איחור בהתפתחות ו/או פיגור שכלי

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

מצבים בהם השמות נרדפים: איחור התפתחותי (איחור בהתפתחות השכלית), פיגור שכלי (פיגור שיכלי), והפרעות למידה במשפחה.

סוגים/צורות קליניות של פיגור שכלי:

לאיחור בהתפתחות או פיגור שכלי, בדרגות חומרה שונות, יש סיבות רבות:

- פיגור שכלי כממצא יחיד ללא כל הפרעה אחרת - נקרא "פיגור שכלי לא מסווג". זוהי הצורה השכיחה יותר, והיא גם בעיתית יותר מבחינת האבחון והמניעה - ילדים אלו נולדים לגמרי תקינים ללא כל ממצא מזהה במהלך ההריון או בלידה. רק בגיל מספר חודשים ניתן לראות את האיחור ההתפתחותי - בערך 1 לכל 50 ילודים בריאים לחלוטין המשתחררים ממחלקת ילודים מתגלים בסוף השנה כסובלים מבעייה כזו.

- פיגור שכלי כחלק מתסמונת הכוללת גם ליקויים תפקודיים (חירשות, פרכוסים) או מומים מבניים (מומי לב, מומים במבנה המוח, הקף ראש קטן). ישנן תסמונות רבות (מאות או אלפים) הכוללות גם פיגור שכלי – לגבי כל אחת מהן המידע מפורט תחת שם התסמונת הספציפית.

סימנים קליניים:

פיגור שכלי ממש קיים בכ-1%-2% מהילדים בגיל ביה"ס. אחור התפתחותי קל יותר המתבטא בקשיי למידה בדרגות שונות (כיתה מיוחדת) שכיח יותר ומופיע בכ-10% מהילדים. בעיות כאלו שכיחות יותר בבנים מאשר בבנות (בערך פי 2 יותר זכרים מנקבות).

הסיבות לפיגור שכלי:

איחור התפתחותי (או פיגור שכלי) אינו נובע מגורם אחד ומוכרות מאות סיבות שונות. לכן, במשפחה בה יש כבר מקרה של פיגור שכלי לא ניתן להעריך באמינות את הסיכון ללדת ילד עם פיגור אם לא ידועה האבחנה המדויקת (סוג הליקוי הספציפי):

1. ברוב המקרים מדובר בסיבות שאינן נוטות לחזור בהריון נוסף - אלו הן סיבות סביבתיות או גנטיות לא תורשתיות:

א. חלק כנראה די גדול מהמקרים נובעים מליקויים גנטיים-שאינם תורשתיים: ככל שאנו יודעים טוב יותר לבדוק את החומר הגנטי כך אנו לומדים שזוהי הסיבה העיקרית - מקרים אלו נובעים מ"מוטציה טרייה", דהיינו, פגם ברצף הקוד הגנטי של העובר שמקורו אינו בחומר הגנטי של ההורים אלא שהתרחש בביצית או הזרע שיצרו את העובר. לא תמיד ניתן לגלות את הפגם אבל ניתן לאמר שזהו כנראה החלק הארי של הסיבות.

ב. לגבי גורמים סביבתיים - הרבה פעמים ההורים או המשפחה של הילד עם הפיגור השכלי קושרים את הסיפור לאירוע שקרה בהיריון או הלידה או הינקות. טענות כמו הילד נפל או שקרה משהו בהיריון או הלידה שכיחות, אולם האמת היא שכיום ניתן לאמר שכמעט תמיד זו לא הסיבה (ייתכן שבעבר הרחוק זה היה נכון). בעיות ואירועים בהיריון או הלידה אותם חווים ההורים כמעט אף פעם לא יגרמו לפיגור שכלי כבעייה יחידה. אם זוהי הסיבה (סביבתית) יהיו לילד בעיות מורכבות עם שינויים נוירולוגים רבים אחרים פרט לפיגור ויראו ליקויים במבנה המוח ב-MRI.

בכל זאת אלו גורמים סביבתיים יכולים לגרום לפיגור? השפעות של תנאים הסובבים את העובר ברחם שלא תמיד ניתן לשחזר אותם במהלך ההריון כמו ירידת אספקת החמצן למוח בשלב מסוים בהריון, זיהום וירלי או חיידקי בהריון או לאחר הלידה. שלב מאוד חשוב בהיווצרות קליפת המוח הינו נדידה של תאי מוח מרכז המוח לקליפה ויצירת אזורי המוח הקריטים לחשיבה – זה מתרחש בשליש השני והשלישי להריון. שינויים בסביבת העובר ובקשר הדם בין האם לעובר הגורמים להפרעה בחילוף החומרים ברקמת המוח המתפתחת עלולים להפריע ל"נדידת" התאים במוח וכך לליקוי ביצירת רקמת מוח מושלמת שניתן לראות אותם ב-MRI באיזור מסויים ולא בכל המוח.

2. הצורות שנוטות לחזור במשפחה פעם נוספת נובעים מליקויים גנטיים-תורשתיים ונובעים מהחומר הגנטי של ההורים אך רק חלק קטן יחסית מהמקרים של פיגור שכלי הם מהסוג הזה – במקרים אלו יש לזוג כזה סיכון להישנות. במקרים שיש מספר מקרים של פיגור שכלי במשפחה – גובר הסיכוי שזו בעיה גנטית תורשתית. כמו כן, אם בנוסף על הפיגור השכלי יש ממצאים מיוחדים המעידים על תסמונת ספציפית התמונה מחשידה לבעיה גנטית שעלולה להיות תורשתית. כל צורות ההורשה תיתכנה ובכדי לדעת את הסיכון להישנות יש לברר תחילה את סוג הבעייה ואת הפגם הגנטי - מאבחנה מדוייקת וספציפית זו בלבד אפשר להגדיר את הסיכוי להישנו, מי במשפחה עם סיכון גבוה ללדת ילד עם בעייה דומה, ואיך לבדוק את זה בהריון בכדי לאפשר מניעת ההישנות.

פיגור שכלי יכל לעבור בתורשה בצורות הבאות:

העברה כרומוזומלית על ידי טרנסלוקציה רציפרוקלית אצל אחד מההורים.

הורשה אוטוזומלית דומיננטית

הורשה אוטוזומלית רצסיבית

הורשה האחוזה בכרומוזום ה-X

הורשה הנאחזת בכרומוזום ה-X בצורתה הדומיננטית

איך מבררים את סוג הבעייה האחראית לפיגור שכלי?

המפתח לאבחנה היא בדיקה קלינית (בדיקת הרופא הגנטיקאי המברר מספר דברים):

- איך היה ההריון, הלידה, אחרי הלידה.

- בודק את סימנים הגופניים - מראה הפנים, סימנים בעורף, גמישות, קוים בכף היד וכד'. כל רמז גופני מכוון לפתרון.

- עורך בדיקות דם שגרתיות כמו בדיקת כרומוזומים, בדיקת X שביר, בדיקת דם לחומצות אמינו, שתן לחומצות אורגניות וכד'.

מה הסיכוי שברור כזה במכון גנטי יעלה על האבחנה והסיבה?

עד כה הברור הזה העלה אבחנה רק בחלק קטן של המקרים:

- כשהבעייה היא רב מערכתית (כלומר יש מראה פנים מיוחד, ו/או מספר מומים נוספים, ו/או ליקויים נוירולוגים נוספים פרט לפיגור, ו/או שינויים במבנה המוח ב-MRI, ו/או בעיות בחילוף חומרים כמו חמצת בדם) האבחנה נעשתה בכ-50% מהמקרים במכון גנטי טוב. האחוז של האבחון עלה לאחרונה עם השיפור בבדיקות הגנטיות. ככל שהסימנים רבים וספציפים יותר כך קל יותר לעלות על האבחנה. למשל פיגור שכלי בילד עם תסמונת דאון היא צורה רב מערכתית (יש הרבה סימנים, פנים ספציפיות) שקל לזהות אותה ומיד להבין את סוג התסמונת, את סיבתה וכך ייעוץ גנטי ברור ומניעה של הישנותה במשפחה. אבל רוב המקרים של פיגור שכלי אינם כך, אלא שיש פיגור שכלי ללא סימנים נוספים.

- כשהבעייה היא רק פיגור שכלי, מקרים המהווים, כאמור, את רוב המקרים הבדיקה של הילד, במכון הגנטי טוב, איפשרה אבחנה של הסיבה רק בכ-2% מהמקרים. זה משתנה לאחרונה והאחוז עלה למעל 10%, ובמיוחד באלו התורשתיים שחשוב יותר לזהותם.

ההתקדמות שחלה לאחרונה באבחון ומניעה של מקרי פיגור שכלי "לא מסווג":

לאחרונה חלה התפתחות ביכולת לאתר בחלק מהמקרים את הסיבה ע" בדיקות גנטיות יותר מעמיקות. מסתבר שיש מספר דרכים להעברה גנטית היכולים לגרום לפיגור שכלי לא מסווג:

- בחלק מהמקרים (כ-5%-10%) של פגור שכלי לא מסווג ניתן להדגים שינויים מזעריים בכרומוזומים, קטנים במידה כזו שלא ניתן לאתרם בבדיקת הכרומוזומים הרגילה המבוצעת בשיגרה לאיתור בעיות כרומוזומליות אלא רק בבדיקות כרומוזומים מיוחדות, יחסית חדשות, הכוללות בעיקר:

1. בדיקת High Resolusion comperative genomic hybridization או CGH ע"י ציפ' גנטי (CGH microarrays ובקיצור aCGH).

בבדיקת CGH מפיקים דנ"א מהנבדק ומסמנים אותו בצבע פלורסנטי. מניחים את הדנ"א על גבי משטח המכיל כרומוזומים של אדם בריא. אם לנבדק אין תוספות או חסרים כרומוזומלים תהיה "זריחה" פלורסנטית אחידה על גבי הכרומוזומים. מאידך אם יש לנבדק תוספת כרומוזומלית תהיה זריחה פלורסנטית מוגברת באותו אתר (כי לנבדק יש עודף דנ"א (פלורנסנטי) לאותו אתר). ההפך אם יש חסר. כך אנו משווים בין החומר הגנטי המופק מהכרומוזומים של הנבדק (דנ"א שמסומן בצבע פלורסצנטי) לחומר הגנטי בכרומוזומים של אדם בריא המצוי על משטח זכוכית – איזורים שבהם יש עודף או חוסר של חומר גנטי יצבע חזק מהרגיל או חלש מהרגיל בהתאמה. הבדיקה מבוצעת כיום בתשלום במספר מקומות בעולם דרך המכונים הגנטיים (ראה בבדקיות נוספות שניתן לבצע בבדיקת מי שפיר)

2. בדיקת "FISH לקצוות הכרומוזומים" (FISH לטלומרים של הכרומוזומים) או לאיתור תסמונת ספציפית הנובעת משינויים מזעריים בכרומוזומים.

בבדיקת FISH לטלומרים ניתן להדגים חסרים או תוספות המתרחשים בקצוות של הכרומוזומים, או לחסרים ושינויים מזעריים אחרים בכרומוזומים - כאלו שקשה לאתר אותן בבדיקת הכרומוזומים השגרתית.

בשתי השיטות ניתן, לכן, להדגים חסרים או תוספות יחסית קטנים הגורמים רק לפיגור שכלי שהרי שינויים כרומוזומליים "רגילים" המערבים תוספות או חסרים גדולים נוטים לגרום לתסמונות מורכבות יותר הכוללות גם שינויים במבנה הפנים, העורף ומומים במבנה האברים השונים (לדוגמא: תסמונת דאון). כמו בהפרעות כרומוזומליות אחרות גם במקרה שהשינוי מיזערי הסיכון להשנות תלוי באם ההורים נושאים שינוי כרומוזומלי מאוזן שלא בא ליידי ביטוי אצלם (ברוב המקרים הממצא לא קיים בהורים - ראה מוזאיקה או טרנסלוקציה). הסיכוי למצוא שינוי כרומוזומלי מיזערי בשיטת ה-CGH גדל ככל שיש יותר מקרים במשפחה או אם ישנם גם מומים או שינויים אחרים (לדוגמא במבנה הפנים) של הסובל מהפיגור.

3. בדיקת גנים הגורמים לפיגור שכלי בעיקר בבנים והמועברים בהורשה האחוזה בכרומוזום ה-X - המוכר מכולן הינו תסמונת ה-X השביר. ידועים גם גנים אחרים המועברים בתורשה כזו והם מוצעים בד"כ לבדיקה במקרים בהם יש מספר מקרים עם פיגור שכלי בזכרים במשפחה. סיכון להישנות הינו לבנים של אישה נשאית.

לאחרונה התפתחה שיטה חדשה הנקראת אינאקטיבציה לא אקראית של כרומוזום X ובלע"ז: Randome inactivation of chromosome X. השיטה מאפשרת לזהות את אותן משפחות בהן יש הפיגור השכלי מועבר דרך נשים ומערב זכרים בלבד (העברה תורשתית האחוזה על כרומוזום X) – הבדיקה בוחנת אם לאמא של הילד הסובל מהפיגור יש אינאקטיבציה לא אקראית של כרומוזום X. באופן טבעי לאישה יש 2 כרומוזומים מסוג X ואחד מהם עובר אינאקטיבציה (ביטול הפעילות של X אחד שהוא בעצם מיותר). בגוף האישה האינאקטיבציה של ה-X בתאים השונים היא אקראית – דהיינו, בחלק מהתאים הביטול הוא של ה-X האבהי (זה שניתן לאשה מאביה) ובחלק אחר של התאים האינאקטיבציה היא של ה-X השני/האימהי. באישה הנושאת מחלות קשות על אחד מכרומוזומי ה-X רואים תופעה מעניינת וחשובה – התאים מבטלים דווקא את ה-X ה"לא תקין" וכך בכל התאים בגוף הופך ה-X התקין להיות הפעיל. בצורה כזו בעצם האינאקטיבציה של ה-X אינה אקראית ומעדה על נשאות. גילוי אינאקטיבציה לא אקראית, לכן, מזהה את האמא של הילד החולה כנשאית לפיגור שכלי המועבר בתורשה אחוזה ל-X. לא כל מקרי פיגור שכלי המורשים בצורה כזו מראים את התופעה אלא רק כמחציתם. לכן העדר זיהוי מצב כזה באמא של ילד עם פיגור שכלי לא שולל העברה תורשתית בצורה זו. בדיקה כזו מוצעת במשפחות בהן יש מספר זכרים עם פיגור שכלי לא מאובחן. במשפחה בה תימצא אינאקטיבציה לא אקראית של כרומוזום X ניתן לזהות באותה דרך את הנשים הנשאיות הנוספות במשפחה שלהן סיכון גבוה (50% בכל הריון של זכר) לפגור שכלי. במשפחות אלו ניתן לאפשר בהמשך איתור הפגם עצמו ומניעת הישנות מקרים נוספים במשפחה המורחבת.

מבין הגנים האחראים לפיגור שכלי בהורשה כזו נמצא לאחרונה הגן ARX מעניין במיוחד: גן זה יכל לגרום רק לפיגור שכלי אך לרוב הוא גורם גם לשילובים של: פיגור שכלי + הידרוצפלוס, פיגור שכלי + התכווצויות אפילפטיות מסוג infantile spasm, פיגור שכלי + אברי מין שבין בן לבת (ambigious genitalia), עם או בלי שינויים אחרים במבנה המוח בבדיקת MRI כגון: חסר של קורפוס קלוסום, חוסר התפתחות הכפלים בקליפת המוחה (lissencephaly). תוארו מקרים שהתמונה של הפגיעה בגן זה הייתה רק של פיגור שכלי.

4. בדיקת מספר גנים הגורמים לפיגור שכלי "לא מסווג" המועבר בהורשה אוטוזומלית רצסיבית אשר נתגלו רק לאחרונה – דהיינו, 2 ההורים נושאים גנים לפיגור שיכלי שאם הם נפגשים בילדם הוא יסבול מפיגור. סיכוי ההישנות לזוג שיש לו ילד חולה בצורת תורשה זו הינו 25%. לשמחתנו, רוב מקרי הפיגור השכלי ה"לא מסווג" אינם מועברים בתורשה כזו. עד כה גנים המעורבים בתורשתיות כזאת נמצאו במשפחות בהן היו מספר רב של מקרי פיגור שכלי, במיוחד בשולשלות גדולות עם ריבוי נישואי קרובים. גילוי גנים כאלו לא ניתן להעשות במשפחות בהן ישנם חולים בודדים. יתכן ובעתיד, כשיושלם הברור ומציאת כל הגנים הקשורים בפיגור שכלי לא מסווג, ניתן יהיה לבדוק גנים אלו גם במשפחות שיש מקרה יחיד (או אף סקר של האוכלוסייה הבריאה (גם אלו שאין במשפחתם מקרי פיגור) לאיתור נשאים של גנים אלו בדומה לזה שמתבצע במחלת טיי-זקס, CF וכד'.

לעומת הצורה המועברת בצורות הנ"ל (כרומוזומים, תאחיזה ל-X, והורשה רצסיבית), צורות של פיגור שכלי המועברות בהורשה אוטוזומלית דומיננטית הינן מיוחדות בכך שקיים סיכון ההישנות גבוה של 50% אם הגן החולה מצוי באחד ההורים (אבל אז הוא בעצמו סובל מפיגור שכלי). עד כה גנים בצורת העברה זו נמצאו בעיקר לצורות של בעיות למידה אך טרם נמצאו אלו הקשורים בפיגור שכלי "לא מסווג" – לא מן הנמנע שכמו שיש גנים הגורמים לפיגור שכלי "תסמונתי" בצורת תורשה אוטוזומלית דומיננטית ימצאו גם גנים האחראים לפיגור שכלי "לא מסווג" המועברים בצורה אוטוזומלית דומיננטית. למה גנים כאלו טרם נמצאו? הסיבה פשוטה: רוב המקרים הללו הינם מקרים בודדים הנובעים ממוטציה טרייה ולא מועברים לצאצאים כיון שהם לא מתחתנים ולא מביאים ילדים לרוב. קשה למצוא גנים למחלות בהם יש מקרים בודדים – קל למצוא גנים במקרים בהם יש מספר חולים רב במשפחה.

במקרים שפיגור שכלי הינו חלק מתסמונת –

תלוי בתסמונת. כל צורות התורשה שהוזכרו לעיל לגבי פגור שכלי לא מסווג תיתכננה גם כאן.

מידת ביטוי המחלה:

שונה בסוגים השונים. לכן חשובה האבחנה המדוייקת. הבעייה שכיחה יותר בזכרים. יוצא מכך שהביטוי שלה פחות בנקבות.

בעיות נילוות שניתן להדגים באמצעי הדמייה:

בצורה של פיגור שכלי "לא מסווג" אין בד"כ בעיות הניתנות לזהוי באולטרסאונד בהריון.

מאידך, במקרים שהיו לילד הקודם ליקויים נוספים, ניתן לחפש אותם באותה צורה בהריון הבא.

מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

ההמלצה הכי טובה לבני משפחה שיש להם קרוב עם איחור התפתחותי:

קרובי משפחה בוגרים הסובלים מפיגור לא בהכרח אובחנו גנטית ובמשפחות רבות לא ידועה הסיבה לפיגור השכלי. לכן חשוב להשלים את כל הפרטים הרפואים אצל קרובי המשפחה הסובלים מפיגור עוד לפני ההריון או מיד בתחילתו. כך תוכלו לאתר בצורה מדויקת יותר אם אתם בסיכון גבוה. לעתים קרובות הסובלים מהבעיה לא עברו בירור גנטי כלל. כאמור לעיל, במקרה זה רצוי שיבדקו ע"י גנטיקאי (בדיקה קלינית) ולפי בדיקתו ימליצו למטופל, לבני משפחתו, ולבני הזוג הנועץ על בדיקות מתאימות. אע"פ שזה מפתיע, הבדיקה הקלינית של הגנטיקאי חשובה ביותר, כי הוא יכול להעריך די בדייקנות אם מדובר בהורשה ומה הסיכון של בני משפחה אחרים ללדת ילד עם בעיה דומה. חשוב לציין, שכל זוג באוכלוסיה עומד בפני סיכון ללדת ילד עם איחור התפתחותי גם ללא היסטוריה משפחתית, אך ברוב המקרים אי אפשר לאבחן זאת מראש.

הערכת הסיכון להישנות ללא ידיעת האבחנה של הילד עם הפיגור השכלי:

הסיכוי להישנות תלוי בסיבה של הפיגור השכלי - לכן חשובה האבחנה המדוייקת. בכל זאת לא תמיד יש אבחנה. להלן מפורטים כללים מנחים, אבל ברור כי ללא אבחנה מדוייקת הסיכוי להישנות נקבע רק בצורה סטטיסטית ולא מוחלטת.

הסיכוי להישנות תלוי במספר מאפיינים כמו מידת הקרבה של החולה אליכם, צורת הקרבה (מצד אמא או אבא ומי עוד בדרך), וכמובן אם יש אבחנה.

אם מדובר בילד שלכם - (ילד משותף או של אחד מכם מנישואים קודמים) ועדיין לא נקבעה אבחנה מדויקת -

כאן החשיבות של האבחנה המדוייקת קריטית למניעת הישנותה. בכל מקרה, אם את בהריון, חשוב במיוחד שהאישה תבצע בדיקת נשאות הגן לתסמונת ה-X השביר. תסמונת זו היא גורם שכיח לפיגור שכלי המורש מההורים. בדיקה זו ממולצת גם לנשים שאין להם סיפור משפחתי קודם של פיגור שכלי. אם יש אבחנה מדוייקת, במכון הגנטי תנתן לכם הערכה מדוייקת על הסיכון ודרך המניעה.

אם אין אבחנה, וזהו מקרה יחיד של פיגור שכלי "לא תסמונתי" במשפחה, סיכון ההישנות הוא מוערך לרוב כ-5% (מעבר לסיכון הרגיל). אולם אחוז זה יכל להישתנות אם לילד יש מאפיינים גופניים מיוחדים.

פיגור שכלי בקרוב משפחה מצד הבעל:

גם כאן נדרשת האבחנה, אולם החשיבות של הגעה לאבחנה מדוייקת חשובה במיוחד אם מדובר במספר קרובים מצד הבעל ו/או בקרוב משפחה מדרגה ראשונה (אחאים של הבעל או הורה). אם יש אבחנה מדוייקת, במכון הגנטי תנתן לכם הערכה מדוייקת על הסיכון ודרך המניעה.

אם לא ניתן לעשות זאת וידוע, שלא בוצעה בדיקת כרומוזומים לחולה, חשוב שהרופא המטפל יפנה את הבעל למכון גנטי לבדיקת כרומוזומים וליעוץ מסודר. רצוי להגיע לייעוץ לפחות עם תמונות של אותו קרוב הסובל מהליקוי. כשהחולה הוא מצד הבעל, בדיקת כרומוזומים תקינה אצל הבעל מצביעה על כך שתוספת הסיכון של הזוג קטנה מ-1% (מעבר לסיכון הקיים באוכלוסיה הכללית).

אם מדובר בקרוב משפחה אחד מדרגה שניה ומעלה מצד הבעל, נוהגים באותה דרך, למרות שהסיכון לזוג כזה ללדת ילד עם פיגור נמוך הרבה יותר.

שונה הדבר אם מדובר בפיגור שכלי בקרוב משפחה מצד האישה:

כאן שוב קיימת חשיבות רבה לאבחנה מדוייקת אפילו אם מדובר במקרה בודד. נפריד ל-2 אפשרויות:

א. מדובר בבעיה הקיימת בצד של אבי האישה בלבד:

גם כאן נדרשת האבחנה, אולם החשיבות של הגעה לאבחנה מדוייקת חשובה במיוחד אם מדובר במספר קרובים מצד הבעל ו/או בקרוב משפחה מדרגה ראשונה (אחאים של הבעל או הורה). אם יש אבחנה מדוייקת, במכון הגנטי תנתן לכם הערכה מדוייקת על הסיכון ודרך המניעה.

אם אי אפשר לעשות זאת, וידוע שלא נעשתה בדיקת כרומוזומים לחולה - חשוב שהאישה תעבור במכון גנטי בדיקת כרומוזומים וגם יש לבצע בדיקת הנשאות לתסמונת ה-X השביר. כעיקרון אם 2 בדיקות דם אלו תקינות, הסיכון ללידת ילד עם פיגור שכלי מוערך בעד 1%.

במקרה שמדובר בקרוב משפחה אחד מדרגה שניה ומעלה, ניתן לעשות פעולה דומה, אם כי הסיכוי למצוא בעיה בבירור גנטי זה פוחת והולך. גם תוספת הסיכון ללדת ילד עם בעיה דומה הוא קטן מאוד. בכל מקרה, חשוב להפנות את האישה לבדיקת נשאות הגן לתסמונת ה-X השביר.

ב. מדובר בבעיה המופיעה בצד של משפחת אימה של האישה:

לבדוק אם הבעיה אצל בנות בלבד או בנים ובנות כאחד.

אם הפיגור השכלי הינו בבנות בלבד או בנות ובנים כאחד, המצב אינו שונה ממצב שתואר כשהקרוב עם הפיגור הוא בצד אבי האישה (סעיף א' לעיל).

האם הפיגור השכלי הינו בבנים בלבד? יש חשיבות רבה לבירור גנטי מסודר, הכולל בדיקה גופנית של החולה. זאת מכיוון, שיש אפשרות שמדובר בתסמונת גנטית העוברת בהורשה אחוזה בכרומוזום X. בדרך הורשה זו עלולים להיפגע בנים בלבד. על כרומוזום X נמצאים מספר גנים הגורמים לפיגור ואת חלקם ניתן לבדוק במשפחה, שיש בה הרבה חולים. אם אי אפשר להביא את החולה למכון גנטי, חשוב לפנות ליעוץ ולהביא מסמכים רפואיים ותמונות שלו, כדי להגיע לאבחנה ולהעריך את הסיכונים. ניתן גם לשקול בדיקת אינאקטיבציה לא אקראית של כרומוזום X כמתואר לעיל.

במקרים שלא ניתן לבצע בירור גנטי לחולה - חשוב שהאישה תבצע בדיקת כרומוזומים בדם וכן בדיקת נשאות לתסמונת ה-X השביר. עקרונית אז ניתן לשקול גם בדיקת אינאקטיבציה לא אקראית של כרומוזום X לאישה עצמה.

חשוב להדגיש שאם אין אפשרות לבדוק את החולה, לא תמיד ליעץ נכון לאישה. לכן, בכל מקרה של פיגור התפתחותי בזכרים ממשפחת האם של האישה (כולל אחים של האשה), חשוב תמיד להיוועץ במכון גנטי.

המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה: כאמור לעיל האפשרויות רבות.

- בבעיות כרומוזומליות מיזעריות הגורמות לפגור שכלי לא מסווג: כעיקרון רוב השינויים בכמות החומר הגנטי בכרומוזומים (גם המיזעריים) יתבטאו במידה מסויימת של פיגור שכלי. לכן, התוספת או החסר יכולים להמצא בכל אחד מהכרומוזומים.

- גנים על כרומוזום X, המועברים בהורשה האחוזה בכרומוזום ה-X, והגורמים לפגור שכלי לא מסווג : אלו רבים מאד. כמעט כל מספר חודשים מתגלה גן חדש מסוג התורשה הזה.

- הראשון שנמצא הוא הגן לתסמונת ה-X השביר (נקרא FMR1=Frax-A), ובמקביל מס' גנים דומים אחרים כמו Frax-E, Frax-F.

- גן נוסף שכיח שיחסית קל לבדוק אותו הינו הגן ARX - בו יש לחשוד אם בנוסף לפיגור השכלי ישנם סימנים של הידרוצפלוס, התכווצויות אפילפטיות מסוג infantile spasm, או אברי מין לא מוגדרים (שבין בן לבת ambigious genitalia), או שישנם שינויים במבנה המוח בבדיקת MRI כגון: חסר של קורפוס קלוסום, חוסר התפתחות הכפלים בקליפת המוח (lissencephaly).

גנים אחרים בקבוצה זו יש לחשוד לפי סימנים נילווים:

- כשיש רמה גבוהה של הורמון בלוטת התריס (טירואיד) בא בחשבון הגן SLC16A2.

- כשישנה רמה גבוהה של קראטינין בשתן ובדם יש לחשוד בגן SLC6A8.

- כאשר התמונה הקלינית מזכירה תסמונת אנגלמן (היקף ראש קטן, פירכוסים, חוסר יציבות בהליכה, כמעט ולא רוכשים דיבור, התקפי צחוק לא מוסברים) ונשללת הסיבה העיקרית לתסמונת (פגם בכרומוזום 15), יש מקום לבדוק את הגן SLC9A6 (תסמונת קריסטיאנסן - Cristiansen syndrome). כ-5% מהמקרים המאובחנים קלינית כתסמונת אנגלמן מאובחנים לבסוף עם תסמונת זו.

- כשבנוסף לפיגור יש מבנה אסטני עם גפיים ואצבעות ארוכות, שרירים מדולדלי, עקמת/גיבנת, פנים דקות וצרות עם שפה תחתונה מאד בולטת, קול מאנפף, חיך דק וגבוה, יש לחשוד בתסמונת שניידר רובינסון (Snyder Robinson), והגן האחראי המכונה ספרמין סינטאז (SMS) ניתן אז לבדיקה בכדי לאפשר אבחנה סופית.

- כשבנוסף לפיגור יש ריפיון שרירים ורמה גבוהה של הורמון התריס מסוג T3 חופשי (טירוקסין3 חופשי) יש לחשוד בתסמונת Allen Herndon Dudley (הגן האחראי קרוי MCT8). ילדים אלו בקושי מסוגלים להחזיק את הראש ישר, ובהמשך מוצאים חולשת שרירים עם קישיון=ספסטיות שלהם (Spastic paraplegia). בהדמיית המוחח בעזרת MRI מוצאים שינויים בחומר הלבן.

- כשבנוסף לפיגור השכלי יש מצח גבוה (אין הכוונה למצח רחב), מרחק יחסית רחב בין העניים, וב-MRI מוצאים שהקטע המגשר את 2 צידי המוח (קורפוס קלוסום) חסר או לא מפותח דיו. הגן האחראי מכונה MED12, ומוכרת מוטציה שכיחה מאד שהיא צריכה להיבדק בשלב ראשון (מוטציה R961W).

- כשבנוסף לפיגור השכלי יש חוסר התפתחות של המוחון (Cerebellar hypoplasia) בא בחשבון הגן OPHN1.

- כשהפיגור מלווה בסימנים כמו אשכים קטנים, היקף ראש קטן, הגן האפשרי הוא PQBP1 (תסמונת המכונה בשם Renpenning).

- כשיש בנוסף לפיגור השכלי נטייה לזיהומים חוזרים בדרכי נשימה וריפיון שרירים (ובמיוחד אם מוצאים אינאקטיבציה לא אקראית של כרומוזום X) רצוי לבדוק חסר של הגן MECP2 (נעשה בשיטה המכונה MALPA) - גן זה אחראי בנקבות לתסמונת RET.

ובסה"כ ידועים עשרות גנים על ה-X שאחראים לפיגור שכלי תסמונתי ועוד עשרות שאחראים לפיגור שכלי לא תסמונתי. כל אלו מהוים רק כ-50% מהגנים הקיימים (כלומר לא כל הגנים האחראים לפיגור שכלי על כרומוזום X עדיין נמצאו).

ניתן כיום לבצע בדיקה של צ'יפ גנטי מיוחד שבבת אחת בוחן את רצף האותיות של כ-80 גנים על גבי כרומוזום X שאחראים לפיגור שכלי - הבדיקה נערכת בחו"ל - דרך גנטיקאי - עלותה כ-3,500 דולר. הבדיקה "מכסה את מחצית הסיבות לפיגור שכלי בסוג תורשה כזה.

- גנים האחראים להעברה בהורשה אוטוזומלית רצסיבית של פגור שכלי לא מסווג: לאחרונה החלו להמצא גנים הגורמים לצורה תורשתית זו של פיגור שכלי. תוארו עד כה 4 גנים: אחד שתואר במשפחה צפון אפריקאים (לא יהודית) – הגן אצלם אותר לכרומוזום 4q24 (נקרא (PRSS12 והוא מקודד לחומר הנקרא נאורוטריפסין (סוג של אינזים המפרק חלבונים המכילים חומצת אמינו סרין במוח). השני תואר בישראל באוכלוסייה ערבית וגורם למספר רב של ילדים עם פיגור שכלי עקב נישואי קרבה הנהוגה באותה אוכלוסייה – הגן מצוי על כרומוזום 19 ונקרא CC2D1A (הוא קולטן לסרוטונין במערכת המשחקת תפקיד גם בדיכאון ותרופות אני דיכאוניות) - פגם בגן זה נמצא גם במשפחות אחרות בחו"ל. השלישי הוא CRBN, והרביעי GRIK2 תואר במשפחה אירנית (קולטן לגלוטמט וכנראה משתתף ביצירת קישורים בין עצבים האחראים על חשיבה באיזור המיועד לחשיבה והמכונה היפוקמפוס). בכל מקרה, הבירור של גנים אלו במצב הנוכחי מוגבל רק למשפחות הבודדות בהן ישנם מספר ילדים/אנשים עם פגור שכלי. יש לצפות שבשנים הקרובות ימצאו גנים נוספים כגון אלו, ואז הבירור הגנטי יהיה יותר נרחב וכוללני – אז תוצאנה בדיקות כאלה לציבור הרחב בכדי לאתר בני זוג נשאים לגנים לפיגור שכלי שניתן למנוע בהמשך.

- במקרים של פיגור שכלי כחלק מתסמונת הכוללת מומים נוספים פרט לפיגור השכלי: ראה לפי סוג התסמונת.

אמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית:

במקרים שהגנטיקאי מאבחן את הסובל מפגור שכלי כצורה לא מסווגת ואין חשד לתסמונת ספציפית נהוג לבצע מספר בדיקות שיגרה הכוללות בדיקת שתן (שתן לחומצות אמיניות, לחומצות אורגניות, ולחומרים מחזרים) ודם (דם לאינזימי שריר, לכולסטרול, לאינזים הנקרא CDG, לחומצה לקטית, לחומצה פירובית ולחומצות אמיניות). בנוסף, בדיקת דם לתסמונת ה-X השביר, ובדיקת דם לכרומוזומים רגילה הינם הסטנדרט.

הבדיקות המיוחדות שפורטו לעיל, כמו CGH מפורט (צ'יפ גנטי) או FISH לטלומרים, אינן בדיקות גנטיות בשימוש קליני שיגרתי אם כי יש מקום לשקול לבצען. במשפחות בהן יש ריבוי מקרים עם אותה בעיה או אף בעיות שונות, קיימת חשיבות רבה במיוחד לבצע את הבדיקות הללו (ראה בדיקות נוספות שניתן לבצע בתשלום בבדיקת מי שפיר).

במקרים שיש חשד שמדובר במחלה המועברת דרך נשים ופוגעת בזכרים בלבד (העברה בהורשה האחוזה בכרומוזום ה-X) יש אפשרות לשלול אינאקטיבציה לא אקראית של כרומוזום X אצל האמא של ילד חולה במשפחה – כפי שתואר לעיל. כאמור, בדיקה כזו מוצעת במשפחות בהן יש מספר זכרים עם פיגור שיכלי לא מאובחן. במחצית המקרים שהפיגור השכלי מועבר בצורה תורשתית כזו תימצא אינאקטיבציה לא אקראית של כרומוזום X ובמקרה כזה ניתן לזהות את הנשים הנשאיות במשפחה ולאפשר להן בהמשך איתור הפגם עצמו ואבחון טרום לידתי.

בדיקת גנים ספציפים הקשורים בפיגור שכלי לא מסווג ושמוזכרים לעיל אינן מבוצעות בשיגרה. במשפחות עם ריבוי מקרים ניתן להשתתף במחקר אשר בחלק מהמשפחות יכל להוביל (בעתיד) לבדיקות מעשיות – תחילה ע"י בדיקות לא ישירות (תאחיזה גנטית) ובהמשך אם הגן ידוע (או עם מציאת הגן עצמו) ע"י זיהוי מוטציה (דרך מכון גנטי). ראה בבדיקה של גנים למחלה מולטיפקטוריאלית.

בדיקת נשאות:

לא ניתן לביצוע בד"כ אלא אם נמצא שמדובר בתסמונת ספציפית כמו תסמונת ה-X השביר, שינויים מזעריים בכרומוזומים וכד'. ראה מעלה תחת סעיף "בדיקה אבחנתית".

בדיקת העובר:

לא ניתן לביצוע בד"כ אלא אם נמצא שמדובר בתסמונת ספציפית כמו תסמונת ה-X השביר, גן אחר וכד'. ראה מעלה תחת סעיף "בדיקה אבחנתית".