המלצות איגוד הגנטיקאים לברור נבדקים בסיכון גבוה למחלות גידוליות
מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט
אונקוגנטיקה – הרחבת הבדיקות לחולים
תוכן עניינים |
[עריכה] הקדמה
האונקוגנטיקה עוסקת באיתור גורמי סיכון גנטים-תורשתיים לתחלואה בסרטן. בשנים האחרונות אנו עדים להתקדמות ושינוי מגמות בתחום. מהבולטים שבהם:
• המודעות לנושא וכמות הבדיקות גדלה באופן משמעותי, בעיקר הודות לטכנולוגיות הריצוף החדשות, להרחבת אפשרויות הגילוי המוקדם ולאירועים תקשורתיים, דוגמת 'אפקט אנג'לינה'.
• הממשק בין האונקולוגיה והאונקוגנטיקה מתרחב ומעמיק. הידע לגבי הגנטיקה הופך משמעותי גם עבור בחירת הטיפול האונקולוגי. במקרים רבים הטיפול האונקולוגי אינו 'תלוי גידול', אלא 'תלוי גנטיקה של גידול'. דוגמאות: נשאים של BRCA יהיו מועמדים לטיפול במעכבי PARP, ונשאים של תסמונת לינץ, לאימונותרפיה. בדיקות מולקולריות של רקמת הגידול הופכות חלק משגרת הטיפול במקרים רבים. איפון היסטופתולוגי ותוצאות הבדיקות הסומטיות מגדירים גם את הסיכון לנשאות גרמינלית ומזמינות ברור נוסף. לדוגמא – חותמת של MSI בגידול מעלה חשד לנשאות לתסמונת לינץ, גידולי שד שהם triple negative מחשידים לנשאות ל BRCA
• מספר הגנים הידועים הנקשרים לסיכון מוגבר לסרטן הולך וגדל. יותר ויותר מסתבר שהחפיפה בין הגידולים השונים והייחוס הגנטי שלהם והחפיפה בין תסמונות הסרטן גבוהה.
נהוג למיין את הגנים המעלים סיכון לסרטן בשני אופנים:
o על בסיס חדירותם -High / moderate/ low penetrant genes (HPG; MPG; LPG)
o על בסיס השלכותיהם על ההמלצות הקליניות לפעולות מנע/מעקב/טיפול - Actionable/ Non actionable genes –
נראה שהידע לגבי חלק גדול מהגנים, בייחוד 'החדשים' עדיין חלקי, ונדרשת חלוקה מדויקת עוד יותר המתייחסת גם לחדירות וביטוי המוטציות השונות.
[עריכה] המצב בארץ היום - מציאות ובעיות
עלית המודעות והביקוש יצרו מצב בו הביקוש רב מההיצע וברוב חלקי הארץ התורים לייעוץ אונקוגנטי ארוכים. רוב הפונים לייעוץ גנטי אינם נמצאים בסיכון גבוה לנשאות, ואילו חלק משמעותי מהחולים הזקוקים לייעוץ לא מקבלים מענה בזמן. המכונים השונים מנסים לפתור בעיה זו באופן פרטני. יש צורך בקביעת דרכים לתעדוף בעלי הסיכון הגבוה על האחרים, ומתן מענה דיפרנציאלי לחולים, לבעלי סיכון גבוה, ולבעלי סיכון נמוך לנשאות.
לגבי הבדיקות עצמן, נכון להיום הקופות מסתמכות על חוזרי מנהל הרפואה משנת 2004, ו 2012. חוזר 2004 מתייחס למוטציות נפוצות בלבד, ואילו חוזר 2012 מרחיב לבדיקות ריצוף של גנים בודדים. אין התייחסות בשלב זה לפאנל רב גני ממוקד.
שני החוזרים מתייחסים רק לתסמונת לינץ' ו BRCA. אינם מתייחסים לגנים מנחי פעולה אחרים. ההמלצות לגביBRCA מוגבלות רק לחולי סרטן שד ושחלה, ולא לחולים עם גידולים אחרים המיוחסים לגנים אלו. כמו כן, קיימים פערים בין ההמלצות בארץ להמלצות הנהוגות בעולם.
האגוד הגנטי המליץ לפני כשנתיים להמשיך לבדוק מוטציות נפוצות ב BRCA לפי מוצא, ולהשלים מידע אודות המוטציות (981delT, R2336P) ואודות שכיחות מוטציות מייסד נוספות. בפועל, רב המעבדות בודקות את כל המוטציות ה'ידועות' ליוצאי כל העדות, נציין שאותרה מוטציית מייסד נוספת בקרב יהודים ממוצא כורדי/תורכי/סורי. אנו אוספים מידע לגבי המוטציות האחרות.
למרות החפיפה הקיימת בין התסמונות השונות, (לדוגמא - סרטן הלבלב או השחלה יכולים להתפתח על רקע נשאות לBRCA או לתסמונת לינץ) עדיין מסלולי הבדיקות לתסמונות השונות מופרדים: (מוטציות נפוצות בBRCA נבדקות בפאנל נפרד, מוטציות לתסמונת לינץ' בפאנל נפרד, מוטציות ל MYH בפאנל נפרד וכו....). הפרדה זו גורמת להליך מסורבל ויקר בו המטופלים נאלצים לבצע בדיקות שונות למוטציות הגורמות למצבים הנפוצים, ולהגיע לייעוצים חוזרים, בזמן שבמקרים רבים נכון יותר לבדוק כבר בשלב הראשון את מכלול המוטציות הנפוצות בגנים גורמי סרטן.
בנוסף, חוזרי משרד הבריאות והמלצות הגנטיקאים עד היום מתייחסות רק לאוכלוסיית החולים, או לבני משפחה של נשאים, אך לא מתייחסות לבני משפחה בריאים, או לבריאים השייכים לקבוצת סיכון מתוקף מוצאם (אשכנזים).
נייר עמדה זה דן בהרחבת הבדיקות למטופלים שחלו בסרטן. מטרתו לאפשר את הברור המתאים לאוכלוסייה המקומית באופן יעיל, שיפחית במידת האפשר התמודדות עם תוצאות שמשמעותן לא ברורה.
[עריכה] ההמלצות לברור גנטית:
- מומלץ להציע בדיקות גנטיות למטופלים שחלו בסרטן להם סיכון גבוה מ 10% לנשאות של מוטציות בגנים המוגדרים כבעלי חדירות בינונית/גבוהה. - - מומלץ על הבדיקה רק אם הידע אודת מצב הנשאות ישפיע על המעקב המומלץ, על הנחיות טיפוליות או על אבחון טרום לידתי. - הערכת הסיכון לנשאות תסתמך על תוכנות ניבוי מקובלות שקיימים בספרות הרפואית נתונים לגבי אמינותן, על סמך ספרות רפואית מבוססת ועדכנית או על סמך קווים מנחים המקובלים בעולם, כדוגמת ה
NCCN guidelines, Revised Bethesda guidelines, Updated 2009 Chompret Criteria
[עריכה] אלגוריתם הברור הגנטי:
1. בתחילה ייבדקו מוטציות נפוצות - בשל החפיפה הרבה בין תסמונות הסרטן השונות, מומלץ לבדוק בשלב ראשון בבדיקה אחת את מכלול המוטציות הפתוגניות השכיחות באוכלוסייה בגנים כגון BRCA1 &2, MMR genes, MUTYH ,CHEK2. ניתן כמובן להסתפק בבדיקת מוטציות בגן אחד אם החשד ממוקד לגן זה.
2. אם לא אותרו מוטציות נפוצות או אם הבדיקה לא רלוונטית (בשל מוצא או בשל העדר מוטציות נפוצות בגנים החשודים), והסיכון השארי לנשאות נאמד בלמעלה מ 10%, מומלץ לעבור לריצוף ובדיקת חסרים בגנים החשודים.
אם החשד ממוקד לגן מסוים ניתן לבדוק רק אותו, ניתן לחלופין לבצע ריצוף עמוק של פאנל גנטי הכולל את הגנים שהוגדרו כמנחי פעולה (Actionable genes).
- אנו ממליצים להתמקד ככל האפשר רק בגנים מנחי הפעולה, שניתן לגזור מסקנות או המלצות רפואיות לגבי השפעתם .
- אנו מציעים לעבור לשיטה זו באופן מסודר ומאורגן וליצור מאגר מידע משותף שיאגד ויגדיר את המידע שיתקבל מבדיקות אלו.
כצפוי, יתקבלו ממצאים לא ברורים שידרשו גיבוש מדיניות מוסכמת, אולם איתור ממצאים ברורים יאפשר הפחתה משמעותית בתחלואה. השימוש בטכנולוגיה ועיבוד משותף יאפשרו הסקת מסקנות וגיבוש המלצות ייחודיות לאוכלוסייה המקומית.
נתונים אודות שכיחות הנשאות והצידוק לבדיקה זו יאספו בעוד כשנתיים, וההמלצות יישקלו שוב
ברור גרמינלי של מוטציה סומטית שאותרה ברקמת גידול יבוצע רק בנוכחות שלשת התנאים הבאים:
3א. בוצע ייעוץ גנטי מקדים על ידי רופא/יועץ גנטי המתייחס באופן ברור לסוגיה התורשתית.
3ב. הומצא מידע מהימן ומספיק אודות השינוי הסומטי המאפשר אומדן סיכון לקיום מצב גרמינלי ומשמעותו
3ג. המוטציה המדווחת הוגדרה כפתוגנית באחד מה Actionable genes.
[עריכה] טבלה – המלצות לבדיקת מוטציות נפוצות המבוססת על הנחיות ה NCCN:
אשכנזי
סרטן שד
סרטן לבלב
סרטן שחלה
סרטן ערמונית עם גליסון 7 ומעלה ולפחות קרוב/ת משפחה אחת עם סרטן שד < 50 ו/או סרטן שחלה ו/או סרטן לבלב בכל גיל ו/או סרטן ערמונית עם גליסון 7 ומעלה.
עדות אחרות
סרטן שד <45
סרטן שד דוצ'
סרטן שד TNBC <60
סרטן שד בגבר
סרטן שחלה
סרטן שד בכל גיל עם קרובת משפחה אחת עם סרטן שד <50 / ≥שתי קרובות משפחה עם סרטן שד/≥ קרובה עם סרטן שחלה/קרוב עם סרטן שד/ ≥ שני קרובים עם סרטן לבלב / ערמונית
סרטן לבלב בכל גיל עם קרוב/ת משפחה אחת עם סרטן שד מתחת לגיל 50 ו/או סרטן שחלה ו/או סרטן לבלב בכל גיל
סרטן ערמונית עם גליסון 7 ומעלה ולפחות קרוב/ת משפחה אחת עם סרטן שד < 50 ו/או סרטן שחלה ו/או סרטן לבלב בכל גיל ו/או סרטן ערמונית עם גליסון 7 ומעלה.
[עריכה] טבלה - 2009 Chompret Criteria for Germline TP53 Mutation Screening Criteria
חולה עם סרטן בגיל צעיר מ 46 הקשור לתסמונת LFS - tumor spectrum*
ובנוסף לפחות קרוב משפחה אחד מדרגה ראשונה או שניה עם סרטן הקשור לתסמונת או עם ריבוי גידולים (אך לא סרטן השד) לפני גיל 56
או
חולה עם גידולים מרובים, שלפחות 2 מהם שייכים לגידולי LFD, והראשון הופיע לפני גיל 46
או
חולה עם adrenocortical carcinoma or choroid plexus tumor
LFS tumor spectrum (soft tissue sarcoma, osteosarcoma, brain tumor, premenopausal breast cancer, adrenocortical carcinoma, leukemia, lung bronchoalveolar cancer)*
[עריכה] ספרות
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1247/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1311/
1: Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, Vasseur S, Martin C, Bouvignies E, Caron O, Bressac-de Paillerets B, Berthet P, Dugast C, Bonaïti-Pellié C, Stoppa-Lyonnet D, Frébourg T. 2009 version of the Chompret criteria for Li Fraumeni syndrome. J Clin Oncol. 2009 Sep 10;27(26):e108-9; author reply e110. doi: 10.1200/JCO.2009.22.7967. Epub 2009 Aug 3. PubMed PMID: 19652052.
2: Bougeard G, Sesboüé R, Baert-Desurmont S, Vasseur S, Martin C, Tinat J, Brugières L, Chompret A, de Paillerets BB, Stoppa-Lyonnet D, Bonaïti-Pellié C, Frébourg T; French LFS working group. Molecular basis of the Li-Fraumeni syndrome: an update from the French LFS families. J Med Genet. 2008 Aug;45(8):535-8. doi: 10.1136/jmg.2008.057570. Epub 2008 May 29. PubMed PMID: 18511570.
3: Melhem-Bertrandt A, Bojadzieva J, Ready KJ, Obeid E, Liu DD, Gutierrez-Barrera AM, Litton JK, Olopade OI, Hortobagyi GN, Strong LC, Arun BK. Early onset HER2-positive breast cancer is associated with germline TP53 mutations. Cancer. 2012 Feb 15;118(4):908-13. doi: 10.1002/cncr.26377. Epub 2011 Jul 14. Erratum in: Cancer. 2012 May 1;118(9):2561. PubMed PMID: 21761402; PubMed Central PMCID: PMC3527897.
4: Eccles DM, Balmaña J, Clune J, Ehlken B, Gohlke A, Hirst C, Potter D, Schroeder C, Tyczynski JE, Gomez Garcia EB. Selecting Patients with Ovarian Cancer for Germline BRCA Mutation Testing: Findings from Guidelines and a Systematic Literature Review. Adv Ther. 2016 Feb;33(2):129-50. doi: 10.1007/s12325-016-0281-1. Epub 2016 Jan 25. PubMed PMID: 26809252.
5: Eccles DM, Li N, Handwerker R, Maishman T, Copson ER, Durcan LT, Gerty SM, Jones L, Evans DG, Haywood L, Campbell I. Genetic testing in a cohort of young patients with HER2-amplified breast cancer. Ann Oncol. 2016 Mar;27(3):467-73. doi: 10.1093/annonc/mdv592. Epub 2015 Dec 17. PubMed PMID: 26681682.
6: Gonzalez KD, Noltner KA, Buzin CH, Gu D, Wen-Fong CY, Nguyen VQ, Han JH, Lowstuter K, Longmate J, Sommer SS, Weitzel JN. Beyond Li Fraumeni Syndrome: clinical characteristics of families with p53 germline mutations. J Clin Oncol. 2009 Mar 10;27(8):1250-6. doi: 10.1200/JCO.2008.16.6959. Epub 2009 Feb 9. PubMed PMID: 19204208.
7: Salo-Mullen EE, O'Reilly EM, Kelsen DP, Ashraf AM, Lowery MA, Yu KH, Reidy DL, Epstein AS, Lincoln A, Saldia A, Jacobs LM, Rau-Murthy R, Zhang L, Kurtz RC, Saltz L, Offit K, Robson ME, Stadler ZK. Identification of germline genetic mutations in patients with pancreatic cancer. Cancer. 2015 Dec 15;121(24):4382-8. doi: 10.1002/cncr.29664. Epub 2015 Oct 6. PubMed PMID: 26440929.
8: Grant RC, Selander I, Connor AA, Selvarajah S, Borgida A, Briollais L, Petersen GM, Lerner-Ellis J, Holter S, Gallinger S. Prevalence of germline mutations in cancer predisposition genes in patients with pancreatic cancer. Gastroenterology. 2015 Mar;148(3):556-64. doi: 10.1053/j.gastro.2014.11.042. Epub 2014 Dec 2. PubMed PMID: 25479140; PubMed Central PMCID: PMC4339623.
9: Holter S, Borgida A, Dodd A, Grant R, Semotiuk K, Hedley D, Dhani N, Narod S, Akbari M, Moore M, Gallinger S. Germline BRCA Mutations in a Large Clinic-Based Cohort of Patients With Pancreatic Adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2015 Oct 1;33(28):3124-9. doi: 10.1200/JCO.2014.59.7401. Epub 2015 May 4. PubMed PMID:25940717.
10. Tung N, Domchek SM, Stadler Z, Nathanson KL, Couch F, Garber JE, Offit K, Robson ME.Counselling framework for moderate-penetrance cancer-susceptibility mutations. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Jun 14. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.90. [Epub ahead of print] Review. PMID:27296296
