגובה יכל להגיע ל- 150 סמ' – 140 סמ', היקף הראש תקין לרוב, וישנם פחות סיבוכים עם השנים.
חשובה אבחנה מדויקת ולא תמיד האבחנה נעשתה בעבר בצורה המקובלת היום – יש תמיד לוודא אבחנה במכון גנטי. עדיף לעשות זאת דרך בדיקת החולה עצמו ע"י רופא גנטיקאי (או לפחות תמונות וצילומי רנטגן ו/או נתונים אחרים).
[עריכה] צורת ההעברה התורשתית:
הורשה אוטוזומלית דומיננטית. 80% מהמקרים נולדים להורים בריאים ומייצגים מוטציה טרייה – כלומר להורים אין את הפגם הגנטי והוא נוצר בביצית או הזרע הספציפיים שיצרו את העובר.
מידת ביטוי המחלה: ביטוי מלא.
[עריכה] בעיות נילוות שאפשר להדגים בבדיקות בהריון:
קשה לאבחן סוג זה של מחלת עצם במהלך ההריון שכן הקיצור בגדילה (נמדד ע"י מדידת הירך של העובר) או עליית הקף הראש הופכים לחריגים רק אחרי שבוע 32-30.
בשבוע 24 להריון (אז מבוצעת סריקת מערכות) הפער בין אורך הירך (או הקף הראש) של העובר לגודל הממוצע/הרגיל מאד קטן ולא חריג פער של עד (שבוע אחד בלבד) הנחשב לפער בתחום הנורמה. פער כזה יכל להשאר ללא שינוי עד שבועות 30-34 להריון, ורק אז לחרוג לדרגה המחשידה לקיום מחלת עצם מולדת. לכן, יש הרואים בשילוב של הגדלת היקף הראש (בשבוע) וקיצור הירך (בשבוע) בתקופה של סריקת המערכות (שבוע 22-24 להריון) סיבה מספקת להעלות את החשד הקליני לאכונדרופלזיה. ברוב המכריע של המקרים שבהם נמצא פער כזה לא מדובר בחריגה הקשורה בבעיה רפואית אמיתית בעובר. אולם השילוב הנ"ל יכל לכוון לצורה מאד מסוימת של בעיות בצמיחת העצם כמו אכונדרופלזיה. כאמור, במחלה זו הקצור של הירך והרחבת הקף הראש יכולים לבלוט יותר רק בשבועות מתקדמים מאד של ההריון (שבוע 34 ויותר מאוחר), שבוע יחסית מאוחר לבצע את הברור ולפעול לפי התוצאות.
[עריכה] מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?
לחולים באכונדרופלזיה: אם רק אחד מבני הזוג עם אכונדרופלזיה הסיכוי הינו 50% בכל הריון (אם גם לבן זוג השני ישנה מחלת עצם, הסיכון של העובר לסבול ממחלת עצם תלוי בסוג המחלה של בן הזוג גם כן). אם לשני בני הזוג אכונדרופלזיה הסיכון לאכונדרופזיה הינו 50% אך קיים סיכון נוסף של עוד 25% לילוד שיסבול מצורה ממיתה של מחלת שלד קשה שהיא תוצאה של שילוב שני גנים לא תקינים משני ההורים.
להורים בריאים שנולד להם ילד עם אכונדרופלזיה הסיכון להישנות בכל הריון נוסף אינו מוגבר וקטן מ- 1:1000. כך גם המצב לגבי בני משפחה רחוקים יותר.
[עריכה] המידע הגנטי מולקולרי:
הגן למחלה: הגן למחלה נמצא ונקרא FGFR3. מסתבר שבגן זה ישנו פגם מוטציה אחד שאופייני לכ-97% ממקרי אכונדרופלזיה. ישנה מוטציה אחרת שאחראית לכ-70% ממקרי היפוכונדרופלזיה. כיון שרוב החולים מייצגים מוטציה טרייה (ההורים בריאים) המסקנה היא שהמוטציות הללו מתרחשות בנקודות "חמות" הנוטות במיוחד לעבור מוטציה. עוד ניתן להסיק שהמוטציה הגורמת לאכונדרופלזיה פוגעת בגן בנקודה יותר קריטית לחלבון מאשר המוטציה בהיפוכונדרופלסיה. מאידך, מוכרות מוטציות אחרות בגן שגורמות אף למחלה קשה יותר מאכונדרופלסיה הנקראת Thanatophoric dwarfism (צורה זו קשה ולא מאפשרת חיים "צורה ממיתה").
[עריכה] האמצעים לברור גנטי:
בדיקה אבחנתית:
בדיקה ישירה לחיפוש המוטציה השכיחה והאופינית ל- 99% ממקרי אכונדרופלזיה. ראה: סקירת מוטציות מוכרות במחלה דומיננטית. נמצאו מקרים נדירים של אכונדרופלזיה או היפוכונדרופלזיה שבהם המוטציה הינה באזורים אחרים של הגן FGFR3 – אך אלו קשים יותר לבדיקה ובד"כ לא נבדקים כבשיגרה.
בדיקת נשאות: אין נשאות – הנשאים הינם חולים.
בדיקת העובר:
כמו בבדיקה אבחנתית. ניתן לזהות את הפגם כבר בשבועות מוקדמים של ההריון אך ורק ע"י בדיקת הפגם הגנטי בתאי מי שפיר. ניתן לשקול לבצע בדיקה זו ברגע שנמצאת הקומבינציה של קיצור ירך ועליית הקף ראש (מיד אחרי סקירת המערכות), כשהחריגה מהנורמה עדיין קטנה ולא אבחנתית (ורוב הסיכויים – הערכה גסה 99% - שהבדיקה תמצא בכל זאת תקינה). לחליפין ניתן לדחות את הבדיקה ולעקוב בעזרת אולטרסאונד – ורק אם הפערים במדדי הגדילה והחריגה מהנורמה יגדלו כי אז לבצע דיקור מי שפיר לבדיקה הגנטית-מולקולרית.
יש לציין שבדיקת צילום רנטגן של העובר יכולה לעזור באבחנה החל משב' 28 להריון – בתנאי שמסתכלים על הצילומים מומחים המנוסים בזיהוי המחלה ברנטגן בעובר.
[עריכה] לפרוט נוסף על קבוצת האכונדרופלזיה:
בקבוצה זו נכללים כל המחלות הנגרמות מפגם באותו גן FGFR3 המתבטאות בשלוש מחלות בדרגות חומרה שונות המועברות בתורשה אוטוזומלית-דומיננטית - מהקשה לקל:
• Thanatophoric Dysplasia
• אכונדרופלזיה
• היפוכונדרופלזיה
Thanatophoric Dysplasia
מתאפיין בקיצור ניכר של הגפיים, בראש גדול (Clover Leaf), בעיניים בולטות, בחזה צר וקטן, בבטן בולטת ובמומים בלב ובמוח. ברנטגן אופיינית צורת “U” של החוליות במבט קדמי. העצמות הארוכות קצרות מאוד ומעוקמות (לעצם הפמור מראה של “ידית טלפון”). במטאפיזות רואים שלוחות מחודדות (Spikes). באופן מפתיע נמצא, שהפגם הגנטי הינו בגן FGFR3, אותו הגן הגורם לאכונדרופלזיה והיפוכונדרופלזיה. המוטציה גם כאן היא באתר ספציפי בגן (באזור פעילות חשוב של הגן) והיא חוזרת ברוב הגדול של החולים. רוב המקרים הם מוטציה ספונטנית.
אכונדרופלזיה
אכונדרופלזיה היא הפגם הגנטי השכיח ביותר בקרב מחלות השלד הקשות. ההפרעה מועברת בצורה אוטוזומלית-דומיננטית, אך 80% מן המקרים נובעים ממוטציות חדשות. המחלה מאופיינת בהאטה של קצב גדילת העצם האנכונדרלית, אף כי מתחת המיקרוסקופ כל שכבות העצם נראות תקינות. העצמות השטוחות (האחראיות על גדילת החוליות/גו) תקינות, ולכן הדיספרופורציה.
המראה הקליני די אופייני. קיים קיצור גפיים, בעיקר באזורים הפרוקסימליים (Rhizomelic Type). הגפיים קצרות כבר מלידה, ולרוב קיים גם היקף ראש גדול יחסית, בליטה של המצח קדימה (Frontal Bossing) וגשר אף שקוע. בתקופת הילדות הגפיים מכוסות קפלי עור מיותרים, כפות הידיים קצרות ורחבות, וקיים רווח יחסית גדול בין האגודל לאצבע 2, ובין אצבע 3 לאצבע 4. בינקות קיימת גיבנת (Gibus) באזור הגב התחתון (לומברי). הגיבנת מתחלפת ובהדרגה הופכת ללורדוזיס (מגיל שנה אחת). אופייני שהפיבולה ארוכה יותר מעצם הטיביה ועקב כך יש רגלי "”O.
לרוב החולים יש היפוטוניה, ומוצאים בדרך-כלל איחור בהתפתחות המוטורית בתקופת הינקות (משני להיפוטוניה). ההתפתחות השכלית נורמלית. קיימת גמישות מרובה של הפרקים, ולכן אכונדרופלסטים מצליחים כלוליינים בקרקסים. היקף הראש, כאמור, גדול (קיימות עקומות גדילה של היקף הראש מיוחדות לאכונדרופלסטים). היקף הראש הממוצע הינו מעל אחוזון 97 שלילדים נורמלים, וקיימות עקומות נפרדות להיקפי ראש של אכונדרופלסטים. ב-CT ניתן לראות עודף נוזל בחדרים וסביב המוח: הלחץ החדרי בדרך-כלל תקין. בנוסף, קיימים מאפיינים בפנים: עצם המקסילה אינה מפותחת יחסית, והלסת התחתונה נראית בולטת קדימה (פרוגנטיזם יחסי), לכן יש לחולים אלה בעיות במנשך. החולים סובלים מדלקות אוזניים רבות, ולכן שכיחות הפרעות שמיעה בגיל מבוגר.
גם צילומי הרנטגן אופייניים. אין שינויים באפיפיזות או במטאפיזות של העצמות. לעצם ה-Iliac יש צורת “אוזני פיל”. הפלביס קצר. בצילום עמוד השדרה קיים סימן אבחנתי. המרחק ה-Interpedicular הולך וקטן בהדרגה מחוליה L1 עד ל-L5, במקום לגדול. ייתכנו גם שינויים נוספים בחוליות. ה-Foramen Magnum קטן ואינו סדיר בצורתו. בצילום העצמות הארוכות ניתן להבחין שהן קצרות ורחבות, ובפרט באזורים הפרוקסימליים של הגפיים. לעתים למטאפיזות יש צורת V. בצילום חזה צדדי ניתן להבחין בקיצור הממד האנטריופוסטריורי (קידמי-אחורי).
הטיפול נשמר לסיבוכים: לעתים נדירות מופיע הידרוצפלוס (חסימה בגובה Foramen Magnum), אשר לעתים קרובות מלווה בלחץ על מח השדרה והשורשים הספינליים - ובאלה יש לטפל. חשוב הייעוץ הפסיכו-סוציאלי. כאמור בהקדמה, קיימת חשיבות רבה ביותר לאבחנה מדויקת, שכן אם נולד ילד עם אכונדרופלזיה להורים בריאים - ניתן להבטיח להורים סיכויים רגילים בהמשך לילד בריא.
בשנה ראשונה לחיים יש שכיחות יתר של מוות פתאומי. עקב היצרות דרכי האוויר העליונות יש בחולים שכיחות רבה של הפסקות נשימה (אפניאות) חסימתיות.
תוחלת החיים תקינה, פרט למקרים שמתפתחים הידרוצפלוס או סימני לחץ על עצבים. הגובה הממוצע שאליו מגיעים החולים הוא כ-125 ס” מ בבנות ו-131 ס” מ בבנים. לעתים דרושים ניתוחים אורתופדיים כדי למנוע, למשל, Bowing של הרגליים. החולים המבוגרים סובלים מבעיות גב, ועקב היצרות של חלל חוט השדרה להרבה מהם יש לחץ על חוט השדרה וכלי הדם המזינים אותו, אשר מתבטא בתופעות נוירולוגיות, בעיקר בזמן הליכה.
בעשור האחרון פותחו ברוסיה, בספרד ובאיטליה שיטות להארכת גפיים. שוברים את העצמות הארוכות ומותחים את הקלוס הנוצר במקום השבר. ניתן לקבל הארכה של כ-15 ס” מ בגובה הטיביה ועוד 15 ס” מ בגובה הפמור. קצב הארכה הוא כ-1 מ” מ ביום וכל התהליך נמשך כשנה וחצי, שמתוכה הילדים על כיסא גלגלים כחצי שנה. עדיף לבצעה בגילים 20-12 שנה.
טיפול בהורמון גדילה הינו ניסיוני בשלב זה, ואף שהוא מדגים הגברת קצב גדילה, יעילותו פחותה מזו של הארכת גפיים, ובשלב זה אינו חלק מהטיפול המקובל.
הפגם הגנטי. לאחרונה נמצא האחראי למחלה: FGFR3 (קולטן להורמון גדילה של פיברובלסטים מסוג 3). בכ-98% מהחולים יש אותו שינוי בחלק הטרנסממברנלי של הגן. מכיוון שרוב המקרים מהווים מוטציות ספונטניות, הרי שמקום המוטציה באכונדרופלזיה הוא “הנקודה הכי חמה” בגנום למוטציות ספונטניות (Hot Spot). איתור הגן והפגם מאפשר אבחון מדויק כבר בשלב תוך-רחמי מוקדם ומבטיח קידום של אמצעי טיפול ספציפיים בעתיד.
היפוכונדרופלזיה
התמונה הקלינית של מחלה זו דומה מאוד לאכונדרופלזיה, אך היא קלה יותר ומאובחנת לרוב בגיל 3-2 שנים. למעשה זו צורה קלה של אכונדרופלזיה, אך היא כנראה שכיחה יותר ממנה, ואינה מאובחנת ברוב המקרים, היות שהפגיעה בגובה קלה. ואמנם נמצא, שהפגם הגנטי באותו גן FGFR3 - וברוב החולים אותן 3-2 מוטציות - שונות מזו שבאכונדרופלזיה. גם צורה זו מועברת בצורה דומיננטית. היא מתבטאת בגפיים קצרות בחלקן הפרוקסימלי ובשינויים רדיולוגיים דומים לאלו שבאכונדרופלזיה, אם כי במידה קלה יותר. ברוב המקרים לא מופיעים השינויים בפנים, והיקף הראש הוא בגבול הנורמה.
