מתחלף

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

תסמונת בארטר מסוג IV

מחיקה הומוזיגוטית (Homozygous deletion) של הגנים CLCNKA ו-CLCNKB גורמת לתסמונת בארטר מסוג IV (תסמונת בארטר טרום-לידתית עם חירשות עצבית). זהו המצב החמור והמסוכן ביותר של התסמונת.

מאפיינים קליניים וחומרה

• ממצאים טרום-לידתית/ילודים: ריבוי מי שפיר (פוליאידרמניוס), לידה מוקדמת ואיבוד מלחים חמור מרגע הלידה.

• חירשות עצבית קבועה: נגרמת מאובדן תפקוד תעלות הכלור באוזן הפנימית.

• הפרעות אלקטרוליטריות חמורות: היפוקלמיה (אשלגן נמוך), היפוכלורמיה ובססת מטבולית (מצב חמור יותר מתתי-סוגים אחרים).

• עיכוב בגדילה (Failure to thrive): פגיעה משמעותית בצמיחה ללא טיפול הולם.

• השתנת יתר (פוליאוריה) והתייבשות: עקב פגיעה בספיגה החוזרת של מלח בכליות.

פרוגנוזה וטיפול

התסמונת מחייבת טיפול אינטנסיבי לכל החיים, אך ניהול נכון מאפשר להגיע לתוצאות סבירות:

• תוספי אשלגן כלורי במינון גבוה (במיוחד בינקות).

• משתנים משמרי אשלגן (ספירונולקטון, אמילוריד).

• נוגדי דלקת לא סטרואידליים (אינדומתצין) להפחתת איבוד מלח בשתן.

• תוספי נתרן ומגנזיום לפי הצורך.

תגובה לטיפול:

רוב המטופלים מציגים השלמת גדילה (Catch-up growth) תחת טיפול הולם. חומרת הפרעות האלקטרוליטים נוטה להתמתן במקצת עם הגיל, מה שמאפשר הפחתת מינונים. השלכות לטווח ארוך

• גדילה: כ-41% מהחולים סובלים מקומה נמוכה (אחוזון > 3) במעקב ארוך טווח, למרות הטיפול.

• תפקוד כלייתי: סיכון משמעותי להתפתחות מחלת כליות כרונית (CKD). בין 11% ל-25% מהחולים מפתחים אי-ספיקת כליות כרונית (שלבים 3-5) המחייבת דיאליזה או השתלה. הפגיעה הכלייתית עלולה להתרחש גם ללא נפרוקלצינוזיס (משקעי סידן בכליות).

• שמיעה: החירשות העצבית היא קבועה ומולדת, ומחייבת מכשירי שמיעה מוקדמים או שתל שבלול (קוכלארי).

איכות חיים ומורכבות רפואית

• נטל ניהול יומיומי: נטילת תוספים ותרופות מרובות ביום, מעקב תכוף אחר אלקטרוליטים ותפקודי כליות.

• רגישות רפואית: סיכון למשברי אלקטרוליטים מסכני חיים (במיוחד בזמן מחלות המלוות בהקאות או שלשולים).

• השלכות התפתחותיות: התערבות מוקדמת בליקויי שמיעה קריטית להתפתחות השפה; עיכובי גדילה עשויים להשפיע פסיכוסוציאלית.

בסיכום:

מדובר במחלה קשה ומשנת חיים. טיפול מודרני אגרסיבי ומעקב רב-תחומי (נפרולוגיה, אודיולוגיה, אנדוקרינולוגיה ותזונה) מאפשרים הישרדות ואיכות חיים טובה לרבים מהחולים. עם זאת, יש להיערך למורכבות רפואית לכל החיים וסיכון של 10-25% למחלת כליות פרוגרסיבית.

חסר אקסונים 16-18 STRC

חסר המוגבל לאקסונים 16-18 בלבד (ולא לכל הגן או לאזור CKMT1B-STRC-CATSPER2 השלם) חשוד יותר כתוצר של הומולוגיה עם הפסאודוגן STRCP1 (אירוע קונברסיה גנטית / ארטיפקט טכני) ולא כחסר פתוגני "אמיתי" וברור בגן STRC התפקודי, ולכן מחייב אימות במתודולוגיה נוספת לפני קביעה קלינית.

הרקע לכך:

האזור הכולל את 16 האקסונים הראשונים של STRC הוא בעל הומולוגיה גבוהה במיוחד (כ-99.8%) עם STRCP1, בעוד ששאר הגן (מאקסון 17 ואילך) הומולוגי פחות. לכן אזור זה (הכולל את אקסונים 16-18) רגיש במיוחד לבעיות יישור (alignment) ול-misalignment בין STRC לפסאודוגן בבדיקות NGS/CNV רגילות, מה שמוביל לזיהוי שגוי של "חסר" כאשר בפועל מדובר בקריאות שמקורן ב-STRCP1 שיושרו בטעות ל-STRC (או להיפך). [1]

מחקר שסיווג מחדש רה-ארנג'מנטים מורכבים באזור 15q15.3 מצא כי שיפור ה-ddPCR באזור אקסונים 1-16 (ההומולוגי) אִפשר זיהוי מדויק יותר של רה-ארנג'מנטים מורכבים שלא נראו בבירור ב-NGS קונבנציונלי, ומדגיש שהניתוח באזור זה "בעייתי" מבחינה טכנית. [1]

ניתוח בטכנולוגיית Nanopore (long-read) אישר קיומם של אירועי גנטיק קונברסיה (gene conversion) בין STRC ל-STRCP1, שבהם קטעים של הגן ה"אמיתי" הוחלפו ברצפי הפסאודוגן — לדוגמה, באחד המקרים תוארה החלפה של אקסונים 12-23 של STRC ברצפי STRCP1. כלומר, "חסר" הנצפה באזור זה עלול למעשה לשקף המרה של הרצף (לא חסר גנומי אמיתי), תופעה שגם היא קשורה ישירות לפסאודוגן ולא לחסר קלאסי בגן. [2]

המשמעות הקלינית: ממצא של "חסר אקסונים 16-18" בבדיקת NGS/CNV שגרתית מצריך אימות באמצעות MLPA, ddPCR ממוקד, ובמידת האפשר ריצוף אורך-קרוא ארוך (Nanopore/long-range PCR), על מנת להבחין בין (א) חסר גנומי אמיתי בגן הפעיל STRC, (ב) אירוע קונברסיה גנטית מול STRCP1, או (ג) ארטיפקט טכני הנובע מהיישור השגוי בין הגן לפסאודוגן ההומולוגי. [1-2]