סרטן שד ו/או שחלה

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

כיום ידוע, שבמשפחות מסויימות יש שכיחות יתר של גידולים סרטניים. בחלק מהמקרים זוהו גנים שהורשתם מדור לדור אחראית לסיכון המוגבר לסרטן. יש לדון בנטייה הגנטית לפי סוג הגידול: סרטן שד ו/או שחלה הינו אחד החשובים שנמצאו עד כה:

[עריכה] סרטן השד - סוגים:

סרטן השד הוא סוג הסרטן הנפוץ ביותר בקרב נשים, והוא פוגע בכ- 10% מהנשים (יותר מ- 6,000 נשים בשנה בישראל ויותר מ-180,000 נשים בשנה בארצות הברית). בערך ב- 2 מכל 10 נשים עם סרטן השד (כ- 20%) ניתן להדגים נטייה תורשתית.

הנטייה הגנטית יכולה להיות לסרטן שד ו/או שחלה בלבד או לתסמונת גנטית (תורשתית) הכוללת נטייה לגידולים בשורה של אברים שהשד אחד מהם (סרטן שד בלבד (מוקד בודד), תסמונת שד-שחלה, תסמונת Cowden, תסמונת Li-Fraumeni, תסמונת Peutz-Jeghers, Non-Polyposis סרטן מעי תורשתי).

בכל אחת מהתסמונות הללו יש תבנית מוגדרת של שילוב אברים מסוימים בהם נוטה הגידול להופיע. לפי סוגי הגידולים השונים ניתן במסגרת הייעוץ הגנטי להעריך את סוג התסמונת המשפחתית הקשורה בנטייה לסרטן.

הסיכוי לקיום נטייה גנטית לסרטן שד תורשתי (כגידול יחיד או כחלק מהנטייה לגידולים באברים שונים כמרכיב באחד התסמונות הנ"ל) גדל אם קיים אחד מהמאפיינים הבאים:

- הופעת הגידול בגיל יחסית צעיר – 30 עד 50.

- נשים שחלו יותר מפעם אחת בסרטן השד (או שחלה).

- מקרה של סרטן שד אצל גבר.

- אדם שחולה בכמה סוגים של סרטן (למשל שחלה, מעי, לבלב).

- ריבוי בני משפחה חולים בסרטן השד או סרטן שחלה או סרטן אחר.

כל אחת מהתסמונות התורשתיות שמפורטות לעיל והכוללות סרטן שד נובעת משינוי בגן המגביר את הנטייה לסרטן. רבים מהגנים האחראים לסרטן שד משפחתי (רק שד או עם נטייה גם לסרטן באברים אחרים) זוהו ופענחו, אם כי לא כולם.

[עריכה] סרטן השחלה – סוגים:

בערך 1 מתוך 50 נשים תפתח סרטן השחלה, ומתוכן לכ- 10% יש נטייה גנטית תורשתית. ביהודיות ממוצא אשכנזי הוכח שכ- 30% ממקרי סרטן שחלה הן על רקע תורשתי עקב פגם בגן BRCA.

מתוך הנשים עם הנטייה התורשתית, בכ-90% הנטייה נובעת מפגיעה בגן המגדיל את הסיכון לסרטן שחלה ו/או שד. השאר (10%) על רקע פגם גנטי אחר החושף לנטייה לתסמונות גידולים שהשחלה הינה אחת מהן: לדוגמא בתסמונת סרטן מעי גס ללא פוליפים הנקרא: HNPCC (Hereditary non polyposis colon cancer). התסמונת HNPCC כוללת נטייה להופעה, בגיל מוקדם, של גידולים במעי הגס, רירית הרחם, דרכי השתן, דרכי המרה, שחלה ובמשפחות מסוימות סרטן העור והשד.

קשה לאתר את סרטן השחלות בשלב מוקדם. לעתים קרובות, לא קיימים כל סימפטומים בשלבים המוקדמים, ובמקרים רבים אחרים, סרטן השחלות כבר התפשט כאשר מגלים אותו. סרטן השחלה עלול לגדול זמן מה בטרם יחל לגרום ללחץ, לכאב או לבעיות אחרות. גם כאשר מופיעים סימני המחלה, הם יכולים להיות כה מטושטשים עד שנוטים התעלם מהם.

[עריכה] - רקע מדעי לגבי הבסיס הגנטי להווצרות הגידולים בשד ו/בשחלה:

בדרך כלל לכל אדם יש 2 עותקים תקינים (פעילים) של כל אחד מהגנים הקשורים בנטייה לסרטן – עותק אחד מכל הורה. בתסמונות סרטן השד (או בשחלה) התורשתי, קיים שינוי (קרוי מוטציה) ברצף האותיות המרכיב את הגן באחד העותקים (מאחד ההורים). שינוי גנטי זה מועבר מהורה לצאצא, וגורם לנטייה לפתח את מחלת הסרטן. למרות שקיימת נטייה כזו, לא כל הנושא עותק אחד לא תקין של הגן יפתח בהכרח סרטן – אבל הסיכון גדול יותר. לכן, בד"כ במשפחות עם נטייה גנטית לסרטן מדגימות עלייה במספר החולים בסרטן, אך לפעמים יש דילוג על דור. לגבר ולאישה הנושאים שינוי כזה יש 50% סיכוי להעביר את השינוי בגן לכל ילד. אם עבר העותק הפגוע יש לצאצא סיכון מוגבר. אם עבר העותק התקין הסיכון של הצאצא לפתח סרטן דומה לסיכון הרגיל באוכלוסייה הכללית.

[עריכה] - הגנים העיקריים לנטייה גנטית לפתח סרטן שד/שחלה.

רוב המקרים התורשתיים כוללים נטייה לסרטן השד או לסרטן שד ו/או שחלה.

א. הגנים BRCA1 ו- BRCA2:

הודגמו 2 גנים (BRCA1 ו2-BRCA) שאחראים לרוב המקרים התורשתיים של סרטן שד/שחלה. הוכח שמוטציות (שינוי ברצף האותיות המרכיב אותם) בהם אחראיות לרוב המקרים המשפחתיים-גנטיים.

לא כל האנשים שיש להם שינויים בגנים 1BRCA ו2-BRCA יפתחו מחלת הסרטן, אבל הסיכון שלהם גבוה משמעותית. עד גיל 70, לאישה עם פגם (מוטציה) בגן BRCA1 הסיכון 70%-60% לחלות במחלת סרטן השד, ו- 50%-40% לסרטן השחלה. גם הסיכון לסרטן המעי והעור (מלנומה) מוגכר בנשים ובגברים - אם כי תוספת הסיכון לאלו לא גדולה ותלויה בסיפור המשפחתי. בזכרים יש עליה קלה מ-12% ל-16% בסיכון לסרטן הפקוסטטה - בעיקר ב-BRCA2.

נשאים של מוטציה בגן BRCA2 בסיכון מוגבר גם לסרטן הלבלב.

ישנם גנים רבים אחרים שיכולים לתת נטייה גנטית לפתח סרטן שד. אבל אלו מעלים הסיכון בסבירות פחותה מההשפעה של BRCA1/2.

ב. הגנים RAD51C ו- RAD51D:

גם 2 גנים אחראים למקרים תורשתיים לא מעטים של סרטן שד/שחלה. הוכח שמוטציות (שינוי ברצף האותיות המרכיב אותם) בהם אחראיות למקרים המשפחתיים-גנטיים.

לא כל האנשים שיש להם שינויים בגנים RAD51C ו- RAD51D יפתחו מחלת הסרטן, אבל הסיכון שלהם גבוה משמעותית. עד גיל 70, לאישה עם פגם (מוטציה) בגן RAD51C או- RAD51D הסיכון 20% לחלות במחלת סרטן השד, ו- 13% לסרטן השחלה.

בגנים אלו תלוייה כנראה חומרת המוטציה וזה משתקף בסיפור המשפחתי - אלו שיש להם סיפור משפחתי של סרטן שחלה או שד וגם נושאות את המוטציה בעלות סיכון הרבה יותר גדול (35%-45% לפתח או גידול שד או גידול שחלה) משנשאיות שאין להם סיפור משפחתי חיובי.

ב. הגנים אחרים שמוטציות מסוג LOF בהם מעלות הסיכון לסרטן שד:

לאחרונה נמצאו נבחנו בקפידה השפעתם של מוטציות בגנים אחרים על הסיכון לסרטן שד - להלן אלו שלגביהם הוכח שמוטציות מסוג LOF (שינוי ברצף הקוטע את החלבון הנוצר ומיצר חלבון שונה לחלוטין מהרגיל) אחראיות למקרים המשפחתיים-גנטיים.

1. ATM - מוטציות בגן זה מעלות הסיכון לסרטן שד פי 2.1 מהרגיל.

2. BRAD1 - מוטציות בגן זה מעלות הסיכון לסרטן שד פי 2.1 מהרגיל.

3. CHEK2 - מוטציות בגן זה מעלות הסיכון לסרטן שד פי 2.5 מהרגיל. CHEK2:NM_145862:C.1196C>T:P.S399F:(14EXONS):EXON11:MISSENSE; CHEK2:NM_001005735:C.1412C>T:P.S471F:(16EXONS):EXON13:MISSENSE; CHEK2:NM_001257387:C.620C>T:P.S207F:(16EXONS):EXON13:MISSENSE; CHEK2:NM_001349956:C.1082C>T:P.S361F:(14EXONS):EXON11:MISSENSE

קיים שינוי שכיח באשכנזים: c.1283C>T - CHEK2:NM_007194:C.1283C>T:P.S428F:שנחשב בעבר כקשור בסיכון מוגבר הודגם לאחרונה כשינוי שפיר שאינו מעלה את הסיכון לסרטן שד או כל סוג אחר. המלצות המעקב אינן שונות מאלו של נשים באוכלוסייה הכללית.

4. PALB2 - מוטציות בגן זה מעלות הסיכון לסרטן שד פי 5 מהרגיל.

5. PTEN - מוטציות בגן זה מעלות הסיכון לסרטן שד פי 2.1 מהרגיל.

6. TP53 - מוטציות בגן זה מעלות הסיכון לסרטן שד פי 3.1 מהרגיל.

[עריכה] - מידת ה"גילוי/כיסוי" של הנטייה בבדיקה בקרב האוכלוסייה בישראל

במשפחות יהודיות אשכנזיות עם סרטן השד ו/או שחלה: נמצאו 3 מוטציות אופייניות ושכיחות: 2 מוטציות 185delAG ו-5382insC בגן: BRCA1 ומוטציה נוספת 617delT בגן: BRCA2. באישה בריאה שבמשפחתה אין מקרי סרטן שד הסיכון למצוא אחת ממוטציות אלו הינו 3%. באישה חולה בסרטן שד ואין לה סיפור משפחתי של סרטן שד הסיכון הוא 10%. ובאשה חולה בסרטן שד שבמשפחתה יש עוד לפחות קרובה אחת עם סרטן שד הסיכוי למצוא אחד מתוך 3 המוטציות הוא 30%. במשפחות שיש גם סרטן השד וגם סרטן השחלה, הסיכוי להדגים אחת מתוך שלושת המוטציות הללו באישה עם אחד מגידולים אלו גבוה מאד (כ- 80% עד 90% מהמשפחות). באישה ממוצא אשכנזי עם סרטן שחלה יש סבירות של 30% למצוא מוטציה (אחת מ- 3) אפילו אם אין במשפחתה אף מקרה של סרטן.

בעידות אחרות: לאחרונה נמצאו מוטציות יחודיות (המאפשרים בדיקה יחסית פשוטה) גם בעידות אחרות בישראל, בקרב יהודים מעיראק, אפגניסן, תימן וכד'. ביהודים אפגנים ופרסים: מוטציה 1017X בגן BRCA1, וביהודים מתימן אופיינית המוטציה: 8765delAG בגן BRCA2. ביהודים מעיראק נמצא שכיחות גבוהה של המוטציה ששכיחה גם באשכנזים (185delAG בגן BRCA1). ביוצאי ברה"מ לשעבר, איזור פולין ובלרוסיה נמצאו המוטציות: 4153delA ו- C61G והן נבדקות בישראל דרך מכונים גנטיים.

הרחבת ה"בטרייה" וכך הרחבת יכולת הגילוי: כמובן שניתן להרחיב את הבדיקות לבדיקה מעמיקה של כל הרצף הגנטי (כל האותיות המרכיבות את הגן) של BRCA1 ו- BRCA2, אולם זו בדיקה יקרה ולא נעשית בשיגרה – עלותה כ-1,000$ כשמתבצעת דרך המכונים הגנטיים במעבדה קלינית בחו"ל. חלק מהמקרים שבהם הסיכון לקיום נטייה גנטית כזו יכולים כיום לבצע את הבדיקה ע"ח הקופה לאור הכללת הבדיקה בסל משנת 2014. האישור לביצוע בסל הינו על פי הערכת הסיכון ולאחר ייעוץ וקביעת הרופא הגנטי. ניתן לקבל פרטים במכונים הגנטים.

לאחרונה מבוצעת בארץ בטריה מורחבת למוטציות הכוללת את כל המוטציות הידועות בכל העדות:

BRCA1:

185delAG, 5382insC, Y978X, 4153delA, C61G, A1708E, W1508X, E720X, 981delAT. ולאחרונה גם c.5434C>G

BRCA2:

6174delT, 8765delAG, 1646del4, R2336P, IVS2G->A,

ביהודים ממוצא אתיופי נמצאו מוטציות ייחודיות בגן BRCA2 - מתוך כ-300 נבדקות נמצאו ב-6 (2%) אחת מהמוטציות הבאות: c.5159 C>A p.S1720X, c.7579delG p.V2527X, c.9693delA p.S3231fs*16,

[עריכה] מה אם לא מוצאים מוטציות שכיחות - האם לבצע פאנל מורחב לריצוף מספר גנים נוספים?

במקרים בהם הבדיקה הזו לא מצאה מוטציות, ולפי הייעוץ הגנטי הסיכון לקיום נטייה גנטית (על פי התמונה המשפחתית והקלינית והמוצא) הינו עדיין גבוה, יש צורך לקבוע את הרצף של הגנים BRCA1/2 ואף לשקול בדיקה של גנים אחרים (PALB2, CHEK2, MUTYH ו-ATM).

לאחרונה מניתן להציע פאנל לריצוף מלא של הגנים הקשורים בנטייה גנטית לסרטן שד - בפאנלים אלו בודקים רצף של מעל 100 ובחלק מעל 150 גנים (בכל גן אלפי אותיות). במחקר שהשווה את הרווח בהוספת הפאנל הזה נמצאו התוצאות הבאות:

בנשים שהשלימו את פאנל הבדיקות המלא זוהו מוטאציות פתוגניות שאינן קשורות לגן BRCA ב-14 נשים (3.9%), זאת בנוסף ל-13.4% וריאנטים בעלי משמעות לא-ברורה בגנים שאינם BRCA.

בקרב נשים שהשלימו את הפאנל המלא, מוטאציות PALB2, CHEK2, MUTYH ו-ATM היו המוטאציות הנפוצות ביותר שאינן בגן BRCA (כ-2.8%). הוריאנטים בעלי משמעות לא-ברורה הנפוצים ביותר מחוץ לגן BRCA זוהו בגן ATM (כ-3.1%).

[עריכה] - איך מתבצעות הבדיקות הגנטיות

סקר גנטי, בדיקות גנטיות הוא תהליך רב שלבי שמתחיל בייעוץ גנטי שמעריך את הסיכון לתסמונת סרטן שד שחלה תורשתי. קודם כל עורכים סקירה של ההיסטוריה הרפואית האישית והמשפחתית, שכוללת את כל הרישומים הרפואים. המידע יכל לתרום לאבחנה ולקביעת סוג התסמונת הגנטית הקיימת (אם בכלל) והסיכון של בני המשפחה הנועצים לפתח מחלה גידולית. ביעוץ הגנטי ניתן מידע לגבי התועלות ומגבלות בדיקות הגנטיות, כולל האפשריות הקיימות לאבחנה מוקדמת והדרכים להפחתת הסיכון לחלות במחלה.

יש צורך בדגימות קטנות של דם בכדי לבדוק שינויים בגנים 1 BRCAו- BRCA2. הבדיקה של המוטציות השכיחות ביהודים הינה יחסית זולה (כ- 400 ₪ ברוב המקומות). מאידך, בדיקה מדוקדקת של רצף האותיות המלא של הגנים הללו עלותה כ- 250$.

הבדיקה מספקת הכי הרבה מידע שמבצעים אותה בבן משפחה חולה. אם מזהים את הפגם באחד הגנים 1BRCA או BRCA2 בבן משפחה חולה, מידע זה מסייע במעקב אחרי החולה וכמובן גם בהמשך הברור המשפחתי. אפשר אז לערוך בדיקות לכל בני המשפחה שבסיכון לרשת את השינוי הספציפי בגן. לבני משפחה שאינם נושאים את השינוי בגן (ולא ירשו את הנטייה למחלה) מוצע לקיים אורח חיים נורמלי עם המלצות מניעתיות כמו לשאר האוכלוסייה. אלו שיש להם את השינוי בגן, וסיכוי גבוה לחלות בסרטן, יפיקו תועלת מתוכניות מניעתיות.

אם לא מזהים אצל החולה בסרטן שד/שחלה במשפחה את השינוי בגןBRCA1 ו2-BRCA אזי יתכן שגן אחר אחראי לסרטן במשפחה והטיפולים האפשריים יתבססו על הערכת הסיכון הגנטית.

לא תמיד מתאפשר לבדוק בהתחלה בן משפחה חולה - אז אפשר לבצע בדיקה גנטית באדם בריא. פרוש התוצאות כדלהלן: אם מזהים באישה בריאה את אחד מאותם פגמים בגן (מוטציה), המשמעות היא שיש לאישה כזו נטייה מוגברת לסרטן שד/שחלה – לאישה כזו ינתנו המלצות לתוכניות מניעה להקטנת הסיכון. מאידך, אם לא מוצאים מוטציות, ישנה סבירות שהסרטן נגרם על ידי פגם גנטי אחר, וברורים נוספים יומלצו במסגרת הייעוץ הגנטי על סמך הערכת הסיכון והרקע המשפחתי/הגנטי.

בדיקות סקר לנשאות של נטייה גנטית בגנים BRCA1+2:

לאחרונה נמצא כי איתור נשאיות של מוטציות בגן זה באוכלוסיה הכללית - גם אם אין במשפחתן ריבוי מקרים של סרטן, הינה חשובה באותה מידה. ולכן הוצע לבצע את הבדיקה גם באוכלוסיה הכללית ללא עדות לסיכון יתר על פי ההיסטוריה הרפואית.

בעקבות כך החלו מספר מרפאות להציע את הבדיקה לאוכלוסייה הכללית. ניתן לראות המידע תחת: בדיקות סקר לנשאות של מוטציות שכיחות בגנים BRCA1+2 - לאיתור נטייה גנטית לסרטן שד ושחלה בקרב אוכלוסיה כללית שאין סיפור מחשיד קודם במשפחה.

[עריכה] מרפאות אונקוגנטיות לבדיקת גן לסרטן השד בקרב משפחות בסיכון גבוה:

המרפאה האונקוגנטית נותנת יעוץ בנושא: " זיהוי פגמים גנטיים בגנים המעורבים בסרטן שד ו/או שחלה משפחתי". משתתפים במרפאות אלה גנטיקאים, כירורגים, גניקולוגים, גסטרואנטרולוגים, אונקולוגים, ועובדים סוציאלים.

במהלך הייעוץ נלקחים פרטים על קרובים במשפחה שחלו בסרטן וניתן יעוץ גנטי לגבי הסיכויים של הנועץ ושל חלק מבני משפחתו לחלות במחלות אלו. כמו כן ימולא שאלון שיעריך את הדרכים להתמודד עם מידע זה. בהמשך יינתן מידע לגבי החידושים בתחום הגנטיקה והגנים המעורבים בסרטן תורשתי. תילקח דגימת דם (בדיקה מולקולרית) לאיתור הפגם הבסיסי באחד הגנים היכולים להיות קשורים בהתפתחות סרטן מהסוג הקיים במשפחת הנועץ.

[עריכה] במה תעזורנה התוצאות?

- מציאת הפגם מאפשרת הצלת חיים בנשאיות בגלל האפשרויות המשמעותיות לגילוי מוקדם ואף למניעה:

המעקב אחר הנשים הנמצאות נשאיות:

א. מגיל 25: מומלצת בדיקה רפואית (בדיקת שד) ע"י כירורג כל 6 חודשים (אלא אם קיימת הוראה רפואית לביקורות תכופות יותר) במרפאה כירורגית וגניקולוגית. כדאי לבצע בדיקה ידנית עצמית האישה אחת לחודש.

ב. מגיל 25 (עד 70) מומלצת בדיקת MRI שד אחת לשנה. הבדיקה הזו תרמה רבות בזיהוי מוקדם של סרטן שד ובכך לריפוי מלא ברוב הנשאיות.

ג. מגיל 30 במקרה של BRCA2 ומגיל 35-40 במקרה של BRC1): ממוגרפיה אחת לשנה. זה חשוב למרות ה-MRI כיון שיש גידולים שדוקא יתגלו בממוגרפיה ולא ב-MRI. אולטרסאונד במקום ממוגרפיה בזמן היריון או הנקה)

ד. הרחקה כירורגית של השחלות בגיל מתאים (35-40 שנ' ב-BRCA1 ו-40-45 שנ' ב-BRCA2). הרחקת השחלות מורידה הסיכון לסרטן שחלה מ-40% לכ-5%. זה גם מוריד הסיכון לסרטן שד ב-50%.

ה. יש הבוחרים בהרחקת שדיים. בנשים זה מוריד משמעותית הסיכון לסרטן שד.

ו. יש אפשרות גם לטיפול תרופתי מונע.

- בנשים שחלו בסרטן שד: טמוקסיפן ורלוקסיפן.

- בכלל הנשים ובאלו עם מוטציות בגנים BRCA מתן תרופות למניעת היריון מפחית הסיכון לסרטן שחלה לחצי!

ז. מעקב קולונוסקופיה, גסטרוסקופיה, עור הינה כמקובל באוכלוסיה (אלא אם יש ממצא משפחתי המכוון למעקב מקפיד יותר).

- מציאת הפגם (מוטציה) בחולות/חולים עם סרטן שד או שחלה תאפשר בעתיד להעריך יותר טוב את הסיכונים לפתח סרטן נוסף באותו פרט. ניתן יהיה אז לאתר בני משפחה אחרים שירשו את הפגם ונמצאים בסיכון יתר. לכל אלו יוצעו דרכי מעקב ומניעה מתאימים.

- לאלו שימצאו שלא קיבלו פגם בגנים BRCA (במשפחה בה ידוע על פגם כזה), ינתן ייעוץ מרגיע – הסיכון שלהן הוא הסיכון הרגיל באוכלוסייה, והמעקב כמו שאר האוכלוסייה באותו גיל.

[עריכה] האם למציאת המוטציות בגנים אלו חשיבות מבחינת הטיפול בסרטן?

קיים אספקט נוסף לאבחנה של מוטציות בגנים אלו בתסמונת סרטן השד והשחלה. בשנים האחרונות הופיעו בתחום האונקולוגיה טיפולים ביולוגיים חדשים המתאימים את עצמם בצורה ממוקדת לחולה ומחלתו. קיימת קבוצה של תרופות הקרויות מעכבי PARP. תרופות מקבוצה זו מצויות בשלבי מחקר קליניים סופיים ומיועדות אך ורק למטופלים שאובחנו עם מחלת הסרטן שנגרמה משינויים גנטיים בגנים BRCA 1+2.

המנגנון העומד מאחורי תרופות אלו כל כך גאוני שקשה להאמין שלא חשבו על כך קודם. התרופה למעשה מכניסה בצורה מכוונת כמות גדולה של טעויות לתוך המידע הגנטי (ה- DNA- דנ"א) בתאי גופינו. מערכת התיקון באחריות הגנים BRCA 1+2 יכולה לתקן טעויות אלו במידה והיא מתפקדת. בכל התאים בגופה של נשאית מוטציה BRCA קיים עותק אחד תקין של גנים אלו ולכן הם לא ייפגעו והטעויות יתוקנו. בתאי הגידול של אישה כזו - שני העותקים של הגן אינם מתפקדים ולכן בתאים אלו יצטברו טעויות רבות שיגרמו למות התא הסרטני בצורה ממוקדת. כלומר, בידינו אפשרות לטיפול שיתאים לגדול סרטני שנוצר בגלל מוטציה כלשהיא בגנים BRCA 1+2. לכן, כל אותם חולים שלא הייתה אפשרית עבורם בדיקה גנטית לאבחון מוטציה ספציפית בגנים אלו לא יכלו להנות מטיפול זה.

כמובן שעדיין מדובר על טיפול ניסיוני וחדשני , אך בעתיד קרוב לודאי יהיו תרופות רבות שיותאמו למנגנונים ביולוגיים שכאלו ולכן קיימת חשיבות בביצוע אבחנה מולקולרית גנטית של הגורם להופעת המחלה הסרטנית בכל אחד מהמטופלים. כמובן שאין אנו יודעים על מוטציות בכל העדות ועדיין גם כיום חלק מהטופלים יאלצו לממן מכיסם בדיקה נרחבת לאיתור המוטציה המשפחתית הייחודית להם.

[עריכה] מגבלות ונקודות שיש לקחת בחשבון בטרם ביצוע הבדיקה:

1. הסיכון של אישה עם מוטציה בגנים הנבדקים (BRCA1 ו- BRCA2) לפתח סרטן שד מוערך בצורה סטטסיטית. עד כה לא הוברר אם הפגמים השונים קשורים בסיכון זהה או שמא לכל פגם (מוטציה) משמעות שונה. גם לא ברור אם ב-2 משפחות עם אותו פגם בגן BRCA, אחת עם ריבוי מקרי סרטן, והאחרת ללא מקרים של סרטן, יש אותו סיכון לבני משפחה אחרים הנושאים את הפגם.

2. לפי החוק בישראל, המידע על תוצאות הבדיקה חסוי ואינו מועבר באופן שמי לשום גורם כגון חברת ביטוח או מאגרי מידע אחרים, ולכן כיום אין חשש שהמידע ינוצל לרעה.

3. מציאת מוטציה בגנים לסרטן שד/שחלה מסווג את האישה בסיכון גבוה לפתח סרטן. אינפורמציה כזו יכולה לעורר חרדות ולעיתים לא ניתן יהיה להמליץ על פעילות שתמנע את התפתחות המחלה פרט למעקב רפואי תקופתי, דבר שלכאורה נעשה במילא. עפ"י עבודות מחקר בנושא נראה שמידת החרדה עקב קבלת תשובה של "נשאית" אינה משמעותית ורוב הנשים לאורך זמן מרוצות שביצעו את הבדיקה כיון שהן מרגישות שהן "שולטות" על בריאותן.

4. הבדיקה המולקולריות האמינות יותר הן הבדיקות הנעשות למשפחות עם מספר גדול של פרטים חולים ובריאים במשפחה. במשפחות לא מעטות אין אפשרות לבדיקה משפחתית (משפחות קטנות, חסר מידע או חוסר רצון של בני משפחה אחרים להשתתף). במקרים אלו יעשה ניסיון לאתר מוטציות שכיחות בגנים השכיחים אצלן. העדר מציאת מוטציה לא שולל לחלוטין קיום מוטציה ונטייה גנטית. לכן תשובה שלילית לא בהכרח תבטל את החששות שהועלו בייעוץ הגנטי (אם הועלו כאלה).

[עריכה] היכן מבוצעת הבדיקה?

הבדיקה מבוצעת במרכזים הרפואים. צוות מקצועי רב-תחומי עומד לרשות המטופלת לקבלת יעוץ. הבדיקה בארץ נעשית רק לאחר שיחה, יעוץ, וחתימה על טופס הסכמה מדעת. המלצות הרלוונטיות תינתנה ע"פ התוצאות.

[עריכה] החידוש האחרון של הבדיקות הגנטיות לנטייה גנטית לגידולים:

לאחרונה חברה בארה"ב מציעה בדיקת פאנל רחב של גנים – מבצעים רצף מלא של כל הקוד הגנטי של 80 גנים הגורמים לנטייה גנטית לגידולים – בדיקה זו מקיפה כמעט את כל הסיבות לנטייה גנטית לסרטן.

לאור ההתפתחות בבדיקות הסקר הרחב של גנים הגורמים לנטייה גנטית לגידולים, והאפשרות לבדוק את הנטייה בצורה יסודית, החלנו במרפאה להציע את בדיקת הסקר (נהבדיקה נשלחת לחברת INVITAE) – הבדיקה של הסקר נערכת לנשים וגברים מכל מוצא שהוא, גם אם לא חלו בסרטן.

עלות הבדיקה 250$ בלבד. לבדיקת הדם יש עלות של דמי משלוח ודמי טיפול.

בדיקה זו הפכה להיות אטרקטיבית מאד, וניתן לבצעה במרפאה גנטית באופן פרטי לאחר ייעוץ גנטי (https://prof.mshohat.com/). לנבדקים שביצעו כבר ייעוץ גנטי אנו מבצעים את הבדיקה המעבדתית ישירות תוך תאום במזכירות. לאלו שלא קיבלו ייעוץ גנטי ניתן לבצע אצלנו את הבדיקה אחרי ייעוץ גנטי. יש לתאם תור לייעוץ תחילה.

[עריכה] גורמי סיכון נוספים לסרטן שד (פרט לגנטיקה):

1. הורמונים וסרטן שד:

יש קשר בין נטילת אסטרוגן לאחר הבלות לבין הסיכון לחלות בסרטן השד. תוספת הסיכון הממוצעת לשנה היא כ- 0.2% מעבר לסיכון הרגיל שהוא כ- 10%. כלומר הסיכון היחסי לאחר 5 שנים לחלות בסרטן השד הוא כ-11% לעומת 10%. לאחר 10 שנים של נטילת אסטרוגן הסיכון היחסי גדל לכ-12% ולאחר 15 שנים לכ-13%. מבחינת השלכות על הסיכון לסרטן, קיימת השפעה קטנה לאחר הפסקת השימוש בהורמונים והיא נעלמת לאחר 5 שנים מעת הפסקתם.

ההחלטה אם ליטול טיפול הורמוני חלופי ממושך צריכה להתבסס על הערכת התועלת הצפויה מהטיפול לעומת הסיכון האפשרי: הפחתה בסיכוי לשברים בעצמות הרגשה כללית יותר טובה ומראה יותר נשי לעומת הגדלה מתונה של הסיכון היחסי לחלות בסרטן השד בעקבות טיפול ממושך. עבודות אחרונות הראו שהטיפול ההורמונלי התחליפי לא מועיל (ואף מזיק) בנושא מחלות לב באישה.

לאישה שחלתה בסרטן שד בעבר הגישה שונה: באופן שגרתי האונקולוגים נרתעים ממתן טיפול חלופי לחולות שבעברן סרטן השד, אלא אם כן חלפו שנים אחדות מאז גמר הטיפול, ובתנאי נוסף, שבמועד האיבחון היתה המחלה בשלב מוקדם. הסברה היא שבמחזור הווסת הרגיל לפרוגסטרון יש השפעה מזיקה על השד, בכך שהוא משרה ריבוי תאים. על כן יש חשש מסוים כי מתן הורמוני חלופי המכיל פרוגסטרון יזרז חזרה של סרטן השד. לכן, לא מומלץ לאישה שבעברה סרטן השד להתחיל טיפול הורמוני חלופי על דעת עצמה.

לגבי גלולות למניעת הריון והשפעתן על סרטן שד: ברור שלנושא יש חשיבות עצומה. העבודות בנושא אינן חד משמעיות, אך נראה שנטילה רצופה של גלולה למניעת הריון במשך שנים אחדות בגיל צעיר, לפני לידה ראשונה, היא גורם סיכון המגביר מעט את הסיכוי לחלות בסרטן השד, בהשוואה לנשים שלא נטלו את הגלולה.

לגבי השפעת הגלולה על גידולים באברים אחרים: כנראה שיש לנטילת הגלולה אפקט מגן (המקטין הסיכון) לסרטן רירית הרחם וסרטן השחלה. נראה שאין קשר בין נטילת הגלולה לבין הסיכוי לחלות בסרטן צוואר-הרחם. נמצא כי נטילת גלולה עלולה לגרום לגידולים שפירים וממאירים בכבד, אבל בשיעור כה נמוך שאינו צריך להדאיג את המשתמשות בגלולה.

2. גורמים הקשורים בהריון והשפעתה על סרטן שד:

הריון ראשון בגיל מבוגר: נשים שלא ילדו או נשים שילדו לראשונה בגיל יותר מ-30 שנה הן בסיכון גבוה יותר לחלות מנשים שילדו לראשונה בגיל צעיר. כנראה שללידה ראשונה בגיל צעיר יש אפקט מגן מפני סרטן השד.

יותר שנים של מחזור וסתי: הופעת מחזור הווסת בגיל צעיר מ-12 ובלות (גמר מחזור הווסת) בגיל יותר מ-55 שנה מהווים גורם סיכון לחלות בסרטן השד. מאידך גיסא, כריתת השחלות בגיל פחות מ-40 שנה מקטינה למחצית את הסיכון לחלות בסרטן השד.

3. גורמים סביבתיים:

אלכוהול: לא נמצא קשר בין תחלואה בסרטן השד לבין עישון סיגריות, אבל נמצא קשר בין צריכת אלכוהול לבין סרטן השד.

4. גורמים אחרים:

נשים שנמצאה אצלן מחלת שד שפירה הן בסיכון גדול יותר לחלות בסרטן השד. כמובן שנשים שחלו בעבר בסרטן השד הן בסיכון מוגבר לחלות בסרטן השד נוסף, בייחוד נשים עם סיפור משפחתי של סרטן השד. כמוכן ברור שנשים שחלו בעבר בסרטן רירית הרחם או השחלה נמצאות בסיכון מוגבר לחלות בסרטן השד.

[עריכה] גורמי סיכון אחרים לסרטן שחלות (גורמים לא גנטים):

שכיחות סרטן שחלה באוכלוסייה הכללית: כ- 2%. המחלה שכיחה יותר בעולם המערבי ובנשים לבנות יותר משחורות.

נמצאו מספר גורמי סיכון אולם אלו לא חייבים להיות בכל מקרה: בעיקר ולדנות מופחתת: נשים שמעולם לא הרו עלולות לחלות בסרטן שחלה יותר מאשר נשים שילדו ילדים. ככל שהאשה היתה בהריון מס' רב יותר של פעמים, היא צפויה לחלות פחות בסרטן השחלות. גלולות למניעת הריון בנגוד להשפעתן על סרטן שד יפתחו פחות סרטן שחלות מאלו שאינן משתמשות באמצעי זה. סיבה אפשרית לכך היא שהגלולה יוצרת בגוף רמות הורמונים הדומות לאלו שבזמן ההריון.

כמובן שסיפור משפחתי והמצאות מוטציה בגנים BRCA1 ו-BRCA2 הם הפקטורים הכי חזקים.

[עריכה] המלצות המועצה לאונקולוגיה לגבי מעקב שד בנשים "רגילות":

- בדיקת שד ע"י כירורג אחת ל- 6 חודשים עד 12 חודשים מעל גיל 40.

- בדיקת ממוגרפיה אחת לשנתיים לנשים בסיכון רגיל בגיל 50-75, במסגרת תוכנית סריקה ייעודית הכוללת זימון. אחרי גיל 75 לבצע בדיקה שלא במסגרת בדיקת זימון.

- לנשים עם סיפור משפחתי (בקרבה ראשונה) או עם מחלת שד שפירה עם אטיפיה (שינוי בצורה של התא אך שעדיין לא נראה סרטני) בביופסיה. מומלץ לבצע בדיקת ממוגרפיה אחת לשנה החל מגיל 40. במקרים שנמצאה מוטציה בגן BRCA1\2 ולפי יעוץ במרפאה אונקוגנטית ההמלצות יהיו להתחיל מעקב בגיל צעיר יותר ולהיבדק בתכיפות גבוהה יותר (ראה קודם).

מעקב ומניעת סרטן שחלה:

נשים העוברות בדיקות גניקולוגיות סדירות מגדילות את הסיכוי שאם אכן תחלנה בסרטן השחלות, יתגלה הדבר בטרם יופיעו אפילו סימפטומים של המחלה. אולם לעיתים תכופות בדיקות אלו אינן מגלות את סרטן השחלות בשלבים ההתחלתיים שלו. אחת האפשרויות למעקב הינה במדידת רמת ה-125-CA בדם – יעילות בדיקה זו לאיתור מוקדם עדיין לא הוכחה. דרכים נוספות לאיתור סרטן זה, כגון שיטות אולטרסאונד חדשות, אף הן מבוצעות אך עדיין לא הוכחו כיעילות בסרטן שחלה.

הנחיות איגוד הגנטיקאים לברור של נטייה גנטית לסרטן:

http://www.nature.com/gim/journal/v17/n1/pdf/gim2014147a.pdf

[עריכה] המעקב אחר הנשים הנמצאות נשאיות:

המעקב המוצע: (יש לעדכנו אחת לשנה – עדיף לעשות המעקב במסגרת מרפאת נשאיות):

א. שד:

- מגיל 25: מומלצת בדיקה רפואית (בדיקת שד) ע"י כירורג כל 6 חודשים (אלא אם קיימת הוראה רפואית לביקורות תכופות יותר) במרפאה כירורגית וגניקולוגית. כדאי לבצע בדיקה ידנית עצמית האישה אחת לחודש.

- מגיל 25 (עד 70) מומלצת בדיקת MRI שד אחת לשנה. הבדיקה הזו תרמה רבות בזיהוי מוקדם של סרטן שד ובכך לריפוי מלא ברוב הנשאיות.

- מגיל 30 במקרה של BRCA2 ומגיל 35-40 במקרה של BRC1): ממוגרפיה אחת לשנה. זה חשוב למרות ה-MRI כיון שיש גידולים שדוקא יתגלו בממוגרפיה ולא ב-MRI. אולטרסאונד במקום ממוגרפיה בזמן היריון או הנקה)

- יש הבוחרים בהרחקת שדיים. בנשים זה מוריד משמעותית הסיכון לסרטן שד.

- יש אפשרות גם לטיפול תרופתי מונע. בנשים שחלו בסרטן שד: טמוקסיפן ורלוקסיפן. בכלל הנשים ובאלו עם מוטציות בגנים BRCA מתן תרופות למניעת היריון מפחית הסיכון לסרטן שחלה לחצי!

ב. שחלה:

- הרחקה כירורגית של השחלות בגיל מתאים (35-40 שנ' ב-BRCA1 ו-40-45 שנ' ב-BRCA2). הרחקת השחלות מורידה הסיכון לסרטן שחלה מ-40% לכ-5%. זה גם מוריד הסיכון לסרטן שד ב-50%.

ג. איברים אחרים:

- מעקב קולונוסקופיה, גסטרוסקופיה, עור הינה כמקובל באוכלוסיה (אלא אם יש ממצא משפחתי המכוון למעקב מקפיד יותר).

ה. משפחה:

מציאת הפגם (מוטציה) בחולות/חולים עם סרטן שד או שחלה תאפשר בעתיד להעריך יותר טוב את הסיכונים לפתח סרטן נוסף באותו פרט. ניתן יהיה אז לאתר בני משפחה אחרים שירשו את הפגם ונמצאים בסיכון יתר. לכל אלו יוצעו דרכי מעקב ומניעה מתאימים.

- לאלו שימצאו שלא קיבלו פגם בגנים BRCA (במשפחה בה ידוע על פגם כזה), ינתן ייעוץ מרגיע – הסיכון שלהן הוא הסיכון הרגיל באוכלוסייה, והמעקב כמו שאר האוכלוסייה באותו גיל.

בזכרים:

- מומלץ לבצע בדיקה עצמית של השד אחת ל-3 חודשים ובדיקת שד על ידי רופא אחת לשנה.

- מגיל 40 בגן BRCA2 (כמקובל באוכלוסיה הכללית בגן BRCA1): בדיקת PSA בדם (למעקב ואיתור סרטן ערמונית (פרוסטטה).

- איברים אחרים: מעקב קולונוסקופיה, גסטרוסקופיה, עור הינה כמקובל באוכלוסיה (אלא אם יש ממצא משפחתי המכוון למעקב מקפיד יותר).

- משפחה:

מציאת הפגם (מוטציה) בחולות/חולים עם סרטן שד או שחלה תאפשר בעתיד להעריך יותר טוב את הסיכונים לפתח סרטן נוסף באותו פרט. ניתן יהיה אז לאתר בני משפחה אחרים שירשו את הפגם ונמצאים בסיכון יתר. לכל אלו יוצעו דרכי מעקב ומניעה מתאימים.

-לאלו שימצאו שלא קיבלו פגם בגנים BRCA (במשפחה בה ידוע על פגם כזה), ינתן ייעוץ מרגיע – הסיכון שלהן הוא הסיכון הרגיל באוכלוסייה, והמעקב כמו שאר האוכלוסייה באותו גיל.

[עריכה] אבחון טרום השרשה של מוטציות בגן BRCA:

מבחינה אתית אין אפשרות לבצע בדיקת המוטציה הזו בקטינים וגם לא בעוברים בכל שלב של ההיריון. מאידך הוחלט שאתית אפשרי לבצע בדיקת אבחון טרום השרשה (PGD) בהפרייה חוץ גופית וכך למנוע העברת המוטציה לצאצאים.

בישראל נכנסה בדיקת המוטציה הזו לסל.