3M syndrome

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

חולה עם 2 מוטציות בצורת compound heterozygote בגן OBSL1. מה חומרת המחלה הצפויה אם בכלל? מה הגובה הצפוי? האם טיפול בהורמון גדילה עוזר ובכמה לפי כל העבודות על גן ספציפי זה?

מוטציות ב-OBSL1 בצורת compound heterozygote גורמות לתסמונת 3M, הפרעה אוטוזומלית רצסיבית המאופיינת בעיכוב גדילה טרום ולידתי וקומה נמוכה פרופורציונלית עם אינטליגנציה תקינה. [1-3]

חומרת המחלה והגובה הצפוי

תסמונת 3M הנגרמת ממוטציות ב-OBSL1 מאופיינת ב:

עיכוב גדילה חמור: משקל לידה נמוך ועיכוב גדילה פוסט-נטלי משמעותי [1-2]

קומה נמוכה פרופורציונלית: ממוצע height SDS בקבוצת OBSL1 נע בין -4 עד -5 SD [4-6]

תכונות פנים אופייניות: פנים משולשות, קצה אף בשרני, frontal bossing [1]

אינטליגנציה תקינה: התפתחות נוירולוגית תקינה [2]

השוואה גנוטיפ-פנוטיפ: מחקר טורקי גדול מצא שמוטציות ב-OBSL1 קשורות לחומרה מתונה יותר בהשוואה ל-CUL7. חולים עם מוטציות ב-OBSL1 הראו height SDS גבוה יותר משמעותית הן בקבלה והן במעקב, וכן weight SDS גבוה יותר במעקב (p < 0.05). [4] OBSL1 מהווה כ-25% מהמקרים של תסמונת 3M, לעומת CUL7 שמהווה כ-70%. [1]

טיפול בהורמון גדילה

היעילות שנויה במחלוקה ותלויה בגיל תחילת הטיפול ומשכו: [1][5]

ממצאים ספציפיים ל-OBSL1:

מחקר של Keskin et al. דיווח על ילדה בת 16 חודשים עם מוטציה ב-OBSL1 שקיבלה מינון סטנדרטי (0.025 mg/kg/day) - נצפתה האצה משמעותית במהירות הגדילה במהלך 6 החודשים הראשונים, אך אין נתוני מעקב ארוך טווח [5]

Clayton et al. דיווחו על קוהורט של 16 ילדים עם 3M (4 מתוכם עם מוטציות ב-OBSL1): לאחר שנה של טיפול במינון ממוצע של 49 μg/kg/day, height SDS עלה מ--4.2 ל--3.8 SD (שיפור של 0.4 SD, p=0.01), ו-height velocity SDS עלה מ--1.5 ל-+1.0 SD (p<0.001) [6]

במעקב של 4 שנים, השיפור הכולל היה רק 0.9 SD [6]

מסקנות לגבי טיפול בהורמון גדילה:

רוב החולים עם 3M אינם סובלים מחסר בהורמון גדילה אלא מעמידות להורמון גדילה (GH resistance) [2][5]

רמות IGF-1 בדרך כלל תקינות [5-6]

הטיפול יעיל יותר כאשר מתחילים בגיל צעיר יותר ונותנים למשך תקופה ארוכה [5]

מינונים גבוהים יותר עשויים להיות יעילים יותר [1]

התגובה הטובה ביותר נצפית בשנה הראשונה, עם ירידה ביעילות בשנים הבאות [1]

המלצות עדכניות מ-GeneReviews (2025): מומלץ להפנות לאנדוקרינולוג ילדים לשקול ניסיון טיפולי בהורמון גדילה, במיוחד בילדים טרום-פוברטליים, עם מעקב צמוד אחר מהירות הגדילה ו-IGF-1. יש להפסיק את הטיפול אם יש ירידה במהירות הגדילה. [7]

נת 3M

ממצאים שלדיים ורדיולוגיים אופייניים

התכונות השלדיות העיקריות של תסמונת 3M כוללות: [1-2]

עצמות צינוריות ארוכות ודקות (slender tubular bones) - ממצא כמעט אוניברסלי

גופי חוליה גבוהים עם קוטר קדמי-אחורי מופחת (tall vertebral bodies)

צלעות דקות ואופקיות

עצמות אגן קטנות

גיל עצם מאוחר (delayed bone age)

היפרלורדוזיס (עקמת מותנית מוגברת)

סקוליוזיס בחלק מהמקרים

דיספלזיה התפתחותית של הירך (DDH)

תכונות שלד שריר נוספות: [2]

היפרמוביליות מפרקית (רפיון מפרקים)

צוואר קצר

כתפיים מרובעות

בית חזה קצר ורחב

חריץ רוחבי בחזה (transverse chest groove)

כפות רגליים שטוחות (pes planus) עם עקבים בשרניים בולטים - ממצא כמעט אוניברסלי בילדים צעירים

קלינודקטיליה של האצבע החמישית

סיבוכים ארוכי טווח וניהול רפואי

מעקב והערכה מומלצים: [4]

מעקב גדילה:

מדידת גובה ומשקל כל 6-12 חודשים על גבי עקומות גדילה סטנדרטיות

תשומת לב מיוחדת למהירות הגדילה

הערכה אורתופדית: [4]

בדיקה שנתית לאיתור היפרמוביליות מפרקית וקיפוסקוליוזיס

בדיקה בכל ביקור בתינוקות לאיתור נקע ירך, במיוחד באלה עם עיכוב בהליכה

טיפול אורתופדי בדיספלזיה/נקע ירך וקיפוסקוליוזיס

רפיון מפרקים משמעותי מצריך הערכה אורתופדית ואמצעים למניעת התפתחות דלקת מפרקים

הערכה קרדיולוגית: [4]

שקול אקו לב בגיל ההתבגרות להערכת קוטר שורש אבי העורקים (aortic root) סיבוכים נוספים: [4]

היפוגונדיזם - טיפול על ידי אנדוקרינולוג

היפוספדיאס - הפנייה לאורולוג

מצוקה נשימתית בתקופת היילוד - בחלק מהמקרים, במיוחד באוכלוסיות מסוימות (41% באוכלוסיית יאקוט). דורש טיפול נמרץ ילדים ומעקב רספירטורי [4]

קשיי האכלה בתקופת היילוד - עשויים לדרוש תמיכה תזונתית מוקדמת [4]

שיקום והתאמות: [4]

פיזיותרפיה, ריפוי בעיסוק, ושירותי בריאות קהילתיים חשובים להבטחת התאמות נחוצות לקומה נמוכה

עזרים מותאמים לאנשים עם קומה נמוכה

הארכת גפיים כירורגית עשויה להיות אפשרות עבור חלק מהחולים

פרוגנוזה כללית: [2]

אינטליגנציה תקינה ברוב המקרים המוחלט

דיווחים נדירים על עיכוב התפתחותי קל

תוחלת חיים תקינה ברוב המקרים

איכות חיים תלויה בעיקר בהתאמות סביבתיות ובטיפול בסיבוכים אורתופדיים

ניהול הריון: [4]

נשים עם תסמונת 3M צריכות לקבל ניהול הריון דומה לנשים עם צורות אחרות של גמדות או קומה נמוכה להפחתת הסיכון ללידה מוקדמת

המנגנון של המוטציות בגן זה:

היבטים גנטיים של המוטציות הספציפיות וייעוץ גנטי

אופי המוטציות ב-OBSL1

שתי המוטציות שזוהו בחולה הן מוטציות null (מוטציות המבטלות את תפקוד החלבון):

c.966dup - מוטציה frameshift (הזזת מסגרת קריאה) שגורמת להיווצרות קודון עצירה מוקדם

c.30643070del - מוטציה deletion (מחיקה) שגם היא מסוג frameshift</em>

מנגנון פתוגני: מוטציות null ב-OBSL1 גורמות ל-loss of function (LOF) - אובדן מוחלט של תפקוד החלבון. זהו המנגנון הפתוגני המוכר והשכיח ביותר בתסמונת 3M מסוג 2. החלבון OBSL1 הוא חלבון ציטוסקלטלי המקשר בין השלד הפנימי של התא לממברנה, ונדרש לשמירה על רמות תקינות של חלבון CUL7. [1-2]

המנגנון המולקולרי של תסמונת 3M

שלושת הגנים (CUL7, OBSL1, CCDC8) מקודדים לחלבונים שהם רכיבים חיוניים של מערכת ubiquitin-proteasome, המווסתת פירוק חלבונים וצמיחה תאית. [1]

כאשר יש פגיעה באחד מהגנים, נוצר שיבוש בפירוק חלבונים ממוקד דרך הפרוטאזום, מה שמוביל להצטברות של IRS-1 (Insulin Receptor Substrate-1), הפעלת יתר של מסלולי Akt ו-MEK/ERK, ובסופו של דבר הזדקנות תאית מוקדמת (cellular senescence) ועיכוב גדילה. [1]

תדירות מוטציות OBSL1

OBSL1 אחראי ל-16-25% מכלל מקרי תסמונת 3M [1][3]

CUL7 אחראי ל-70-77% מהמקרים

CCDC8 אחראי ל-פחות מ-5% מהמקרים

מחקרים עדכניים מטורקיה מדווחים על תדירות גבוהה יותר של מוטציות OBSL1 (44%) בקרב חולים טורקים, העולה על התדירות המדווחת בספרות. [4]

מתאם גנוטיפ-פנוטיפ

מחקר עדכני משנת 2024 מצא הבדלים משמעותיים בין חולים עם מוטציות CUL7 לעומת OBSL1: [4]

חולים עם מוטציות CUL7:

גובה נמוך יותר הן בעת האבחון והן במעקב ארוך טווח (p < 0.05)

משקל נמוך יותר במעקב ארוך טווח (p < 0.05)

משקל לידה דומה לקבוצת OBSL1 (p > 0.05)

חולים עם מוטציות OBSL1 (כמו המקרה הנוכחי):

פנוטיפ מעט פחות חמור מבחינת גובה ומשקל סופיים

עדיין עם גמדות חמורה ומלוא התכונות הקליניות של התסמונת

למרות ההבדלים הסטטיסטיים, הפנוטיפ הקליני והרדיולוגי אחיד במידה רבה בין כל הקבוצות הגנטיות. [1][4]

ייעוץ גנטי למשפחה

דפוס תורשה:

אוטוזומלי רצסיבי - נדרשות שתי מוטציות (אחת מכל הורה) כדי לפתח את המחלה [1][3][5]

שני ההורים הם נשאים (carriers) - כל אחד נושא מוטציה אחת ב-OBSL1 אך אינו חולה

סיכונים בהריונות עתידיים (לאותם הורים):

25% סיכוי לילד חולה (compound heterozygote או homozygote)

50% סיכוי לילד נשא בריא

25% סיכוי לילד בריא לחלוטין (ללא מוטציות)

בדיקות גנטיות מומלצות:

לבני משפחה:

אחים ואחיות של החולה - מומלץ לבצע בדיקה גנטית לזיהוי נשאות, במיוחד לפני תכנון הריון

קרובי משפחה מדרגה ראשונה - במיוחד באוכלוסיות עם נישואי קרובים נפוצים

לזוג החולה בעתיד:

בדיקת נשאות לבן/בת זוג - חשוב מאוד לפני תכנון הריון

אם בן/בת הזוג אינו/ה נשא/ית, הסיכון לצאצאים חולים הוא כמעט אפס

אם בן/בת הזוג הוא/היא נשא/ית, הסיכון לצאצא חולה הוא 50%

אפשרויות רבייה:

אבחון טרום לידתי (PND):

בדיקת מי שפיר (amniocentesis) או בדיקת סיסי שליה (CVS) בשבועות 11-16 להריון

ניתן לזהות את המוטציות הספציפיות בעובר

אבחון גנטי טרום השרשתי (PGD):

הפריה חוץ גופית (IVF) עם בדיקה גנטית של העוברים לפני השרשה

מאפשר בחירת עוברים ללא שתי המוטציות

ייעוץ נוסף:

ייעוץ גנטי מקצועי מומלץ מאוד למשפחה

דיון באפשרויות רבייה, סיכונים, ואפשרויות בדיקה

תמיכה פסיכולוגית למשפחה

נישואי קרובים:

תסמונת 3M שכיחה יותר באוכלוסיות עם נישואי קרובים נפוצים (consanguinity) [1]

במצרים, למשל, כל המוטציות שזוהו היו הומוזיגוטיות (אותה מוטציה משני ההורים) בשל שיעור גבוה של נישואי קרובים (35%) [1]