CMV

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

וירוס ה- CMV:

מהי התמונה הקלינית של ההדבקה באישה?

הדבקה ב- CMV הינה בד"כ מאדם לאדם. לרוב ילדים מעבירים את המחלה למבוגרים הבאים איתם במגע. לכן מטפלות בגני ילדים, רופאי ילדים ןמטפלים במוסדות נחשבים לקבוצה בסיכון גבוה לחלות ב-CMV בכלל, ובהריון בפרט.

ברוב המקרים האישה (והמבוגר בכלל) עוברת את המחלה בצורה סמוייה. כ- 80% מהאנשים בארץ מחוסנים לוירוס זה כיוון שעברו את המחלה בעברם – לרוב בצורה סמוייה.

לעיתים האישה תרגיש שעברה מחלת חום רגילה, עם או בלי סימנים של הצטננות. לעיתים יותר רחוקות ישנם סימנים בולטים יותר כמו חום מאד גבוה, כאבי גרון עזים, נפיחות כואבת של השקדים או בלוטות לימפה אחרות, ולעיתים הרגשת עייפות רבה המלווה את החום. אם הם מופיעים, סימנים אלו יכולים להוביל את הרופא לחשוד דווקא ב- CMV אם כי תמונה קלינית דומה יש במחלות נוספות כמו מחלת הנשיקות (וירוס אחר הנקרא EBV ואשר לא גורם לנזק לעובר גם אם האישה נדבקת בו במהלך ההריון) או טוקסופלסמה (ראה זיהום תוך רחמי בטוקסופלסמה). בדיקת ספירת דם בזמן זיהום עם 3 המזהמים האלו מתאפיינת בהמצאות תאי דם לבנים צעירים (למפוציטים אטיפים) – ממצא זה לא אבחנתי.

בדרך כלל הזיהום ב-CMV באישה (ובכלל באדם מבוגר) חולף תוך ימים עד כשבועיים ולא מותיר כל נזק. הבעייה היא כשהוירוס עובר בדם האם, מגיע לשלייה, חוצה את השלייה לעובר ומדביק אותו.

מהם הפרמטרים בדם האישה שמצביעים על הדבקה שלה ב- CMV במהלך ההריון?

א. בדיקת נוגדנים ל- CMV (כביטוי למועד בו האישה רכשה חיסון כלפי הגורם המזהם שבו מדובר).

בדיקת הנוגדנים בדם האישה מאפשרים להעריך את המועד בו האישה רכשה חיסון לוירוס - וזהו בעצם המועד בו היא עברה את הזיהום ב-CMV. הבדיקה מאד מהימנה לקביעת הימצאות זיהום טרי (כשהאישה חולה ברגע הבדיקה) ופחות מדוייקת ככל שהזיהום ב-CMV התרחש בעבר הרחוק יותר. למרות זאת בדיקת דם לא חודרנית כזו (שלא מסכנת את ההריון ואת העובר) ברוב המקרים יכולה לקבוע בצורה אמינה יחסית אם לאישה הופיע חיסון זמן רב מלפני ההריון – כלומר העובר לא היה חשוף לוירוס ברחם (עד למועד ההריון האישה כבר הבריאה לחלוטין).

ישנם 2 סוגי נוגדנים עיקריים:

- נוגדנים "טריים" מסוג IgM (אימונוגלובולינים מסוג M) – אלו עולים מיד עם הופעת הזיהום, מגיעים לשיא בשבועות הראשונים אח"כ, ויורדים בהדרגה במשך החודשים הבאים. לעיתים הם חוזרים לערך של 0 (שלילי) תוך כ-6 חודשים, ולעיתים הם נותרים מעט מוגברים ("חיובי" או "חיובי חלש") חודשים רבים עד שנים.

- נוגדנים יציבים וארוכי טווח מסוג IgG (אימונוגלובולינים מסוג G) – אלו מופיעים ועולים בהדרגה כשבועיים לאחר הופעת הזיהום. הם מגיעים לשיא כחודש עד חודשיים אחר ההדבקה ונותרים ברמה קבועה, גבוהה יחסית למשך שנים רבות. הם אלו שמקנים לנו את החיסון הקבוע וחוסכים לנו זיהום נוסף. ולכן לאנשים עם רמה גבוהה של נוגדנים מסוג IgG סיכון מאד קטן לחלות שנית ב- CMV. גם אם המחלה נישנת היא קלה יותר עם סיכון קטן מאד להדביק את העובר.

בתוך אוכלוסיית הנוגדנים מסוג IgG ניתן לזהות תת קבוצה המכונה "נוגדנים ישנים" והם נבדקים בבדיקה הנקראת: Avidity. התוצאה של בדיקת Avidity ניתנת באחוזים (אחוז הנוגדנים הישנים בתוך אוכלוסיית ה-IgG). נהוג שאחוז גבוה מ-35% ברגע לקיחת הדגימה מעיד על זהום שהיה יותר מ-3 חודשים, ואם מתקבל אחוז מעל 45% מדובר בזיהום שהיה יותר מ-6 חודשים טרם למועד לקיחת הדם.

בעולם לא נהוג לבדוק את רמת הנוגדנים ל-CMV בשיגרה, אלא אם יש סימנים של מחלת חום אופיינית ל-CMV אצל האישה או אם לעובר סימנים המחשידים לזהום תוך רחמי (עיכוב בגדילה או הקטנת קצב גדילת היקף הראש, או הדיות יתר במעיים) (ראה פרק 10 – ממצאי אולטרסאונד בהריון). בארץ לעיתים קרובות נערכת הבדיקה גם ללא אינדיקציות אלו.

מה אפשרויות של תוצאות הבדיקה?

הבדיקה הרגילה כוללת בדיקת IgG ו- IgM ל-CMV.

- אם ה- IgG שלילי ו- IgM שלילי מדובר באישה לא מחוסנת ושלא עברה זיהום ב- CMV לאחרונה (וגם לא בעבר כנראה).

- אם ה- IgG חיובי ו- IgM שלילי מדובר באישה מחוסנת.

- אם ה- IgG חיובי ו- IgM חיובי האפשרויות הן רבות – ההדבקה יכולה להיות טרייה או ישנה. בכדי להתקדם בברור, נהוג לבצע בדיקת דם נוספת לאישה בהפרש של שבועיים. בבדיקה החוזרת יש להוציא את הסרום שנשמר מהדגימה הראשונה ולבדוק IgG ו- IgM ל-CMV ב-2 הדגימות בו זמנית. הפעם גם יש להוסיף בדיקת Avidity. בדיקת 2 הדגימות בו זמנית הינה מאד חשובה, היות והשינוי ברמת הנוגדנים (ולא הרמה עצמה), חשוב להערכת מועד הדבקת האישה. אם הדגימות לא נבדקות בו זמנית יתכנו שינויים הנובעים מסיבות טכניות ולא אמיתיות.

תמונה חיסונית מחשידה להדבקה במהלך ההריון של האישה ב- CMV תתקבל אם ימצאו תוצאות כגון:

- בין שתי הבדיקות העוקבות, בהפרש של שבועיים או חודש או יותר, נמצאה עלייה משמעותית (נהוג פי 4) ברמת נוגדני IgG. - בדיקת הדם לאישה בוצעה לאחר חודש ראשון להריון ונמצאה Avidity פחותה מ-45% (קל וחומר אם פחות מ- 35%). - עלייה ברמת נוגדני IgM ב-2 בדיקות עוקבות (יש לבדוק את 2 הדגימות בו זמנית – אחרת השינוי אינו ניתן להערכה אמינה). - סימנים קליניים למחלה של CMV בעובר וחריגה כלשהיא בבדיקות החיסוניות (IgM חיובי למשל). - האישה נבדקה טרם ובסמוך למועד הכניסה להריון, נמצא שה- IgG שלילי (כלומר לא היה לה חיסון המגן בפני הדבקה) ובהריון נמצא שיש לה חיסון (נוגדנים מסוג IgG הפכו לחיובי). מצב זה מכונה Seroconversion – האישה הפכה מלא מחוסנת למחוסנת עקב הדבקה בתחילת או במהלך ההריון.

ב. בדיקת הגורם המזהם (המכונה גם "מחולל") עצמו.

את וירוס ה- CMV ניתן לזהות בשתן של האישה כל עוד היא חולה – אז היא גם מדבקת את העובר. זיהוי הוירוס בשתן נעשה במספר דרכים אפשריות:

- ניתן לנסות לזהות את האנטיגן של הוירוס בעזרת נוגדנים פלורסצנטים ספציפים לוירוס. נוגדנים סינטטים אלו נקשרים לוירוס (אם הוא נמצא בשתן) וניתן לזהות אותם בהיותם פלורסצנטים. בדיקה זו מכונה שיל-ויל.

- בעבר נעשתה בדיקת תרבית - ניתן לגדל את הוירוס בתרביות רקמה מיוחדות – בהן ה-CMV אוהב לצמוח. לאחר שהוא גדל למושבה גדולה ניתן לזהותו בקלות. תרביות אלו אורכות כחודש חודשיים, ורק לאחר שעבר זמן ארוך, והוירוס לא צמח, ניתן לומר שהתרבית שלילית. לכן בדיקה זו כבר אינה בשימוש שיגרתי.

- כיום השיטה האמינה יותר הינה שיטת ה-PCR - זוהי שיטה גנטית מולקולרית בה ניתן לשכפל באופן ספציפי את החומר הגנטי של ה- CMV. שיטה זו, המכונה PCR, אמורה לזהות קיומם של גם וירוסים בודדים (ותיאורטית אף וירוס אחד יכל להתגלות). המעבדה צריכה להיזהר מתופעת הקריאה החיובית הכוזבת - דהיינו: עקב הרגישות הרבה של הבדיקה, ניתן לקבל תגובה חיובית עקב קיום בעייה טכנית של הכפלת וירוס שנכנס מהסביבה לתמיסות המשמשות לבדיקה, ושאינו קיים בשתן עצמו (או בדגימה נבדקת אחרת כמו מי שפיר).

נהוג היום לבסס את האבחנה במי שפיר בשילוב של בדיקת שיל-ויל ו-PCR.

מהם הנזקים העלולים להיגרם לעובר לכשייוולד אם עבר הדבקה תוך רחמית ב- CMV?

בניגוד להבראה המלאה הקיימת בילד ובמבוגר, בעובר הדבקה ב- CMV מהווה בעיה חמורה. הוירוס מדביק את רוב תאי הגוף ונוטה להתמקם ולפגוע בתאי מערכת העצבים והמוח. פגיעתו בתאים הנדבקים קשה. היא גם פגיעה מתמשכת ויכולה להמשך ולהחמיר במשך שנים. לרקמת המוח של העובר קשה ל"היפטר" מהוירוס שעלול להמשיך ולהימצא בה שנים רבות.

הפגיעה באה לידי ביטוי בהריסת תאי מוח והקטנת קצב גדילת המוח. על כן היקף הראש קטן יחסית. הפער בין גודל הראש המצוי לבין זה המצופה לגיל גדל עם השנים. לעיתים יש גם הגדלת חדרי המוח המעיד על הקטנה נוספת של רקמת המוח עצמה על חשבון ריבוי נוזלים בחדרי המוח. ישנו גם פיגור בגדילה בכלל (באורך ובמשקל). ישנה נטייה להתכווצויות (פרכוסים/אפילפסיה) קשות, פיגור התפתחותי שכלי, נטייה לחירשות חד או דו צדדי והסתיידויות ברקמת המוח. עלולים למצוא גם נזקים לא ספציפיים אחרים, כמו הפרעות נוירולוגיות, שינויים בכדוריות הדם, הגדלת כבד וטחול.

הסיכון שהעובר יידבק, הינו כ-40% אם האישה חלתה במחצית הראשונה של ההריון. ככל שהדבקת האישה נעשית בשלבי ההריון המוקדמים יותר (שבועות ראשונים) כך הסיכון להדבקת העובר אז יחסית קטנה (30%), אך חומרת הנזק לעובר קשה יותר. ככל שההדבקה נעשית לקראת שבוע 20 כך הסיכוי להדבקת העובר עולה אך חומרת הנזק יכולה להיות פחותה (חירשות והפרעות למידה וכד').

מהן הבדיקות שניתן לבצע בהריון לשלול או לאשר הדבקת העובר ב- CMV?

עובר שנדבק ב-CMV מפריש את הוירוס בשתן – הפרשה זו מתחילה כ-7 שבועות לאחר מועד ההדבקה ואחרי שבוע 20 (המועד המאוחר מבין שניהם). הוירוס מופרש בשתן של העובר למי השפיר וזה קורה בשבוע 20 והילך. לכן בדיקת הוירוס במי השפיר דומה למה שצויין לעיל לגבי בדיקת הוירוס בשתן של האישה. כלומר בנוזל מי השפיר נערכת בדיקת התרביות, ה-PCR והשיל-ויל.

את בדיקת מי השפיר מבצעים לנשים המדגימות תמונה המחשידה להדבקה ב-CMV במהלך ההריון. יש לוודא שהדגימה מבוצעת אחרי שבוע 20 ובכל מקרה 7 שבועות לפחות אחרי מועד ההדבקה המשוער. יש להעביר נוזל מי שפיר טרי למעבדת וירוסים הבודקת ומנוסה בבדיקת ה- CMV. הנוזל צריך להגיע למעבדה בתוך שעה שעתיים מעת הדגימה. שאר הנוזל של מי השפיר נשלח לבדיקה הכרומוזומלית ולא יוכל לשמש בהמשך לבדיקת ה-CMV.

במקרים בהם החשד מאד גדול שהאישה חלתה בהריון (סימנים קליניים ועדות בבדיקות הדם של IgG ו-IgM) יש מקום להוסיף את בדיקת הדם של העובר (קורדוצנטזיס) הנערכת בשבוע 21 והילך – בבדיקה זו בודקים IgM ל-CMV בדם העובר. IgM חיובי ל-CMV בדם העובר מעיד על הדבקת העובר ברחם, שכן IgM בדם העובר מקורו בעובר כתגובה שלו למחלה (בניגוד ל-IgG, ה-IgM לא עובר מדם האם דרך השלייה) – לעובר שלא נדבק ב-CMV IgM שלילי ל-CMV.

בדיקות אולטרסאונד לפני שבוע 23 לא יראו סימנים של CMV גם אם העובר נדבק. ולכן אין טעם לבחון CMV באולטרסאונד לפניכן. רק אחרי מועד זה ניתן לראות פיגור בקצב גדילת העובר וגם בקצב גדילת היקף הראש.

מה הסיכון שלעובר נגרם נזק מ- CMV למרות שלא נמצאו בבדיקות במי שפיר סימני מחלה?

בדיקת הוירוס במי השפיר הינה בדיקה אמינה יחסית ומזהה כ- 98% מהמקרים של הדבקה תוך רחמית ב-CMV. אם גם באולטרסאונד אין סימני מחלה הסיכון שהעובר בכל זאת יחלה ב-CMV קטנים מאד. הם עוד יותר קטנים אם במילא לא בטוחים שהאישה נדבקה ב-CMV במהלך ההריון – זהו המצב ברוב המקרים שבהם ברור כזה נעשה.

אם בהמשך המעקב האולטרהסאונד לא מדגים שום בעייה, והגדילה של העובר (בפרט גדילת ראש) מתאימה לגיל ההריון, הסיכוי יורד עוד יותר ואז הסיכון הנותר קטן ביותר.

מה לעשות במקרה שבתחילת או לפני ההיריון נמצא שאין נוגדנים מסוג IgG ו- IgM . כלומר נמצא שהאישה לא מחוסנת?

לאישה שלה אין נוגדנים ל-CMV (הן IgG והן IgM) אין בעצם חיסון, כיון שהיא עד כה לא חלתה בוירוס ספציפי זה. אישה כזו בסיכון להידבק במהלך ההיריון וההדבקה אצלה יכולה להיות סמויה.

לאישה כזו, לכן, מומלץ לחזור על בדיקת הדם לנוגדני CMV פעם נוספת בשבוע 20-22 להריון. אם זה עדיין מראה כי היא לא מחוסנת זה מעיד שהאישה לא נדבקה עד שבוע זה (אז ניתן לחזור על תבחין זה מאוחר יותר בשבוע 32 לדוגמא).

אבל אם האישה מתגלית כבעלת נוגדנים חיוביים, המשמעות היא שהאישה עברה הדבקה ראשונית (במקרה זה סמויה) ב-CMV ויש סיכון גבוה להידבקות העובר. אז יש לחשב את מועד ההדבקה על פי הרכב הנוגדנים ולקבוע את מועד הדיקור של מי השפיר ל-CMV.

מה אם האישה מדגימה בבדיקת הנוגדנים בתחילת ההיריון IgM חיובי או גבולי ו-Avidity מעל 45%:

רמת avidity מעל 45% מעידה על כך כי האישה מחוסנת לוירוס לפחות 6 חודשים. כלומר היתה לה מחלה עם וירוס זה 6 חודשים לפני מועד הבדיקה. מה המשמעות, אם כך, לרמת IgM החיובי (או הגבולי או חיובי חלש)? זה יכל להיות מוסבר במספר אפשרויות:

1. False positive – כלומר שיטת הבדיקה מאפשרת מבחינה טכנית קריאה של קיום נוגדנים כאלו גם אם האישה לא עברה לאחרונה זיהום פעיל ב-CMV. במצב כזה, כמובן, אין סיכון מוגבר להידבקות העובר ב-CMV.

2. הדבקה עם CMV בשנתיים האחרונות, והנוגדנים טרם ירדו. אמנם יש עבודות שמראות כי זיהום ב-CMV עלול לסכן את העובר גם הוא היה שנה-שנתיים לפני ההיריון, אך עבודות אלו אינן מספיק מבוססות והרושם הוא כי הדבקה שהייתה יותר מ- 6 חודשים טרם ההיריון אינה מעלה באופן משמעותי את הסיכון להדבקת העובר.

3. "הידבקות שנייה" של האישה או "התעוררות" (Reactivation) של וירוס CMV רדום הקיים באישה. מצב כזה אם התרחש במהלך ובתחילת ההיריון עלול להדביק את העובר. אבל במצב כזה בדיקה חוזרת של דגימת דם נוספת מהאישה, והשוואה (בהרצה בו זמנית של הדגימה הקודמת והחדשה) בין רמות IgG ו- IgM בין 2 הדגימות תראה דינמיקה והבדל. ברוב הגדול של המקרים לא יימצא שינוי ברמת הנוגדנים IgM בין 2 דגימות – מצב המעיד על חוסר עדות להדבקה ב-CMV לאחרונה.

אמנם ניתן לטעון כי אולי האישה עברה הדבקה שנייה ב-CMV לפני מספר שבועות והרמה כבר התייצבה, אבל זאת ניתן לטעון בעצם גם לכל אישה מחוסנת (כלומר גם לאישה עם Avidity מעל 45% שה-IgM אצלה שלילי, אשר לכאורה נחשבת מחוסנת ללא כל חשש להדבקה לאחרונה. ייתכן כי בכל זאת עברה זיהום שני לפני מספר שבועת ורמת ה-IgM התייצבה שוב לערך שלילי). בעצם לכל אישה מחוסנת יש אפשרות להדבקה שנייה או reactivation בהמשך ההריון ואנו לא בודקים זאת, ואם נבדוק עלולים להחמיץ במילא.

לכן, מומלץ לנשים במצה זה (IgM חיוב ו-Avidity מעל 45%) לבצע בדיקת השוואת נוגדנים ( IgG ו- IgM) בין הדגימה הקודמת ודגימת דם עוקבת (בהפרש של 2-4 שבועות) ולוודא שאין שינוי ב-IgM בין 2 הדגימות.

מתי כן יש לחשוב בנשים אלו על הדבקה שנייה?

- במקרים שבכל זאת נמצא ב-2 בדיקות סרולוגיות עוקבות שינוי ברמת נוגדנים.

- במקרים שיש לאישה מחלת חום שקלינית עלולה להיות CMV, (במיוחד עם עייפות, כאבים חזקים בגרון וכד). אז אפילו אם האישה מחוסנת יש לבדוק שמא נדבקה שוב.

- כשלעובר יש סימנים העלולים להחשיד להדבקה בוירוס זה: בצקת עורפית, הידיות יתר במעיים, עיכוב בגדילה תוך רחמית, הרחבת חדרי מוח וכד'.

הדבקה שקטה של העובר באישה שהייתה כבר מחוסנת לפני ההריון.

למרות שכיום ישנה ערנות רבה לגילוי הדבקת נשים הרות בוירוס ה-CMV, עדיין כ-1% מהעוברים בעולם נולדים עם עדות להדבקה תוך רחמית ב-CMV. בארץ אולי פחות כיון שכאן הערנות גדולה יורת. ההדבקה התוך רחמית מוכחת בבדיקת שתן של העובר בשבוע הראשון לחיים! - אחר כך זה לא בהכרח הדבקה תוך רחמית.

הרושם הוא שבכמחצית המקרים ההדבקה התוך רחמית הינה לנשים שהרו כשהיו מחוסנות ל-CMV, ולא הייתה במהלך ההריון עדות למחלה כזו אצלם. כלומר לא ניתן היה לחשוד מראש. רק 10% מהילודים הללו יראו סימנים קליניים בבדיקות השגרה, ובעיקר מדובר בליקוי שמיעה, וחלק קטן גם בסימנים נוירולוגים. שאר 90% הילודים שאצלם מדגימים CMV בשתן הינם חסרי סימנים קלינים. עבודות שעקבו אחר קבוצה זו הראו שבמהלך המעקב התגלו ליקויי שמיעה בחלק מהם. רוב המחקרים מראים כי אין להם שכיחות מוגברת של פיגור שכלי או הפרעות התנהגות בהשוואה לילודים שעברו הדבקה ב-CMV אחרי הלידה וגם לא בהשוואה לילודים שלא נדבקו ב-CMV.

בכל זאת, בילודים שאצלם מודגם CMV בשתן בשבוע ראשון אחרי הלידה (הדבקה סמוייה בהיריון של CMV) עוברים ברור נוסף: במעטים מבינהם שתודגם דלקת כזו מומלץ:

1. אולטרהסאונד למוח (מחפשים הסתיידויות מוחיות והרחבת חדרי מוח שהם הסימנים הטיפוסיים).

2. בדיקת רופא עניים לראות שאין דלקת עינית (כורורטיניטיס).

לאלו שבבדיקות אלו יראו סימני הדבקה/מחלה מומלץ טיפול באציקלוביר (טיפול כללי נגד וירוסים) וזה כנראה מוריד את הסיכון לירידה בשמיעה בהמשך.