מתחלף

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

קורלציה בין פנוטיפ לגנוטיפ בגן APC

אזור ה-Mutation Cluster Region (MCR):

האזור בין קודונים 1250-1464 (חומצות אמינו 1250-1464) בחלבון APC נקרא Mutation Cluster Region (MCR) - אזור בו מתרכזות מוטציות גרמיניות וסומטיות רבות. אזור זה חופף עם האזור המקודד ל [1-2]20 amino acid repeats (20R) שהם אתרי קישור ל-β-catenin. [3]

מדוע אזור זה קשור לפנוטיפ חמור:

מוטציות באזור זה יוצרות חלבון APC קטום (truncated) שמשמר רק את אתר הקישור הראשון ל-β-catenin אך מאבד את האתרים הנוספים. זה יוצר אפקט דומיננטי-נגטיף - החלבון המוטנטי מפריע לפעילות החלבון התקין ויוצר רמה "אופטימלית" של הפעלת מסלול WNT שמובילה לפוליפוזיס חמורה (>1000 אדנומות). [1][4]

במקרה הספציפי שלך:

המוטציה chr5-112173377-G-T נמצאת בקודון 1556 (חומצת אמינו 1556), שהיא מחוץ ל-MCR הקלאסי (1250-1464) אך עדיין באזור המרכזי של הגן. מוטציות באזור זה קשורות לפנוטיפ בינוני-חמור ולסיכון מוגבר לגידולי מערכת העיכול העליונה.

מוטציית stop בקודון 696 צפויה לגרום לפנוטיפ של FAP קלאסי (לא מוחלש ולא חמור במיוחד), עם מספר בינוני של פוליפים (מאות עד אלפים) ועם סיכון מוגבר משמעותי לגידולי מוח, במיוחד מדולובלסטומה.

מיקום המוטציה והפנוטיפ הצפוי:

קודון 696 נמצא באזור המרכזי של הגן APC, בין האזורים הקשורים ל-attenuated FAP (קודונים 1-233) לבין ה-Mutation Cluster Region (קודונים 1250-1464). לפי המחקרים:

פוליפוזיס קולורקטלית: פנוטיפ FAP קלאסי עם מאות עד אלפי אדנומות (לא attenuated FAP עם <100 אדנומות, ולא profuse polyposis עם >5000 אדנומות) [1-3]

גידולי מוח: מוטציות בקודונים 697-1224 קשורות לסיכון מוגבר פי 3 לגידולי מוח ופי 13 למדולובלסטומה - קודון 696 נמצא בדיוק בתחילת אזור זה [3]

CHRPE: צפוי להיות נוכח (קודונים 148-2043) [3]

דסמואידים: סיכון בינוני (14.9-23.3% לפי מיקום) [3]

האם מוטציית LOF (stop) חמורה יותר ממוטציה נקודתית (missense)?

כן, מוטציות LOF (nonsense/frameshift/stop) חמורות משמעותית יותר ממוטציות missense ב-APC:

רוב המוטציות הפתוגניות ב-APC הן truncating mutations: 84% מהמוטציות הן nonsense (28%), deletions קטנות (46%), או insertions קטנות (10%), לעומת רק 3% missense mutations [4]

מוטציות missense לרוב אינן פתוגניות: מתוך 1,924 מוטציות missense ב-ClinVar, 1,800 (93.5%) מסווגות כ-VUS (Variant of Uncertain Significance), ורק שתיים מסווגות כ-Pathogenic/Likely Pathogenic (ואלו נמצאות באתרי splicing) [5]

מנגנון המחלה: מוטציות truncating יוצרות חלבון APC קטום שאינו יכול לקשור ל-GSK3B ולווסת את β-catenin, מה שמוביל להצטברות β-catenin בציטופלזמה ולהפעלת אונקוגנים. מחקרים הראו שמוטציות truncating גורמות לפעילות טומוריגנית מוקדמת כבר במצב הטרוזיגוטי [3][6]

מוטציות missense: רוב המוטציות הנקודתיות אינן משפיעות באופן משמעותי על תפקוד החלבון ולכן אינן פתוגניות [5]

לסיכום: מוטציית stop בקודון 696 היא מוטציה פתוגנית ברורה שתגרום ל-FAP קלאסי עם דגש על מעקב צמוד לגידולי מוח בילדות בנוסף למעקב הסטנדרטי לפוליפוזיס קולורקטלית.