הפלות טבעיות וסיבות גנטיות הקשורות בהן

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

הפלות טבעיות בשליש הראשון להיריון שכיחות יחסית ומתרחשות בכ- 20%-25% מההריונות. הגורמים להפלות גם הם מרובים ומגוונים. חלקם אינם גנטיות וכוללות גורמים הקשורים באם/אישה (מחלות כרוניות, זיהומים וירליים בהיריון, הפרעות במבנה הרחם ועוד). בעיות אחרות כוללות גורמים הקשורים בעובר (הפרעות כרומוזומליות ותסמונות או הפרעות גנטיות לא כרומוזומליות, התפתחות עוברית לא תקינה); וכמובן, גורמים רבים, שעדיין אינם ידועים למחקר. להלן נדון בסיבות הגנטיות.

הפרעות בחומר הגנטי הקשורות בהפלות חוזרות:

1. בעיות כרומוזומליות כסיבות להפלות חוזרות

מבנה כרומוזומלי לא תקין אצל העובר הוא אחד הגורמים השכיחים להפלה טבעית. הפלות אלו הן בדרך כלל הפלות מוקדמות המתרחשות עד השבוע השנים עשר להריון. ברוב המקרים הכוונה לשינוי במבנה הגנטי - כרומוזומלי אצל העובר בלבד (ולא אצל ההורים) כמוטציה, דהיינו טעות בשכפול הגנטי, טרייה.

רק בחלק קטן מהמקרים הבעיה נובעת משינוי במבנה הגנטי אצל אחד ההורים. ייתכנו שני סוגי שינויים: האחד, טרנסלוקציה – מיקום מחדש והשני, אינברסיה – היפוך סדר המטען הגנטי. בין אם חלק מהמטען הגנטי התחלף במקומו עם מטען גנטי מכרומוזום אחר (טרנסלוקציה) ובין אם הוא הסתדר בצורה הפוכה על אותו הכרומוזום מצב ההורה הוא מאוזן ועל-כן הוא בריא לחלוטין, כי אין כל שינוי בכמות החומר הגנטי אצלו. לעומת זאת אם ההורה מוריש כרומוזום "מאורגן מחדש" שכזה לעובר, עלול להתקבל מבנה כרומוזומלי לא מאוזן שיתבטא בתוספות או חסרים של מקטעי כרומוזומים שלמים.

שינוי כרומוזומלי לא מאוזן שכזה עלול לגרום בחלק מהמקרים להפלה טבעית. יחד עם זאת, בחלק מהמקרים עלול להתפתח עובר אשר אם לא ייבדק בהריון למבנה הכרומוזומים שלו (על ידי בדיקת סיסי שליה או מי שפיר), עלול עובר זה להיוולד עם מומים ו/או פיגור שכלי עקב חוסר האיזון הכרומוזומלי.

לעשרה אחוז לערך מהנשים יש היסטוריה רפואית של שתי הפלות ויותר. לאחוז אחד מהנשים לערך יש היסטוריה של שלוש או יותר הפלות רצופות. במקרים אלו של הפלות חוזרות – שלוש או יותר (אף שרופאים רבים רואים בשתי הפלות את קו הגבול) חשוב לבצע בדיקת דם לכרומוזומים לשני בני הזוג.

מטרת הבדיקה הנה לבדוק אם אחד מהם נושא באחד הכרומוזומים שלו שינוי מבני מאוזן (טרנסלוקציה) או בעיה מבנית אחרת כגון מוזאיקה (שתי אוכלוסיות תאים), מרקר גנטי וכדומה.

הספרות המקצועית מדווחת ששינויים כאלה אינם נדירים כלל. בערך בחמישה אחוז ממקרי ההפלות החוזרות מאתרים בעיה כרומוזומלית מאוזנת בהורים. זוגות אלה הם בסיכון יתר להפרעה כרומוזומלית לא מאוזנת בכל הריון נוסף.

על מנת למנוע הולדתו של ילוד לא תקין ניתן לבצע בזוגות אלה בכל היריון אבחון טרום לידתי כגון בדיקת סיסי שליה או מי שפיר. במידה ומסתבר שהמטען הגנטי של העובר אינו תקין ניתן לבצע הפסקת הריון.

אפשרות נוספת הנה לבצע אבחון טרום השרשתי (Pre-Gestational Diagnosis- PGD). אפשרות זו מחייבת ביצוע הפרית מבחנה ובדיקת העובר לפני החזרתו לרחם. בשיטה זו מחזירים רק עובר עם מטען גנטי מאוזן לרחם ועל ידי כך מונעים את הצורך בביצוע הפלה. בדיקות אלו נמצאות כרגע בבחינה – יש מעט מאד מרכזים בעולם שיכולים להתמודד עם מצבים מגוונים של אבחון טרום השרשה – במקומות אלו הראו שהצליחו להוריד בדרך זו את מספר ההפלות הטבעיות בזוגות שאחד מהם נושא של טרנסלוקציה מאוזנת. הדגים שיפור של התוצאות של ההפריה בדרך זו

2. בעיות גנטיות הגורמות לקרישיות יתר (סיכון מוגבר ליצור קרישים שלא לצורך) ובכך להפלות חוזרות:

בשנים האחרונות נמצא שנטייה לקרישיות ייתר הנה אחת הסיבות השכיחות להפלות חוזרות. בנוסך, נטייה זו עלולה לגרום אף לבעיות בשליש השני והשלישי של ההריון: תתכן הפרעה בזרימת הדם לעובר שתתבטא בעיכוב בגדילה תוך-רחמית של העובר (Intra-Uterine-Growth-Retardation-IUGR) ובמשקל לידה נמוך מהצפוי. במקרים חמורים נטייה זו אף עלולה לגרום למות עובר ברחם.

מצבים אלו ניתנים למניעה על ידי טיפול במדללי דם כגון טבליות אספירין במינון נמוך של 100 מיליגרם ליום ואו זריקות קלקסן/פרגמין לדילול הדם.

בשל אפשרות זו של מניעה/טיפול בבעיות אלו חשוב מאוד לזהותן, ובמיוחד אם קיים סיפור רפואי של מות עובר בתוך הרחם או הפלות חוזרות, על מנת לנסות ולמנוע את הישנות הבעיה בהריון הבא.

להלן פרוט הסיבות השכיחות:

א. מוטציה גנטית בגן לפקטור קרישה 5 (פקטור הנקרא Leiden).

מוטציה (שינוי בהרכב) בגן לפקטור קרישה 5 מעלה סיכון להופעה מוגברת של קרישי דם. קרישים אלו עלולים לגרום לחסימת כלי הדם ועקב כך לנזק לאותה רקמה אליה מוביל אותו כלי דם.

גם אם הקרישים הנוצרים הנם קטנים הם יכולים להיסחף לכלי דם אחרים, להצטבר שם, ובסופו של דבר לחסום אותם ולגרום לנזק לרקמה המוזנת על ידי אותם כלי דם.

מספר מחקרים רפואיים הדגימו קשר בין המוטציה בפקטור 5 ושכיחות מוגברת של סיבוכי הריון. סיבוכים אלו כוללים מוות עוברי תוך-רחמי פתאומי בשליש השני או השלישי של ההריון, עיכוב בגדילה תוך רחמי עקב הפרעה בזרימת הדם מהשלייה דרך חבל הטבור לעובר, היווצרות קרישים הנסחפים בזרם דם העובר וגורמים לנזקים ברקמות בהן הקרישים נתפסים ועוד.

כחמישה אחוז מהאוכלוסייה הנם נשאים למוטציה זו. בדיקת הנשאות הנה באמצעות בדיקת דם והעיבוד נעשה בשיטות של גנטיקה מולקולרית. בנשים בהן אובחנה המוטציה ניתן לטפל ולמנוע את סיבוכי ההריון הללו בסבירות גבוהה באמצעות תרופות נגד קרישתיות יתר (קלקסן ואו אספירין לדוגמא).

ב. מוטציה בגן לפרוטרומבין -פקטור קרישה 2:

רמה גבוהה מידי של פרוטרומבין בדם האישה מעלה את הסיכון להפרעה במערכת קרישת דם, הפרעה שתתבטא כקרישתיות יתר.

לאחרונה נמצאה וריאציה (שינוי) גנטית הקיימת באחד עד ארבעה אחוז מהאוכלוסייה בגן של פרוטרומבין (פקטור 2 - FACTOR II) הגורמת לעליה ברמת הפרוטרומבין בדם. מספר מחקרים רפואיים הצביעו על העובדה שבאנשים עם שוני זה בגן של פרוטרומבין קיים סיכון פי שלושה ליצירת קרישי דם בכלי דם בורידי הרגליים ואף בכלי הדם המזינים את הלב. כמו כן נמצא קשר בין המוטציה הזו והנטייה להפלות חוזרות בתחילת הריון ושכיחות מוגברת של סבוכים בהריון כפי שתוארו במוטציה של פקטור 5 (ראה לעיל).

כדי לאבחן מצב זה יש לבצע בדיקת דם כאשר העיבוד נעשה בשיטות של גנטיקה מולקולרית. בנשים בהן אובחנה המוטציה ניתן לטפל באמצעות תרופות נגד קרישתיות יתר (קלקסן ואו אספירין לדוגמא) על מנת לנסות ולמנוע את אותם סיבוכים.

ג. וריאציה גנטית בגן MTHFR ((Methyl-Tetra-Hydro-Folate-Reductase

רמה נאותה של חומצה פולית (סוג של ויטמין) בדם האישה חשובה ביותר להבטחת תקינותו של ההריון המתפתח. חסר חומצה פולית ועליה מקבילה בחומר הקרוי הומוציסטאין העלולים לגרום לנטייה מוגברת להפלות חוזרות המתרחשות בדרך כלל בשליש הראשון להריון.

בנוסף, רמה נמוכה מידי של חומצה פולית מעלה את הסיכון למומים בסגירת עמוד השדרה בילוד, כמו גם מומים נוספים.

לאחרונה נמצא שמוטציה (שוני) גנטית יחסית שכיחה הקיימת בחמישה עד עשרה אחוז מהאוכלוסייה בגן MTHFR גורמת לעליה קלה ברמת ההומוציסטאין בדם. מצב זה קרוי הטרוזיגוטיות לגן של MTHFR.לעומת זאת באלו שיש להם מוטציה בשני הגנים (בזה שהם קיבלו מאביהם ובזה שהם קיבלו מאמם, מצב הקרוי הומוזיגוטיות לגן של MTHFR, ניתן לאתר עליה יותר משמעותית ברמת ההומוציסטאין בדם. עלייה זו כרוכה בסיכון מוגבר לקרישתיות יתר מחד, ולמומים מסוג ליקויים בסגירת עמוד שדרה מאידך. מקובל לדבר על סיכון פי שבעה ליצירת מומים פתוחים בעמוד השדרה (spina bifida) בילוד, להפלות לא מוסברות בתחילת ההריון ולקרישים בורידי הרגליים ועורקי הלב.

מתן תוספת חומצה פולית במינון של 5 מ"ג ליום וויטמינים מקבוצת B לפני ובמהלך ההריון מתקן ומוריד את רמת ההומוציסטאין באנשים אלו, וכך כנראה מוריד חזרה את הסיכון למומים ולהפלות חוזרות. איתור האנשים הנמצאים בסיכון מוגבר לבעיות רפואיות אלו נעשה בבדיקת דם והעיבוד נעשה בשיטות של גנטיקה מולקולרית.

לסיכום:

הרפואה הטובה ביותר הנה הרפואה המניעתית. באם מאתרים מבעוד מועד גורמים העלולים לגרום לקושי להרות ואו לסיבוכים במהלך ההריון ניתן לתכנן טיפול העשוי למנוע סיבוכים אלו. על-כן, יש מקום לפנות לייעוץ גנטי עוד לפני הכניסה להריון במידה וקיים סיפור משפחתי של הפלות חוזרות, מומים מולדים, מוות תוך רחמי בשליש השני או השלישי של ההריון, התקפי לב או שבץ מוחי בגילאים צעירים (מתחת לגיל 50) ואו דלקת (פקקת) בורידים העמוקים (Deep Vein Thrombosis – DVT). טוב יעשו אותן נשים (עם סיפור משפחתי שכזה) אם יפנו את תשומת לב הרופא המטפל בהם לבעיות אלו (מבחינת "אחריות המטופלים") עוד לפני תחילת הניסיונות להיכנס להריון.

מות עובר בהיריון קודם

במקרים עצובים אלו של מות עובר בהריון קודם חשוב לגשת לרופא המטפל/לייעוץ גנטי עוד לפני הכניסה להריון נוסף. במסגרת זו חשוב לברר האם נעשתה נתיחה פתולוגית לעובר, ואם נעשתה, לדעת מה היו הממצאים. כמו כן חשוב לבדוק אם לקחו מהאם דגימה להערכה כרומוזומלית ומה תוצאותיה. פרט לזה, חשוב להשלים בדיקה לקרישתיות יתר. אחת הסיבות האפשריות למות עובר תוך רחמי היא נטייה גנטית לקרישת דם מוגברת אצל האישה. אפשר לבדוק מצב זה (ראה לעיל) ואם זו הסיבה, ניתן להמליץ על מתן תרופות נגד קרישתיות היתר כגון אספירין וקלקסן בהריון העתידי. חשוב לברר ולבדוק סיבות אפשריות אלו כדי להעריך בצורה מדויקת (במידה וניתן) מהו גורם המוות והאם בני הזוג נמצאים בסיכון מוגבר להתרחשות זהה או דומה בהריונות הבאים. אם יש גם סיפור משפחתי של הפלות חוזרות (שתיים או יותר) או מוות תוך רחמי של עובר – גובר הצורך בבדיקת כרומוזומים אצל בני הזוג. לצערנו, ברוב המקרים של מות עובר ברחם אמו – אין הסיבה ידועה. במקרים אלו מניחים שהמוות נובע מסיבות לא גנטיות. אחת הסיבות היא נטיה גנטית לקרישת דם מוגברת אצל האישה. אפשר לבדוק מצב זה (ראה בפרק 16). אם זו הסיבה, נותנים תרופות נגד קרישיות היתר כגון אספירין.

סיפור של הפסקת הריון מסיבות רפואיות הקשורות באי תקינות העובר

סיבות רפואיות להפסקת הריון יכללו בדרך כלל אבחון של מום מבני, אבחון של מחלה גנטית או איתור סימנים בבדיקת האולטראסאונד המחשידים לבעיה קשה בעובר. במקרים אלה יש חשיבות רבה לפנות למכון גנטי (לפני הכניסה להריון נוסף) עם כל הממצאים, כולל תוצאות נתיחה של העובר, באם בוצעה, בדיקות כרומוזומים במי השפיר ו/או בדיקות גנטיות אחרות. מטרת ייעוץ מסכם כזה הנה להעריך את הסיכונים להישנות בעיה דומה בהריונות נוספים של הזוג (ובני משפחה אחרים) ובכדי להמליץ על בדיקות אבחון משלימות לפני ההריון ובמהלכו.