Spliceosomal disorders

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

מילים נרגפות: ספליסוזום. spliseosome. מחלות של ה- small muclear Ribonucleoprotein. מחלות של snRNA. מחלות של מערכת החיתוך. מחלות של מערכת האחראית על splicing (ספליסינג) תוך תאי.

[עריכה] מהי מערכת הספליסינג?

הגנים מייצרים בדרך כלל חלבון. החלבון נוצר אחרי העתקת ה-דנא ל-RNA שליח. אבל כיון שבדנ"א הגן אינו בנוי ברצף אחד אלא מחולק למספר חלקים המכונים אקסונים, ובין החלקים יש "זבל" שאינו שייך לחלבון ומכונה אינטרון, יש צורך במערכת היודעת לזהות את הגבולות בין האינטרון לאקסון ולחתוך את ה"זבל". אחרי החיתוך והחיבור של כל האקסונים אחד לשני נוצר RNA סופי שהופך לחלבון. התהליך של הוצאת האינטרונים (זבל) וחיבור האקסונים יחד ל-RNA מוגמר היא נקראת splicing. והמערכת של האינזימים העושה את הספליסינג spliceosomal system - מערכת המורכבת מ-RNA קטנים בגרעין התא (small nuclear RNA ובקיצור snRNA).

ה-snRNA נוצר ב-דנ"א של הגרעין - כלומר יש גנים snRNA השונים. אבל בניגוד לחלבונים ואינזימים, כאן נוצר מהדנא snRNA שפועל את פעולתו בלי להפוך לחבון.

ביונקים יש 2 סוגים של spliceosome:

- הספליסוזום העיקרי (99% מחיתוכים / אינטרונים) הוא חותך אינטרונים GU-AG ומכונה U2 type. הוא מרכב מ-5 snRNA הבאים: U1, U2, U4, U5, U6.

בגנום האדם יש 4 עותקים של U1 (ממוספרים ומסומנים RNU1-1, RNU1-2, RNU1-3, RNU1-4) בכרומוזום 1q23.3, יש 6 עד מעל 80 עותקים של U2 (ממוספרים ומסומנים RNU2-2, RNU2-1 וכך הלאה) המאורגנים אחד אחרי השני ב-large tandem repaets בכרומוזום 17q21.31, יש 2 עותקים של U4, יש 5 עותקים של U5, ויש 5 עותקים של U6. יש לציין כי בכרומוזום 1 יש בסמוך ל-U1 גנים וריאנטים נוספים של U1)

- הספליסוזום המינורי (1% מחיתוכים / אינטרונים) הוא חותך אינטרונים AU-AC ומכונה U12 type. הוא מרכב מ-5 snRNA הבאים: U5, U4ATAC, U12, U11. כאן לכל אחד מה-snRNA יש רק גן אחד מקודד.

כלומר U5 הוא היחיד שמשותף ל-2 הסוגים.

[עריכה] מחלות הנובעות ממערכת הספליסינג:

הברור של המחלות הנובעות ממערכת זו קשה כיון שיש מספר עותקים לכל אחד מהסוגים והתת סוגים של ה-snRNA השונים (מצב הקרוי redundency) וגם בגלל שקשה להבדיל בין גן מתפקד לבין Pseudogene (גן לא מתפקד). כך לשמשל RNU2-2 נחשב תחילה לפסאודוגן ועם הזמן הסתבר שהוא מתפקד ואף העיקרי במחלות הספליסוזום.

משנת 2024 החלו להתפרסם מאמרים המעידים על מחלות הנובעות מהגנים המרכיבים את הספליסוזום. הגנים הללו נבדקים רק בריצוף גנומי (עדיף long-read אך המחלות התגלו בגנום רגיל). הגנים אינם מכוסים באקסום.

הביטוי של המחלות הללו משותף לכל הגנים של המערכת (יוצא דופן הביטוי בגן RNU12) והוא מתאפיין בכולם בפיגור שכלי, פירכוסים, ירידה מתקדמת בהיקף הראש (מיקרוצפליה פרוגרסיבית) ללא שינויים בולטים במבנה המוח. יש עיכוב בגדילה (FTT).

להלן התסמונות הבולטות:

1. ReNU syndrome - מוטציות בגן RNU4-2 - המוטציות גורמות לביטוי בצורה הטרוזיגוטית (בעיקר ב-t=loop - 18 נוקלאוטידים הפונים ל-stem-3) - de-novo (כלומר מוטציות חדשות).

2. מוטציות בגנים RNU5B-1 ו- RNU5B-2 - המוטציות גורמות לביטוי בצורה הטרוזיגוטית - de-novo (כלומר מוטציות חדשות).

3. מוטציות דו-אלליות בגן RNUV4ATA

4. לאחרונה הופיעו 2 מאמרים מצרפת ואנגליה המעידים על מעורבות של הגן RNU2-2 כגורם שכיח למחלה (ביטוי כנ"ל) באדם - ובגן זה ב-2 צורות:

א. בצורה דומיננטית (מוטציה באלל אחד) - de-novo (כלומר מוטציות חדשות).

ב. בצורה רצסיבית - צורת ביטוי זו שכיחה פי 2 מהצורה הדומיננטית, ולפי המחקר היא אחראית לכ-7%-10% מהמקרים של פיגור שכלי המועבר בצורה רצסיבית. יש אבל לציין כי יש פי 50 יותר משפחות עם העברה דומיננטית של פיגור שכלי מאשר רצסיביות ולכן בסך הכל הגן הזה אחראי על 1 מכל 500-1000 ילדים עם פיגור. המוטציות הרצסיביות השכיחות היו n.4G>A ו- n.35A>G.

עבודות אלו ככל הנראה יזכו כעת לבדיקה על ידי חוקרים אחרים עד שיוחלט מה היקף האמיתי של המוטציות בגנים של מערכת הבפליסוזום.