ניוון שרירים ע"ש דושן או בקר

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

(הבדלים בין גרסאות)
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
גרסה מתאריך 09:47, 20 במאי 2021 (עריכה)
Motti (שיחה | תרומות)
(סימנים קליניים:)
→ עבור להשוואת הגרסאות הקודמת
גרסה נוכחית (08:55, 7 באוגוסט 2021) (עריכה) (ביטול)
Motti (שיחה | תרומות)
(סימנים קליניים:)
 
שורה 35: שורה 35:
יוצא מהכלל הוא חסר של אקסון 2 או מוטציות STOP באקסון 1 או 2, שתיאורטית מסיטות את רצף הקריאה ואמורות היו לגרום לחוסר יצירת חלבון. אבל יש לגן זה אפשרות לנקודת התחלת הגן מאקסון 6 ובמקרה של חסר אקסון 2 החלבון מיוצר מאקסון 6 והוא תקין - לכן בחסר זה הביטוי מינימלי ולרוב אינו מורגש כלל. יוצא מהכלל הוא חסר של אקסון 2 או מוטציות STOP באקסון 1 או 2, שתיאורטית מסיטות את רצף הקריאה ואמורות היו לגרום לחוסר יצירת חלבון. אבל יש לגן זה אפשרות לנקודת התחלת הגן מאקסון 6 ובמקרה של חסר אקסון 2 החלבון מיוצר מאקסון 6 והוא תקין - לכן בחסר זה הביטוי מינימלי ולרוב אינו מורגש כלל.
-נמצאו מקרים מיוחדים נוספים של חסר באקסונים מסויימים בגן שהתגלו כמקרים חסרי ביטוי קליני בזכרים אפילו בגיל מבוגר (מעל 50) - לדוגמא: חסר אקסונים: 50-53, חסר אקסונים: 44-54, חסר אקסונים 49-51. חסר באקסונים 16-22 נמצא יחסית שכיח בערבים בישראל (ללא מחלה - לפחות לא עדות למחלה משמעותית).+נמצאו מקרים מיוחדים נוספים של חסר באקסונים מסויימים בגן שהתגלו כמקרים חסרי ביטוי קליני בזכרים אפילו בגיל מבוגר (מעל 50) - לדוגמא: חסר אקסונים: 50-53, חסר אקסונים: 44-54, חסר אקסונים 49-51, חסר אקסונים 45-51. חסר באקסונים 16-22 נמצא יחסית שכיח בערבים בישראל (ללא מחלה - לפחות לא עדות למחלה משמעותית).
ניתן לראות אם בחסר מסויים יש הסטת רצף הקריאה (ואז מצב של דושן) באתר: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2009/325210/ ניתן לראות אם בחסר מסויים יש הסטת רצף הקריאה (ואז מצב של דושן) באתר: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2009/325210/

גרסה נוכחית

ניוון שרירים ע"ש דושן או בקר: Duchene (or Becker) muscular dystrophy

תוכן עניינים

[עריכה] סוגים/צורות קליניות:

- ניוון שרירים ע"ש דושן – הצורה הקשה יותר.

- ניוון שרירים ע"ש בקר – הצורה הקלה יותר.

- קימות צורות דומות המחקות מחלות אלו – חלקן עוברות בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. ניתן להפרידן ע"ס הסימנים הקלינים והמעבדתיים לאחר בדיקת רופא גנטיקאי.

[עריכה] סימנים קליניים:

שתי הצורות נובעות מפגם באותו גן הנקרא דיסטרופין. ככלל, בשתיהן הפגם מתבטא בבנים זכרים (תמיד יש יוצאים מהכלל – מקרים נדירים מאוד). הילדים נולדים ומתפתחים תחילה כילדים רגילים.

במחלת דושן:

החסר של האקסונים מותיר את המשך החלבון המיוצר מגן זה ברצף שגוי.

סימני מחלה במחלת דושן באים לידי ביטוי בגיל 5-3 שהילד שתחילה רץ ולפתע מתקשה בעליה במדרגות. יש קושי במיוחד בשרירי חגורת המתניים שאחראית להרים את הגו מישיבת בירכיים. חולשת השרירים מתקדמת מהר עד לכדי צורך בכיסא גלגלים בגיל 10. יש בעיה בשאר שרירי הגוף עד לכדי מות מאי ספיקת לב ונשימה בסביבות גיל 20.

הצורה הקשה הזו נובעת ממוטציות ברצף הגן או (לרוב) מסוג של חסר בגן של מספר נוקלאוטידים שאינו כפולה שלמה של 3 - מצב הגורם להסטת רצף התרגום של הגן לחלבון - נוצר חלבון שגוי ולרוב גם קצר יותר (מגיע לנוקלאוטיד STOP ומפסיק לתרגם לחלבון).


במחלת בקר:

החסר של האקסונים מותיר את המשך החלבון המיוצר מגן זה ברצף הנכון.

במחלת נוון שרירים ע"ש בקר ההופעה של סימנים ראשונים יותר מאוחרת – סביבות גיל 8-10. המהלך דומה אך יותר איטי מזה של מחלת דושן. חלק מהמקרים הם אף א-סמפטומטים ואצלם הביטוי הוא של רק עליית ה-CPK בדם. בגילים מבוגרים אפשרי גם מעורבות שריר הלב.

לדוגמא חסר נפוץ יחסית של אקסונים 48-51: חסר של מקטע זה תואר במעל 56 נבדקים. ב-35 מהם התמונה היתה של מחלת בקר (מחלת שרירים מתקדמת באיטיות), 2 מקרים הציגו תמונה בדרגת חומרה דמויית דושן. 18 מקרים היתה רק רמת CPK גבוהה. ב-2 מקרים לא היו כלל תופעות. ב-3 מקרים היתה הפרעה בהתפתחות השכלית. באותה משפחה היו מקרים קלים וקשים כך שלא ניתן לצפות את החומרה לפי התמונה של מקרה אחר במשפחה.


ישנם מקרים יוצאי דופן שמצטברים עם הזמן כשינויים שאינם מזיכים בצורה משמעותית לתפקוד - אפילו לא בזכרים מבוגרים: להלן דוגמאות:

יוצא מהכלל הוא חסר של אקסון 2 או מוטציות STOP באקסון 1 או 2, שתיאורטית מסיטות את רצף הקריאה ואמורות היו לגרום לחוסר יצירת חלבון. אבל יש לגן זה אפשרות לנקודת התחלת הגן מאקסון 6 ובמקרה של חסר אקסון 2 החלבון מיוצר מאקסון 6 והוא תקין - לכן בחסר זה הביטוי מינימלי ולרוב אינו מורגש כלל.

נמצאו מקרים מיוחדים נוספים של חסר באקסונים מסויימים בגן שהתגלו כמקרים חסרי ביטוי קליני בזכרים אפילו בגיל מבוגר (מעל 50) - לדוגמא: חסר אקסונים: 50-53, חסר אקסונים: 44-54, חסר אקסונים 49-51, חסר אקסונים 45-51. חסר באקסונים 16-22 נמצא יחסית שכיח בערבים בישראל (ללא מחלה - לפחות לא עדות למחלה משמעותית).

ניתן לראות אם בחסר מסויים יש הסטת רצף הקריאה (ואז מצב של דושן) באתר: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2009/325210/


בדיקות מעבדה: לחולים יש ערכים מאד מוגברים של CPK בדם (CPK = קראטין-פוספו-קינז, אנזים מהשריר שמופרש לדם כשהשריר "נפצע" מכל סיבה שהיא). ערכים כה גבוהים כפי שמופיעים במחלה זו הינם נדירים באוכלוסייה הבריאה. גם הסימנים ברישום חשמלי של השריר (EMG) הינו אופייני. בביופסית שריר יש סימני ניוון אופייניים.

הבדיקה הכי אבחנתית הינה ביופסית שריר עם צביעה פלורסצנטית של החלבון הפגוע במחלה ושנקרא דיסטרופין – בבריאים שהשריר שלהם מכיל דיסטרופין יש התקשרות של נוגדן פלורסנטי לדיסטרופין אל השריר המונח על משטח זכוכית, ורואים זריחה פלורסצנטית כעדות לקיום דיסטרופין תקין בהיקף תא השריר. ואלו בחולים עם מחלת דושן, להם חסר הדיסטרופין, אין התקשרות בין השריר לנוגדן (ולכן אין זריחה פלורסצנטית). בחולים עם בקר יש התקשרות דלה מאד ולכן אצל חולה בקר רואים זריחה פלורסצנטית חלשה מאד מהשריר לאחר הדגרתו עם הנוגדן. ניתן גם לזהות נשים נשאיות למחלת דושן כאשר רואים בבדיקה זריחה חלקית בהדגרה על גבי השריר של הנוגדן המסומן בצבע פלורסצנטי (כלומר יש לקחת מהן דגימת שריר בביופסיה).

צורת ההעברה התורשתית: הורשה האחוזה בכרומוזום ה-X

מידת ביטוי המחלה: מלאה.

[עריכה] בעיות נילוות שניתן להדגים באמצעי הדמייה:

אין בד"כ בעיות הניתנות לזהוי באולטרסאונד בהריון.

[עריכה] מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

במקרה בודד במשפחה: לא בהכרח האמא נשאית. במקרה ולזוג נולד ילד אחד חולה והוא היחיד הידוע במשפחה עם בעיה כזו יש סיכוי של 66% שהאם נשאית. לכן בכל הריון של זכר נוסף לזוג זה יש סיכון של 33% להשנות הבעיה (בקר או דושן לפי מה שהיה לילד הקודם). במקרה כזה לאחות של החולה או לדודה של החולה מצד אימו יש סיכון קטן בחצי מזה שחושב לאמא של החולה, (33% הינו הסיכוי שהיא נשאית ו- 16% הוא הסיכון לכל בן זכר שלהם להיות חולה) וכך הלאה.

במשפחה שבה יש מספר חולים: לנשים שילדו ילדים חולים יש להתיחס כנשאיות והסיכון שלהן ללדת ילד חולה במידה והוא ממין זכר הינו עד 50%.

גם לאלו שלא היו להם ילדים חולים (או שלא ילדו בכלל) יתכן ויש סיכון ויש צורך להתייעץ עם היועץ הגנטי שיכל לקבוע מי בהכרח נשאית על סמך העץ המשפחתי.

[עריכה] המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה: נקרא DMD ומיצר חלבון הנקרא דיסטרופין.

מקומו של הגן: כרומוזום X.

[עריכה] אמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית (זהוי הפגם הגנטי והוכחת המחלה):

פרט ל- CPK גבוה מאוד (רמות של אלפים במקום פחות ממאה) בדם של החולים, ופרט לסימנים הקלינים שתוארו לעיל, ניתן כיום לבצע בדיקות אבחנתיות יותר שהן הבדיקות הגנטיות:

הבדיקה הכי אמינה הינה צביעות הדיסטרופין בשריר – כאן דרושה ביופסיית שריר כמובן והיא תוארה לעיל.

משנת 2015 כמעט וכבר לא נדרש לבצע ביופסית שריר כי הבדיקות הגנטיות מאפשרות לאבחן את כל המקרים כמעט.

בדיקת MALPA המשמשת בישראל משנת 2009 כבדיקת הבחירה לזיהוי החסרים והדופליקציות בגן הפכה להיות בדיקה סטנדרטית. כאמור הבדיקה מאפשרת אבחון מעל 70% מהחולים.

למי שלא נמצא הפגם בשיטה זו והחשד גבוה ניתן לבצע בדיקת רצוף הגן. - כך ניתן לגלות מוטציות נקודתיות (שינוי באות אחת אפילו) הגורמות למחלה ראה: ריצוף הגן במחלה אחוזה ב-X.

מעטים המקרים שגם בדיקה זו אינה מאבחנת אותם ואז ניתן לבצע ביופסית שריר.


בדיקת נשאות:

CPK בדם גבוה יש אצל 50% מהנשאיות לדושן לכן מציאת CPK תקין בבנות משפחה של חולה במחלות דושן לא שוללת שהאישה נשאית.

במשפחה של חולה דושן קל לקבוע אם אישה נשאית על ידי בדיקת המוטציה שנמצאה בחולה.

בעבר לא היתה בדיקה אמינה לאבחן נשאיות מהדם - כשנדרשה בדיקה אמינה לאבחון מצב נשאות לעיתים השתמשו בביופסית שריר לדיסטרופין (ראה מעלה תחת בדיקות מעבדה).

בחלק מבדיקות הסקר המורחבות בארה"ב החלו משנת 2016 לבצע בדיקת נשאות לדושן בשיטות המבוססות על היברידיזציה ואף בשיטת ריצוף מהדור החדש (NGS) ) כחלק מהמחלות הנכללות בפאנל של 300 מחלות גם לאוכלוסייה הכללית ללא היסטוריה משפחתית של דושן - בדיקות אלו מספר נקודות תורפה בהשוואה לבדיקות הסקר למחלות המומלצות:

  • הסקר לא יאתר כמחצית מהחולים (כיון ש-1/3 מהחולים נולדים לאימא לא נשאית בעקבות מוטציה חדשה שהחלה בילד עצמו) ועוד 20-30 אחוזים הפגם אינו מוטציות נקודתיות שאינן מתגלות בשיטת ALPA ולצורך גילוי מוטציות הנקודתיות בגן דרושה בדיקת רצוף הגן. זהו תנאי די עקרוני בקביעת בדיקה מתאימה לסקר שהיא תגלה אחוז גבוה (מעל 85%) מהמקרים.
  • חלק מהמעבדות המבצעות בעולם סקר עושות זאת בשיטת ריצוף ואז יש מקרים שלא תמיד מתגלים בגלל חסר קטן.
  • בדיקות סקר הנערכות בעולם בשיטת NGS based technology- שיטה שבה יש ריבוי גילויים של שינויים שמשמעותם לא ברורה - האם להפסיק היריון בכל פעם שנתקלים בעובר שקיבל מאמו שינוי שמשמעותו לא ברורה?
  • ואפילו אם מתגלים שינויי שמשמעותם נראת פתוגנית יש בעיה: קיימים זכרים בריאים הנושאים מוטציה (חסר או שינוי ברצף הצפוי לגרום נזק) – דבר המעיד כי גם שינויים שנראים פתוגנים לא חייבים להביא מחלה – דבר המטיל ספק בניבוי הביטוי של פגם שיתגלה. דבר זה מקשה מאד לקביעה אם שינוי נמצא בנבדקת שאין לה סיפור משפחתי של דושן - מה לייעץ לה לגבי חומרת השינוי? האם יגרום למחלה או לא?
  • בחלק מהנשים יש מוטציה בצורה של מוזאיקה (חלק מהתאים עם מוטציה וחלק בלי). הן יכולות ללדת ילד עם דושן וחלקן המכריע עלול לא להתגלות בטכנולוגיות של NGS או MALPA.

הבעיה הגדולה ביותר היא החשש מצד אחד להפסקת הריונות מיותרת בשל חשד לדושן (בשיעור יותר גבוה משיעור מניעת לידת ילדים חולים) בלי קשר שברור כי הבדיקות לא יביאו לאיתור מלוא המקרים. ואז נשאלת שאלה אם להציע לכל אישה בדיקת מי שפיר לאתר גם את אלו?

  • יש בגן לדושן 79 אקסונים. כל אקסון נבדק בשיטת MALPA לחוד. השיטה אינה נקייה ויש false positive וגם false negative רבים. לכן כשמריצים 79 בדיקות יש סיכוי לא קטן של פיספוס דופליקציה בנקבה, ועוד יותר שכיח למציאת אחוז גבוה של תשובות שגויות שנראה כאילו יש פגם בגן בנבדקת אך הוא לא אמיתי - מצב המעלה את מספר החזרות שצריך לבדוק לכל אישה על מנת לשחרר תשובה אמינה, עושה את הייעוץ מרכב, והבדיקה יקרה.


- במשפחה שבה יש מספר חולים: במקרה כזה יש לאתר תחילה את הפגם (מוטציה) בחולה. יש להרחיב את הברור של הנשאיות בצורה מדורגת במשפחה: תחילה יבדקו החולה (במחלת בקר יתכן שיהיו לחולה ילדים אך לא בדושן). לפי התשובות תורחבנה בדיקות הנשאות לנשים נוספות הקרובות לנשאיות שתמצאנה באותה צורה מדורגת. לכל נשאית שתמצא ניתן יהיה להציע בדיקה של העובר בהריון – בבדיקת סיסי שלייה או PGD ייקבע באם הוא זכר, ובמקרה של זכר יבדק אם הוא עתיד להיות חולה. זה נעשה כמובן דרך המכון הגנטי.


בדיקת העובר:

לאחר שנקבע שאשה (אם/אחות של חולה או קרובה רחוקה יותר של החולה) הינה נשאית למחלה ניתן להשתמש בבדיקות הגנטיות לאבחון טרום לידתי - עדיף בהפרייה חוץ גופית עם אבחון טרום החזרת העוברים לרחם - PGD. כמובן שניתן לאבחן את העובר בשיטת סיסי שלייה או מי שפיר.

בעבר ניסו במקרים של ספק גם לבצע ביופסית שריר עובר וצביעה לדיסטרופין (תמותה גבוהה - 30%) - כיום זה מיותר.

כלים אישיים
אודות העורך
פרופ' מוטי שוחט
- מנהל מכון גנטי במרכז רפואי רבין ושניידר
- פרופסור לרפואת ילדים וגנטיקה רפואית באונ' ת"א
- מומחה ברפואת ילדים במרכז רפואי שניידר
- התמחה בגנטיקה רפואית בסידרס-סיני בלוס אנג'לס
- סיים בהצטיינות לימודי רפואה בביה"ס לרפואה באוניברסיטת ת"א

ניתן לקבל מידע נוסף אודות ייעוץ גנטי ובדיקות גנטיות
מרפאת פרופ׳ מוטי שוחט - בדיקות גנטיות
- אנו מציעים מגוון בדיקות גנטיות לכל שלבי החיים
- בדיקות סקר מורחב לפני ובתחילת הריון
- בדיקות גנים הקושרים בסיכון לסרטן
- בדיקות גנים הקשורים במחלות של גיל הילדות (אפילפסיה, מחלות שלד)
- ליווי צמוד של פרופ' שוחט במתן התוצאות וייעוץ ללא עלות במקרה של ממצא

כניסה לאתר הבדיקות הגנטיות