הפרעות בשרשרת הנשימה של השריר

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

מחלות השריר הנובעות מהפרעות בשרשרת הנשימה של השריר. (פגם בקומפלקסים של הנשימה בשריר). מחלות שריר מיטוכונדריאליות.

סוגים:

מדובר בהפרעה בחילוף החומרים בשריר הנובעת מפגם באחד מ-4 הקומפלקסים המספקים אנרגיה לשריר.

הקומפלקסים מהווים בעצם את אנזימי "שרשרת הנשימה" של השריר. זוהי השרשרת ההופכת את החמצן (אותו אנו מפיקים מהאויר בריאות) למולקולה כימית הקרוייה ATP המספקת אנרגיה לשריר. כל קומפלקס בנוי ממספר רב של חלבונים שונים – הפעילות של הקומפלס תלוייה בתקינות של כל החלבונים המרכיבים אותו. הפגם בחילוף החומרים של הקומפלס ניתן להדגמה בבדיקת פעילות אינזימטית של כל קומפלקס לחוד בשריר הנבדק.

מדובר במספר מחלות הדומות מבחינת ביטויין הקליני: קיימת חולשה מתקדמת של השריר. ישנה גם מעורבות (כישלון בתפקוד) של שאר מערכות הגוף. אופיני שישנה חמצת בדם (חמצת מטבולית). בהמשך התדרדרות של המצב הכללי המופיעה בפתאומיות בהתקפים. ההתקפים מופיעים לעיתים בעקבות מחלת חום או זיהום רגיל.

מספר צורות עיקריות:

- חסר קומפלקס 1

- חסר קומפלקס 4

- חסר בקומפלקסים אחרים (קומפלקס 2 או 3) והפרעות אחרות בחילוף החומרים בשריר. אלו נדירים יותר.

סימנים קליניים:

מגוון הסימנים הקליניים של מחלות אלו רחב ומגוון. רוב הצורות של חסר באנזימים של שרשרת הנשימה בשריר מתבטאות לבסוף בחולשת שרירים. בחלק גדול מהמקרים ישנה החמרה משמעותית עם הזמן עד לכדי הפרעות בשרירי הנשימה עצמם וצורך בטיפול נשימתי, בחמצן ואף הנשמה ממושכת. חלק אחר מהמקרים מתבטא בהפרעה מתקדמת לתפקוד שריר הלב. לעיתים המחלה הינה רב מערכתית ומתבטאת בחמצת הדם (חמצת מטבולית) קשה ובעיות נוירולוגיות נרחבות (ריפיון שרירים קשה) המתקדמות עד למוות.

הקליניקה בחסר של קומפלקס 1 רב גונית תוארו תמונות קליניות שונות כמו:

- מהלך קשה עד מוות בינקות – בחלק מהם ישנה חמצת מטבולית (רמת חומצה לקטית ופירוביות גבוהות בדם), חוסר תפקוד שריר הלב, וכד'.

- הפרעות ניווניות של מערכת העצבים המופיעים בגילים שונים (תמונה המכונה LEIGH).

- איבוד ראייה מהיר (תוך שבוע שבועיים) בגיל ילדות עד גיל בגרות (תסמונת הקרוייה LHON), מחלת פרקינסון.

הקליניקה בחסר של קומפלקס 4 גם כן הינה רב גונית ותוארו תמונות קליניות כמו:

- מהלך קשה עד מוות בינקות מוקדמת – בחלק מהם ישנה חמצת בדם (כמתואר לעיל) (רמת חומצה לקטית ופירובית גבוהה בדם).

- חולשת שרירים בלבד.

- קרדיומיופטיה (חוסר תפקוד שריר הלב עם הגדלת המסה של שריר הלב).

- הפרעות ניווניות של מערכת העצבים המופיעות בגילים שונים (תמונה המכונה LEIGH).

- אי ספיקת כבד – הכבד לא מצליח "לנקות" את הרעלים מהדם, ואיבוד הכרה משני לכך.

- הפרעה בתפקוד ריכוז השתן בכילייה.

בסקר שנערך נמצא שהפרעות בשרשרת הנשימה מתפלגות בשכיחותן היחסית באופן הבא:

- חסר קומפלקס 1 ב-33% מהמקרים.

- חסר קומפלקס 1+4 בכ28% מהמקרים.

- חסר קומפלקס 4 בכ-28% נוספים.

- חסר קומפלקס 2 בכ-7% מהמקרים.

- חסר קומפלקס 3 בכ-4% מהמקרים.

עקב התמונות הקליניות המגוונות שחלק ניכר מהן יכל להגרם גם מסיבות אחרות (שאינן פגם בשרשרת הנשימה של השריר), האבחנה לא קלה ודורשת גם בדיקת ביופסית שריר. בשריר מודדים את פעילות כל אחד מהקומפלקסים.

חשובה אבחנה מדויקת ולא תמיד האבחנה שנעשתה בעבר הינה מדויקת באמות המידה המקובלות והאפשריות היום – יש תמיד לוודא אבחנה במכון גנטי בבדיקת החולה עצמו (או לפחות בעיון במסמכים המפרטים בדיקות ע"י נוירולוג, תשובות מעבדה ביופסיות שריר ו/או רישום ההולכה החשמלית בעצב לשריר (EMG), ונתונים אחרים).

אף שישנו ידע לגבי צורות התורשה, סיכויי ההישנות, מנגנון הופעת המחלה, לרוב המחלות הללו ישנם מצבים יוצאים מהכלל. לכן, יש לוודא את האבחנה והייעוץ הגנטי לגופו של מקרה/משפחה במכון גנטי. יש לזכור כי אבחנה של הפרעות בשרשרת הנשימה של השריר הינה מאד קשה ואפילו אם מתקיימים הקריטריונים הקליניים הנזכרים מעלה האבחנה לא וודאית באמות המידה המקובלות והאפשריות היום.

צורת ההעברה התורשתית:

כאמור הקומפלקסים של שרשרת הנשימה בשריר מורכבים מחלבונים רבים (לעיתים עשרות חלבונים) ובזה הם שונים משאר האנזימים האחרים בגופנו. המורכבות הזאת מקשה על הבנת הבסיס הגנטי של מחלות אלו. כעיקרון מקור החלבונים והגנים המרכיבים את הקומפלקסים הללו הינו מ-2 מקורות עיקריים:

1. חלבונים המיוצרים מהגנים הרגילים שבגרעין התא (הכרומוזומים).

2. חלבונים המיוצרים בחלק אחר של התא הנקרא מיטוכונדריה (איבר הנשימה של התא המספק את האנרגיה לתא השריר). בהתאם למקום הפגם הגנטי, באחד מ-2 המקורות לחלבוני הקומפלקס, תקבע התורשה של המחלות כמפורט להלן:

- במחלות בהן הפגם הינו בחלבונים/גנים שמקורם בגרעין התא - המחלה מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. כאן 2 בני הזוג צריכים לשאת גן פגום (מצב המכונה נשאות למחלה אצל שניהם) בכדי שיוולד ילד חולה. מסתבר שרוב מחלות השריר הנובעות מפגם בתפקוד שרשרת הנשמה נגרמות מפגם במרכיב הגרעיני של הקומפלס, דהיינו, מועברות בתורשה אוטוזומלית רצסיבית ולא מיטוכונדריאלית.

- במחלות בהן הפגם הינו בחלבונים/גנים שמקורם במיטוכונדריה של התא - המחלה מועברת בצורת הורשה מיטוכונדריאלית. בכל תאי מצויים אברונים הקרויים מיטוכונדריות והם אחראים לפעילויות חשובות בתא. ובעיקר ליצר אנרגיה לתא. בכל תא יש בממוצע 100 מיטוכונדריות. רוב החומר הגנטי מרוכז בגרעין התא, אך גם במיטוכונדריות יש כמות מסוימת (לא גדולה) של גנים. הגנים של המיטוכונדריה מיצרים חלבונים הפועלים במיטוכונדריה בלבד ומספקים אנרגיה לתא. כלומר, באספקט התיפקודי, המיטוכונדריה "מלווה" חלבונים המיוצרים בתא (מחוץ למיטוכונדריה) וגם מייצרת חלבונים לעצמה, אך לא תורמת חלבונים לתא. מצד שני המיטוכונדריה תורמת אנרגיה לתא.

מה קורה בתורשה מיטוכונדריאלית?

בזמן ההפרייה רק האישה תורמת מיטוכונדריות ואילו הזרע מכיל רק גרעין (לא מכיל מיטוכונדריות). לכן פגם בגנים המיטוכונדריאלים בזכר לא יעבור לדור הבא. כלומר, כל המיטוכונדריות של בן האדם (זכר ונקבה כאחד) מקורם באימא. זוהי תורשה מיטוכונדריאלית.

הביטוי של פגם בחומר הגנטי שבמיטוכונדריות תלוי בין היתר באחוז המיטוכונדריות המכילות פגם. לכן יכל להווצר מצב שאישה עם מעט מיטוכונדריות פגומות (פגומות בחומר הגנטי) תהיה בריאה ותלד מספר ילדים חולים כיון שילדיה קיבלו אחוז גבוה של מיטוכונדריות עם הפגם.

מידת ביטוי המחלה:

ביטוי המחלה הינו מלא בצורות המועברות בצורה אוטוזומלית רצסיבית.

בחולים עם הצורה המועברת בתורשה מיטוכונדריאלית, כאמור לעיל, המחלה יכלה להיות קלה ואף לא להתבטא תמיד (תלוי באחוז המיטוכונדריות הפגועות לעומת אחוז המיטוכונדריות התקינות).

בעיות נילוות שניתן להדגים בבדיקות בהריון:

המצב לא ניתן לזיהוי באולטרסאונד בהריון או בבדיקת מי שפיר רגילה.

מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

בצורה המועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית: לזוג שיש כבר ילד עם הבעייה סיכון ההישנות הינו 25% בכל הריון. לבני משפחה אחרים במשפחה כזו הסיכון אינו גבוה (בד"כ פחות מ- 1%) ויקבע בכל מקרה לגופו לפי עץ המשפחה במסגרת יעוץ גנטי.

בצורה המועברת בתורשה מיטוכונדריאלית: לכל זוג, שיש לו כבר ילד חולה, יש סיכון של עד 100% ללדת ילד עם בעיה דומה. גם נשים אחרות בצד האימהי של הילד החולה נמצאות בסיכון מסויים ללדת ילד עם הבעייה.

ב-2 הצורות הסיכון המדוייק לבני משפחה רחוקים יותר של חולים תלוי במספר הסובלים מהבעייה באותה משפחה, בקרבה של הנועצים מהסובלים מהבעיה, בקרבה המשפחתית (קרבת דם) בין בני הזוג הנועצים (אם קיימת) וכד', ויקבע בייעוץ גנטי.

המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה ומיקום הגנים:

- בחסר בקומפלקס 1: הקומפלקס מורכב מ-43 חלבונים (36 מיוצרים ע"י החומר הגנטי בגרעין ו-7 בחומר הגנטי שבמיטוכונדריה).

36 תת יחידות בקומפלקס זה שמקורן בגרעין התא – כל אחת מהן מקודדת ע"י גן אחר הנמצא בגרעין – פגם בגנים של 36 תתי יחידות אלו גורם לירידה בפעילות קומפלקס 1 המועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. גנים שנמצאו בהם מוטציות ושאחראיות לחסר בקומפלקס 1 כוללים: NDUFV1, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV2, ואחרים.

7 תת יחידות בקומפלקס זה שמקורן במיטוכונדריה שבציטופלסמה – כל אחת מהן מקודדת ע"י גן אחר במיטוכונדריה של התא ופגם בהן גורם לירידה בפעילות קומפלקס 1 המועברת בתורשה מיטוכונדריאלית. גנים מיטוכונדריאלים שנמצאו בהם מוטציות שאחראיות לחסר בקומפלקס 1 קרויים תתי יחידות 7-1ND.

- בחסר בקומפלקס 4: הקומפלקס מורכב מ-13 חלבונים (10 מיוצרים ע"י החומר הגנטי בגרעין ו-3 בחומר הגנטי שבמיטוכונדריה).

10 תת יחידות בקומפלקס זה מקודדות ע"י גנים בגרעין התא – פגם בהם גורם לירידה בפעילות קומפלקס 4 המועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. עדיין לא נמצאו מוטציות בגנים ל-10 תת יחידות אלו.

מסתבר שפרט ל-10 גנים אלו המייצרים חלבונים המהווים חלק מהקומפלקס, ישנם מספר גנים בגרעין התא העוזרים לבניית והרכבת קומפלקס 4, אף שהם לא מיצרים חלבונים המהווים חלק מהקומפלקס עצמו. נמצא שדווקא בגנים אלו (SURF1, SCO2, SCO1, COX10) מהווים את רוב הסיבות לחסר קומפלקס 4.

3 תת יחידות בקומפלקס זה מקודדות ע"י גנים במיטוכונדריה של התא ופגם בהם גורם לירידה בפעילות קומפלקס 4 המועברת בתורשה מיטוכונדריאלית.: גנים שנמצאו בהם מוטציות שאחראיות לחסר בקומפלקס 4 קרויים תתי יחידות 3-1CO. פגמים בתת יחידות המיטוכונדריאליות נדירות יחסית במקרים הספורדים (שיש מקרה בודד במשפחה).

מסתבר שבקומפלקס זה יש גם הבדל בביטוי הקליני בין הקבוצות: המחלות המועברות בצורת תורשה אוטוזומלית רצסיבית (הפגם בגן שבגרעין התא) הינן קשות יותר ובד"כ מובילות למות בגיל ינקות.

אמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית:

הבדיקה מתאפשרת בחלק מהמקרים ע"י מדידת רמת פעילות אינזימי שרשרת הנשימה בשריר.

בצורות המועברות בתורשה אוטוזומלית רצסיבית: ניתן אז להדגים את הפגם בבדיקת פעילות האנזים בביופסיה של פיסת עור מהחולה. אם אכן חסר האנזים בעור של החולה אפשר להציע אותה בדיקה לעובר, דהיינו, בדיקת רמת האנזים בתאי מי השפיר של כל הריון נוסף של האימא. במשפחות בהן הפגם הגנטי הוגדר ברמת הדנ"א (נמצאה המוטציה בגן מסויים) ניתן לאפשר בדיקה גנטית אמינה בעובר (מבצעים את הבדיקה במידה ולפי הגנטיקאי נמצא סיכון גבוה שהעובר יחלה במחלה זו).

בצורות המועברות בתורשה מיטוכונדריאלית: הסיכון להישנות הבעיה בזוג שיש/היה לו ילד חולה הינו עד 100% ולא ניתן לבדוק את המצב בהריונות הנוספים. במקרים אלו כיום ניתן להציע תרומת ביצית. יש ניסיונות לאפשר החדרת הגרעין של הביצית של האם לציטופלסמה של תא מאישה אחרת בריאה (ללא פגם מיטוכונדריאלי). אם מהלך כזה יהיה בעתיד אפשרי יהיה זה הפתרון האידיאלי כי אז המטען הגנטי של הזוג יישאר שלהם והילדים יהיו ללא הפגם במיטוכונדריה.

איתור הפגם הגנטי ברמת הדנ"א (מציאת המוטציה בגן הספציפי האחראי למחלה באותו חולה) הינו עדיין מרכב ומסובך שכן ישנם הרבה מאד גנים אפשריים. זה נעשה כיום במסגרת מחקרית במספר מרכזים בעולם וניתן לבצע את הבדיקות דרך המכונים הגנטים. לאחרונה נמצאו מספר לא קטן של גנים המשחקים תפקיד בצורות המועברות בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. מסתבר שלרוב החולים יש פגם בגן NDUFS2 (אם כי נמצאו גם משפחות עם פגם גנטי ב-NDUFS8, NDUFS7, NDUFS4, NDUFV1). בעתיד ימצאו בוודאי פגמים גם בגנים אחרים ותיבנה "בטריית" בדיקות יותר מקיפה. ראה: תאחיזה גנטית לגנים שמיקומם כבר ידועים במחלה רצסיבית.

בדיקת נשאות:

במשפחות שבהן נמצאה המוטציה בגן האחראי למחלה ניתן לבדוק בני משפחה אחרים לנשאות ולמחלה.

בדיקת העובר:

כמו בבדיקה אבחנתית. אם אותר החסר האינזימטי בעור של הילד החולה שבמשפחה כי אז ניתן לבצע אותה בדיקה אינזימטית בתאי מי השפיר של העובר והבדיקה אז די אמינה (אם כי לא ודאית לחלוטין). אם נמצא הפגם הגנטי עצמו כי אז ניתן לבצע איבחון טרום לידתי אמין בכל הריון נוסף של זוג שהיה לו ילד חולה וגם בדיקת נשאים בשאר בני המשפחה (באם דרוש).