אוטיזם – PDD

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

אוטיזם - PDD

סוגים/צורות קליניות:

מדובר במספר צורות קליניות שיש להם גם מונחים שונים:

עד היום לא ברור – אך נראה שמדובר בקבוצה של בעיות שהגורמים להם שונים ומגוונים:

- אוטיזם קלסי (infantile Autism) ו- PDD.

- אספרגר.

- ישנם מספר מחלות היכולות לתת תמונה קלינית דומה לאוטיזם/קווים אוטיסטים.

סימנים קליניים:

אוטיזם קלסי (infantile Autism) - המכנה המשותף הינו הפרעות בהסתגלות חברתית ובתקשורת הבין אישית, פעילויות והתעניינויות מוגבלות וסטראוטיפיות (חוזרות על עצמן). לחלק ישנן הפרעות התפתחותיות המתגלות ב-3 השנים הראשונות (PDD). ברוב המקרים התנהגות הילד בלתי תקינה כבר בינקות (עד גיל שנה).

אספרגר – סימנים דומים לאוטיזם שתואר לעיל אך הביטוי הקליני בצורה קלה יותר. המחלה מתבטאת ומתגלית בגיל ילדות.

ישנן מספר מחלות היכולות לתת תמונה קלינית דומה לאוטיזם/קווים אוטיסטים כמו לדוגמא תסמונת X שביר (אותה חייבים לשלול בכל מקרה כזה – ראה תחת ערך: תסמונת X שביר) או תסמונת אחרת עם או בלי פיגור שכלי – אלו יכולות להיות הפרעות במבנה הכרומוזומים (הכפלה של אזור מתחת לצנטרומר בזרוע הארוכה של כרומוזום 15), הפרעה בחילוף החומרים של חומצת אמינו מסוג פניל-אלנין והמכונה פנילקטונוריה (בארץ המחלה נבדקת בכל ילוד ומתגלת עם היוולדו – יש אבל מצב בו האמא נושאת גן למחלה ואם היא מקבלת רמות גבוהות של פניל אלנין, כמו אלו המצויות במשקה קוקה קולה, העובר עלול לקבל כמות גדולה מידי של חומצה זו ה"מרעילה" את המוח המתפתח אצלו) ועוד. גם הפרעות פסיכיאטריות לעיתים נראים תחילה כאוטיזם ונמצאים באבחנה המבדלת. כל אלו צריכות להשלל בבדיקת רופא גנטיקאי.

צורת ההעברה התורשתית:

העברה גנטית עדיין לא ברורה דייה ולא כל המקרים הם תורשתיים כנראה. לפי סיכום של עבודות מחקר רבות נראה שהסיבות הגנטיות (זה לא אומר שכל סיבה גנטית היא תורשתית) מהוות כ- 80%-90% מהסיבות לאוטיזם. ישנם מקרים בהם הפרעה סביבתית במהלך ההריון ו/או הלידה קשורים בחוסר התפתחות תקינה של מרכז במוח האחראי לתקשורת ולכן גם לאוטיזם.

מדובר כנראה בקבוצה הטרוגנית של גורמים גנטים – בניתוח של מחקרים מתקדמים נראה שבאוטיזם לוקחים חלק מספר רב (מעל 10) של גנים. כך שבמשפחות שונות הפגם יכל להיות אחר לחלוטין.

הרושם שלפחות חלק מהמקרים מתנהגים כמו זו שבתורשה מולטיפקטוריאלית (שילוב של מספר גנים ביחד עם השפעות סביבתיות) ובחלק אחר העברה אוטוזומלית רצסיבית (גן אחד עם חדירות מופחתת המשתנה לפי תנאי הסביבה). יכלה לתמוך בכך הימצאות מקרים נוספים של אוטיזם לצורותיה בין אחים.

בתאומים זהים: אם אח אחד סובל מאוטיזם הסיכוי שגם השני יסבול הינו 90%-50%. ממצא זה מעיד על כך שהשפעת הגורמים הסביבתיים כ-50%-10%.

מידת ביטוי המחלה:

לא ידוע במדויק וכנראה שונה במשפחות שונות. המחלה שכיחה פי 4 יותר בזכרים. וניתן להסיק מכך שהביטוי שלה מופחת בנקבות.

בעיות נילוות שניתן להדגים באמצעי הדמייה:

אין בד"כ בעיות הניתנות לזהוי באולטרסאונד בהריון.

מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

א. במקרה ומדובר במקרה בודד:

שכיחות אוטיזם קלסי הינה 1 ל- 2,000. אוטיזם חלקי (לפי החומרה של ההגדרה בה משתמשים) כמובן שכיח יותר (יכל להגיע במקומות שלא מקפידים על קריטריונים מחמירים עד כדי 1%).

הסיכון לאחים לסבול מאותה בעיה גדול פי 75 מהסיכון הרגיל באוכלוסייה הכללית. ובסה"כ הסיכון לאחים הינו כ- 5% כשמדברים על אוטיזם המוגדר לפי קריטריונים קלסיים. האחוז מעט יותר גבוה אם ההריון הבא הינו של זכר לעומת נקבה (כ-7% לעומת כ-2%). לבני משפחה רחוקים יותר אין תוספת סיכון משמעותית ללדת ילד עם בעיה זו.

במקרים שיש לסובל מאוטיזם גם שינויים במבנה פנים/גוף (מכונה "דיסמורפיזם"), פיגור שכלי והיקף ראש קטן סיכוי ההשנות לאחים יורד.

ב. במקרה וישנם 2 אחים עם הבעייה:

הסיכוי לילד נוסף (אח חולה נוסף לאחים החולים) הינו בד"כ כ- 12% עד 25%. לבני משפחה רחוקים יותר (במידה ולא נולד להם כזוג ילד עם אוטיזם) אין תוספת סיכון משמעותית ללדת ילד עם בעיה זו – כאמור, שכיחות הבעיה באוכלוסייה הכללית הינה עד 1% (תלוי בהגדרה בה משתמשים).

המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה: עדיין לא נמצא גן הגורם לאוטיזם. לפי הערכות מתימטיות/גנטיות ישנם ככל הנראה יותר מ- 10 גנים שונים היכולים לגרום לאוטיזם בקומבינציות שונות. במשפחות שונות הפגם כנראה שונה. בנוסף יש גם תנאים סביבתיים המשפיעים על התבטאות המחלה. מרכבות הגורמים לאוטיזם היא כנראה הסיבה שעד כה לא נמצאו גנים.

המפתח לאיתור הפגמים הגנטים במחלות עם מרכבות גנטית כמו זו הקיימת באוטיזם טמון במציאת משפחות בהן יש ריבוי מקרים של PDD ואוטיזם. לכן קבוצות המחקר מתרכזות ומעונינות בשלב זה במשפחות כאלה.

מיקומם של גנים אפשריים: ממחקרים שנעשו בשנים האחרונות הועלו חשדות לקיום גנים במספר אתרים לאורך החומר הגנטי (הגנום): 2q, 7q, 16p, 19p . לאחרונה נמצאה בחלק קטן מהחולים עדות לקיום פגם גנטי בכרומוזום 15 (באזור 15q11-q13) - לפי מספר חוקרים פגם באזור זה משחק תפקיד רק ב- 15% ממקרי אוטיזם (גם במקרים אלו הגן עצמו לא זוהה והפגם, אם קיים, לא משפיע כגורם יחיד). לכן, עד שלא תתבהר התמונה לא מעשי לבדוק משפחות עם מקרה יחיד של אוטיזם/PDD. יותר לאחרונה נמצאו אף גנים ספציפיים שבהם הודגמו פגמים הגורמים באופן ישיר ומוכח לאוטיזם תורשתי. לדוגמא, בגנים NLGN3 ו- NLGN4, שניהם על גבי כרומוזום X, נמצאו מוטציות ב-2 משפחות בהם היו 2 ילדים זכרים עם אוטיזם. למרות זאת, המרחק עד האפשרות לפתרון שאר המשפחות עדיין לא רחוק, המוטציות שנמצאו ייחודיות למשפחות שתוארו וברוב המשפחות עם אוטיזם גנים אלו תקינים.

אמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית:

עדיין אין בדיקות גנטיות לשימוש קליני. רק במשפחות עם ריבוי מקרים ניתן להשתתף במחקר אשר בחלק מהמשפחות יכל להוביל (בעתיד) לבדיקות מעשיות – תחילה ע"י בדיקות לא ישירות (תאחיזה גנטית) ובעתיד היותר רחוק (עם מציאת הגן עצמו) ע"י זיהוי מוטציה(דרך מכון גנטי). ראה פרוט ב: בדיקה של גנים למחלה מולטיפקטוריאלית.

יש צורך לשלול תסמונת גנטית ספציפית ע"י בדיקת רופא גנטיקאי – כולל בדיקת דם לשלילת תסמונת ה-X השביר . כמו כן יש צורך לשלול בעיות כרומוזומליות שיחסית הינן שכיחות באוטיזם קלסי (ע"י בדיקת דם לכרומוזומים), ובמקרה הצורך גם לשלול נשאות של פנילקטונוריה אצל האם (ע"י מדידת היחס פנילאלנין לטירוזין בדם האישה).

תוארו לאחרונה מספר מקרים בהם מוטציה בגן מסויים, האחראי והגורם בדרל כלל לתסמונת רחבה של סימנים, מתבטאת רק באוטיזם (עם או בלי איחור בהתפתחות) - למשל מוטציה בגן ARX (העלולה לגרום להפרעה בהתפתחות מבנה המוח ושורה של בעיות נוירולוגיות, ובמקרה מסויים תתבטא רק באוטיזם) או באותה מידה גם מוטציה בגן לתסמונת רב מערכתית המכונה תסמונת RETT, כך גם תואר בחלק קטן מהנשאים של פרה-מוטציה (מספר חזרות בין 60 ל-200) בגן לתסמונת ה-X השביר, ואף במספר מקרים נמצאו שינויים מזעריים בכרומוזומים המתגלים בצ'יפ הגנטי בבדיקת CGH - שכוללת גם את כרומוזום 15 שצויין לעיל ואת כל הכרומוזומים האחרים.

בדיקת נשאות:

לא ניתן לביצוע בד"כ אלא אם נמצא שמדובר בתסמונת ספציפית כמו תסמונת ה-X השביר וכד'. ראה מעלה תחת סעיף "בדיקה אבחנתית".

בדיקת העובר:

לא ניתן לביצוע בד"כ אלא אם נמצא שמדובר בתסמונת ספציפית כמו תסמונת ה-X השביר וכד'. ראה מעלה תחת סעיף "בדיקה אבחנתית".