CADASIL

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

CADASIL (מחלת כלי דם מוחיים תורשתית אוטוזומלית דומיננטית עם אוטמים תת-קורטיקליים ולוקואנצפלופתיה) - בשמה המלא: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy

מתייחס למחלה גנטית תורשתית נדירה הפוגעת בכלי הדם הקטנים במוח. מחלה זו נחשבת לגורם התורשתי השכיח ביותר לשבץ מוחי ודמנציה (שיטיון) בקרב מבוגרים צעירים.

הגורם הגנטי: המחלה נגרמת ממוטציה בודדת בגן NOTCH3 (על כרומוזום 19). המוטציה גורמת להצטברות חלבון לא תקין סביב כלי הדם הקטנים במוח, מה שמוביל לחסימתם ולפגיעה בחומר הלבן.

דפוס ההורשה: הורשה אוטוזומלית דומיננטית. משמעות הדבר היא שלחולה במחלה יש סיכוי של 50% להעביר את הגן המוטנטי לכל אחד מילדיו, ללא קשר למין היילוד, ומספיק עותק אחד פגום כדי לחלות.

תסמינים קליניים ומהלך המחלה:

התסמינים מופיעים בדרך כלל בבגרות (לרוב בין הגילים 30 ל-50) ומתקדמים בהדרגה וכוללים:

- מיגרנות עם אאורה: לרוב זהו התסמין הראשוני המופיע בגיל צעיר יחסית (שנות ה-20 או ה-30).

- אירועים מוחיים חוזרים (TIA או שבץ איסכמי): נזקים קטנים ומצטברים ברקמת המוח בשל חסימת כלי דם.הפרעות במצב הרוח: דיכאון, חרדה, אפטיה (חוסר עניין) ועייפות כרונית משמעותית.

- ירידה קוגניטיבית ודמנציה: פגיעה מתמשכת בזיכרון, ביכולת התכנון והארגון, המובילה בסופו של דבר לדמנציה וסקולרית (על רקע פגיעה בכלי דם).

אבחון:

מתבצע בעיקר באמצעות בדיקת גנטית מולקולרית לזיהוי המוטציה בגן NOTCH3 (נחשב ל"סטנדרט הזהב"), לצד הדמיית MRI של המוח המציגה שינויים אופייניים ומובהקים בחומר הלבן (במיוחד באונות הטמפורליות). לעיתים נדירות מבוצעת ביופסיית עור. לאישור אבחנתי ובירור בסיס יש לבצע MRI מוח לאפיון היקף הנגעים, תוך חיפוש אחר ממצאים אופייניים - היפראינטנסיביות בחומר הלבן באזור הקוטב הרקתי הקדמי ובקפסולה החיצונית, אוטמים לקונריים, ומיקרו-דימומים מוחיים, אשר מסייעים בהערכת פרוגנוזה ובקבלת החלטות לגבי טיפול אנטי-טרומבוטי. חשוב לציין כי ב-CADASIL הזיכרון נשמר יחסית בשלבים המוקדמים, בעוד שהפרעה בתפקוד האקזקוטיבי ובקשב הן המאפיינים הקוגניטיביים הראשוניים האופייניים, המתקדמים לדמנציה רב-תחומית לאחר גיל 60 בכ-60% מהחולים - לכן יש לבצע הערכה קוגניטיבית פורמלית כדי לאפיין את הדפוס הספציפי לתחום ולשלול תהליך נלווה.

טיפול:

הטיפול צריך להתבסס על מסגרת ההמלצות שפורסמה בהצהרה המדעית של האיגוד האמריקאי לקרדיולוגיה (AHA) משנת 2023 בנושא מחלות כלי דם מוחיים תורשתיות, שכן כיום אין טיפול מבוסס-מחלה או מרפא ל-CADASIL. הטיפול הוא תומך ומניעתי ומתמקד בהפחתת גורמי סיכון וסקולריים: איסור מוחלט על עישון ואיזון קפדני של לחץ הדם. לעיתים נעשה שימוש בנוגדי טסיות (כמו אספירין) למניעת קרישי דם

שליטה בגורמי סיכון וסקולריים: מומלצת שליטה קפדנית בלחץ הדם, שכן יתר לחץ דם ב-CADASIL קשור לעלייה בסיכון לדמנציה, לנכות, לאירוע מוחי ולדימום תוך-מוחי. יש לעודד באופן נחרץ הפסקת עישון, שכן עישון קשור באופן בלתי תלוי להופעה מוקדמת יותר של אירוע מוחי. טיפול בסטטינים מתבצע לפי ההנחיות הסטנדרטיות למניעה שניונית, אם כי הנתונים הספציפיים ל-CADASIL מוגבלים. יש להימנע מחוסמי בטא אם נדרשת מניעת מיגרנה, בשל אפשרות להשפעה מכווצת כלי דם.

טיפול אנטי-טרומבוטי: אין עדות איכותית התומכת בשימוש בנוגדי טסיות ב-CADASIL, וההנחיה האירופית משנת 2020 קובעת כי אין עדות התומכת בשימוש בתרופות אנטי-טסיסיות בהיעדר אירוע מוחי איסכמי קודם; אספירין במינון נמוך משמש בדרך כלל לאחר אירוע מוחי איסכמי, תוך מודעות לסיכון מוגבר אפשרי לדימום. אם נדרש טיפול נוגד קרישה מסיבה נפרדת (כגון פרפור פרוזדורים), אין הוא אסור, אך מצריך מעקב קפדני לאור סיכון מדווח לדימום תוך-מוחי, במיוחד עם מספר גבוה של מיקרו-דימומים בגזע המוח או כלל המוח; סגירת אוזנית הפרוזדור השמאלי עשויה להיות חלופה סבירה בחולים בסיכון גבוה.

טיפול קוגניטיבי ונוירופסיכיאטרי: מעכבי אצטילכולינאסטראז (דונפזיל) לא עמדו במטרה הראשית במחקר אקראי, אם כי נצפה שיפור מסוים בתת-סולמות של תפקוד אקזקוטיבי, שמשמעותו הקלינית אינה ברורה. ממנטין הראה יתרון בדמנציה וסקולרית שאינה CADASIL וניתן לשקול ניסיון טיפולי, אם כי חסרים נתונים ספציפיים ל-CADASIL. תסמינים נוירופסיכיאטריים (המופיעים בעד 30% מהחולים, כולל אפתיה, דיסתימיה והפרעות הסתגלות) מטופלים בדרך כלל בטיפול תרופתי קונבנציונלי כגון SSRI, אם כי התגובה לרוב חלקית.

מעקב: מעקב לאורך זמן צריך לכלול הערכה נוירולוגית וקוגניטיבית תקופתית, מעקב אחר גורמי סיכון וסקולריים (לחץ דם, שומנים בדם, סטטוס עישון), והדמיה חוזרת של המוח במקרה של הופעת תסמינים נוירולוגיים חדשים, תוך תשומת לב להצטברות מיקרו-דימומים לפני כל הסלמה בטיפול אנטי-טרומבוטי. אין מרווח מעקב ספציפי מבוסס-הנחיות ל-CADASIL; המעקב הוא בדרך כלל מותאם אישית בהתאם למהלך הקליני.

ייעוץ גנטי ומעקב משפחתי:

יש להציע ייעוץ גנטי לבני המשפחה, תוך התייחסות להשלכות עבור בני משפחה בסיכון; בדיקה מנבאת צריכה להיות מוגבלת למבוגרים ולהתבצע לפי פרוטוקול מובנה, לאור החדירות החלקית והמשתנה של וריאנטים בגן NOTCH3. במיוחד יש לקבל ייעוץ גנטי לכל מי שמתכנן היריון במשפחה.