HNPCC

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

רקע כלל ראה תחת סרטן המעי הגס

[עריכה] מהו סרטן המעי הגס המשפחתי ללא פוליפים מרובים

מדובר בתסמונת המכונה: HNPCC - קיצור של (Hereditary non polyposis colon cancer):

הקריטריונים המקובלים להגדרה קלינית של המשפחות עם חשד לנטייה גנטית לסוג זה של גידולי המעי הגס נקראים "קריטריונים של אמסטרדם לאיבחון HNPCC" :

- שלושה או יותר קרובי משפחה עם סרטן מעי הגס או סרטן רירית הרחם (כאשר אחד מהקרובים נמצא בקרבת דם ראשונה לשניים אחרים).

- סוגי סרטן מופיעים לפחות ב- 2 דורות.

- לפחות אחד המקרים אובחן לפני גיל 50.

- אין פוליפים מרובים אצל החולים עם סרטן המעי הגס במשפחה זו.

לחולים במשפחות בהן נמצאת נטייה גנטית כזאת (וגם לנושאי הגן שטרם פיתחו את הגידולים) יש סיכוי של 50% להעביר את הנטייה הגנטית לצאצאיהם. הפגם הוא בגנים השולטים על המנגנון לתיקון הנזקים המתרחשים כבדרך הטבע בחומר הגנטי של תאי המעי הגס. עקב כך מצטברים נזקים נרכשים בחומר הגנטי וחלקם של הנזקים הללו גורם להופעת הגידולים (אם נפגע גן האחראי למנגנון חלוקת התא). הסיכון לחלות בסרטן בתסמונת HNPCC:

לאנשים עם הפגם הגנטי ל -HNPCC יש סיכון 70-82% לפתח סרטן מעי הגס (לרוב בצד ימין של המעי הגס) עד גיל 70 כאשר הגיל הממוצע הוא 50. קיים סיכון יתר לפתח סרטן חדש נוסף לאחר כריתת מעי הגס. סרטן הרחם הנו הסרטן השני בשכיחותו בתסמונת זו והסיכון המצטבר לחלות בסרטן זה הינו 42-60% עד גיל 70 ו- 15% בקרב קרובי משפחה דרגה ראשונה. התסמונת HNPCC כוללת גם נטייה להופעה בגיל מוקדם של גידולים בדרכי השתן, דרכי המרה, שחלה ובמשפחות מסוימות סרטן העור והשד.

3. סרטן מעי גס תורשתי כחלק מסנדרום אחר: קיימות תסמונות רבות נוספות, שהן נדירות יותר, הכוללות הופעת סרטן מעי גס כחלק מנטייה לגידולים באברים נוספים – הבדיקות הגנטיות להן לא פשוטות או לא אפשריות עדיין. עליהם יש לדון בייעוץ הגנטי בהתחשב בנתונים המשפחתיים האופיניים לך.

[עריכה] מתי יש לחשוד שסרטן המעי הינו תורשתי מסוג זה?

יש לחשוד בצורה משפחתית אם קיים אחד מהמאפיינים הבאים:

- הופעת המחלה בגיל יחסית צעיר – 30 עד 50.

- נטייה למספר מוקדים של גידול.

- נטייה למספר סוגים של סרטן בבן משפחה אחד באברים: פרט למעי הגס גם שחלה, רירית רחם, כליה, דרכי מרה וכד'.

- מספר רב (בד"כ יותר מ-4) מבני המשפחה עם סרטן מעי גס או סרטן אחר.

[עריכה] - רקע מדעי לגבי הבסיס הגנטי להווצרות הגידולים במעי הגס:

בדרך כלל לכל אדם יש 2 עותקים תקינים (פעילים) של כל אחד מהגנים הקשורים בנטייה לסרטן – עותק אחד מכל הורה. תפקיד גנים אלו להגן מפני הופעות סרטן. בתסמונות סרטן המעי הגס התורשתי, קיים שינוי (קרוי מוטציה) ברצף האותיות המרכיב את הגן באחד העותקים (מאחד ההורים). שינוי זה קיים בכל התאים בגוף שמצליחים לתפקד כהלכה היות ויש להם גן שני רזרבי תקין. אולם בתא מסוים עלולה לחול טעות גם בגן הרזרבי (התקין)- תקלות כאלו חלות בעת חלוקות התאים במעי למשל (שם יש כל הזמן התחדשות והתחלקות תאים). כשחל הפגם גם בעותק השני אין לתא אף גן אחד תקין ולכן הוא כעת אבד את ההגנה מסרטן. אז מתחילה שרשרת של תקלות המתווספות ומצטברות עד אשר התא הופך לסרטן. כלומר, השינוי הגנטי הראשון הקיים בכל תאי הגוף מקנה לאדם זה סיכוי מוגבר שימצא אצלו במהלך חייו תא עם 2 העותקים (אבהי ואימהי) פגועים. כלומר מדובר בנטייה גנטית, שינוי זה הקיים בכל התאים (וגם באיברי המין) יכל לעבור בתורשה. יש לזכור שלמרות שקיימת נטייה כזו, לא כל הנושא עותק אחד לא תקין של הגן יפתח בהכרח סרטן – אבל הסיכון גדול יותר. לכן, בד"כ במשפחות עם נטייה גנטית לסרטן מדגימות עלייה במספר החולים בסרטן, אם כי לעיתים יש דילוג על דור. לגבר ולאישה הנושאים שינוי כזה יש 50% סיכוי להעביר את השינוי בגן לכל ילד. אם עבר העותק הפגוע יש לצאצא סיכון מוגבר. אם עבר העותק התקין הסיכון של הצאצא לפתח סרטן דומה לסיכון הרגיל באוכלוסייה הכללית.

[עריכה] גנים המעורבים בסרטן מעי גס תורשתי מסוג זה.

כאמור ישנם סוגים רבים של תסמונות גנטית הקשורות בנטייה גנטית לסרטן מעי גס – לכל תסמונת גן אחר. רבים מהגנים האחראים לתסמונות סרטניים זוהו ופענחו, אם כי לא כולם. המיון הכי יעיל של התסמונות הללו נעשה על פי מספר וסוגי הפוליפים הקיימים במערכת העיכול בחולים.

גנים הקשורים בסרטן מעי גס ללא פוליפים (HNPCC):

ידועים כיום לפחות 4 גנים הקשורים בתסמונת HNPCC. מרבית האנשים עם HNPCC נשאים של מוטציה (שינוי בגן) באחת משני גנים עיקריים: MLH1 ו- MSH2. הגנים הנוספים הם: .MSH6,PMS2 המוטציה בגן עוברת מדור לדור בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. בסוג תורשה זו ההורה הנשא למוטציה יעביר ב-50% מהמקרים את המוטציה לילדיו.

לאחרונה, נתגלו 2 מוטציות אופיניות לאשכנזים:

- מוטציה הקרויה בשם 1906G→C בגן MSH2 אשר אחראית לכ-1/3 מהמקרים של HNPCC בקרב האשכנזים. בקרב יהודים אשכנזים שחלו בסרטן המעי הגס מתחת לגיל 60 תמצא ב- 2-3% מהמקרים מוטציה זו.

- מוטציה נוספת (הקרויה בשם c.3984_3987dup) בגן MSH6 נמצאה בקרב משפחות אשכנזיות עם HNPCC.

שתי המוטציות הנ"ל אחראיות לכ- 60% מהמקרים של HNPCC בקרב אשכנזים.

- מוטציה נוספת (הקרויה Q324delCA) בגן MSH2 נמצאה בקרב יהודים מגרוזיה.

ברור הסיבה הגנטית ל-HNPCC שלא על ידי בדיקת הגן עצמו:

ישנן מספר דרכים לבדוק את הפגם האחראי לנטיה הגנטית ל-HNPCC. רצוי, באם ניתן, להתחיל בבדיקת הגידול עצמו (בודקים במעבדה באם יש פגיעה במנגנון תיקון הנזקים בדנ"א – סימן היכר של קבוצה זו של גידולים). הבדיקה נקראת "אי יציבות של אתרים מיקרוסטליטים" (MSI= Microsatellite instability). בבדיקה זו לוקחים חומר גנטי (דנ"א) המופק מהדם של החולה העובר ניתוח להרחקת גידול ממאיר במעי הגס, ומשווים לדנ"א של החומר הגידולי שמוצא ממנו בהניתוח.

בבדיקה עושים אנליזה של רצפים של אותיות החוזרות על עצמן מספר פעמים: רצפים אלו נוטים לתקלות. לכן אם מוצאים הבדלים בתבנית של רצפים אלו, בין דנ"א מהדם לדנ"א מהגדול, זה מעיד על חוסר יציבות של רצפים אלו.

חוסר יציבות כזאת מעידה על תקלה במנגנון תיקון החומר הגנטי (באדם בריא מנגנון זה אחראי לתקן בצורה מושלמת את התקלות החלות באופן טבעי עקב קרינה או השפעה סביבתית אחרת). אדם עם תקלה במנגנון החומר הגנטי יטה לתקלות כאלה, והתקלות הן אלו שמובילים את התא להפוך לסרטני.

לכן בדיקת MSI הינה בדיקה סקר יחסית פשוטה לנפות מקרב האוכלוסייה הכללית את אלו שסרטן המעי אצלם נובע מפגם גנטי/תורשתי. כ- 20% ממקרי סרטן המעי הגס יהיו עם MSI חיובי.

לאלו שה-MSI חיובי תוצע בדיקת אנליזה של הגנים MSH2 ו- MLH1. רק ל- 15% מאלו עם MSI חיובי מוצאים פגמים בגנים אלו. וכשמוצאים פגם כזה ניתן לאתר במשפחה את אותם קרובים הנמצאים בסיכון מוגבר. אם לא מוצאים מוטציה ב- 2 גנים אלו צריך לשקול בירור גנים אחרים לפי הסיפור המשפחתי, תוצאות ה- MSI ועפ"י המלצת הגנטיקאי. בדיקת המוטציות בגן MSH2 ו- MLH1 יקרה וקשה לביצוע ולכן בדיקת ה- MSI הינה בדיקת סקר חשובה מאוד במקרים חשודים ל- HNPCC. לעיתים במשפחות גדולות ניתן להציע בדיקה עקיפה תוך שימוש בסימנים גנטים – משווים את החומר הגנטי של החולים לזה של הבריאים בגנים MSH2 ו- MLH1.

וככל שיש יותר בני משפחה חולים ה"תורמים" את דמם לבדיקה כך היא קלה ואמינה יותר. במצב שאין שיתוף פעולה כזה (ורק במשפחות בהם התמונה הקלינית חד משמעית) ניתן לנסות ולאתר את הפגם בחולה בודד במשפחה (אין הגיון להתחיל את הברור בבני משפחה בריאים). המלאכה אז יותר ארוכה ויקרה, ונעשית בשלב זה במקומות מיוחדים – הפניה לבדיקות דרך המכון הגנטי שיכל לשנע את הבדיקות למעבדות אלו.

דרך נוספת לזהות את המקרים התורשתיים היא בדיקת רקמת הגידול עצמו באמצעות גלאים סגוליים המושרים עם הרקמה (שיטת אימונוהיסטוכימיה). בשיטה זו משתמשים בגלאים המכוונים להתקשר לחלבונים החיונים להגנה בפני גידולים, והעדרם של אותם חלבונים ניתן לגילוי בבדיקה זו ואז זה יכול להצביע על קיום פגם גנטי תורשתי. במקרים שנמצאים חיוביים בבדיקה זו וחשודים כנושאים פגם גנטי, ניתן להשיך ולבדוק את הגן עצמו בכדי לאתר את המוטציה היחודית.

3. גנים אחרים: יש לקחת בחשבון אפשרות לקיום פגם גנטי בגנים אחרים (חלקם כבר ידועים וחלקם עדיין לא נמצאו) שיכולים לגרום לנטיות גנטיות לגידולים שונים ובין היתר גם מעי גס. יש להניח שבמרוצת השנים הקרובות ימצאו גנים חשובים נוספים שיעזרו במתן ייעוץ יותר מקיף ומסודר ויאפשרו מניעת הופעת סרטן מעי גס.

[עריכה] במה יכולה לסייע הבדיקה הגנטית?

במקרים שהתמונה הקלינית מתאימה יש חשיבות רבה באיתור הפגם הגנטי. במידה ויתברר בבדיקות הגנטיות שהנטיה הגנטית קיימת יש לכך השלכות רציניות לגבי אפשרות בדיקת בני המשפחה וקביעת קיום או אי קיום נטייה גנטית זו בנבדק ובבני משפחתו. כאמור, יש לקחת בחשבון אפשרות לקיום פגם גנטי בגנים אחרים (חלקם כבר ידועים וחלקם עדיין לא נמצאו) שיכולים לגרום לנטיות גנטיות לגידולים שונים ובין היתר גם מעי גס.

[עריכה] הבדיקה הגנטית כחלק מתהליך יעוץ גנטי!

סקר גנטי, בדיקות גנטיות הוא תהליך רב שלבי שמתחיל בייעוץ גנטי שמעריך את הסיכון לתסמונת סרטן מעי גס תורשתי. קודם כל עורכים סקירה של ההיסטוריה הרפואית האישית והמשפחתית, שכוללת את כל הרישומים הרפואים. המידע יכל לתרום לאבחנה ולקביעת סוג התסמונת הגנטית הקיימת (אם בכלל) והסיכון של בני המשפחה הנועצים לפתח מחלה גידולית. ביעוץ הגנטי ניתן מידע לגבי התועלת והמגבלות של הבדיקות הגנטיות, כולל האפשריות הקימות לאבחנה מוקדמת והפחתת הסיכוי לחלות במחלה.

הבדיקות הנ"ל מספקות הכי הרבה מידע שמבצעים אותן בבן משפחה חולה. אם מזהים את הפגם באחד הגנים לסרטן מעי גס בבן משפחה חולה, מידע זה מסייע במעקב אחרי החולה וכמובן גם בהמשך הברור המשפחתי. אפשר אז לערוך בדיקות לכל בני המשפחה שבסיכון לשינוי ספציפי בגן. לבני משפחה שאינם נושאים את השינוי בגן, ולא ירשו את הנטייה למחלה מוצע לקיים אורח חיים נורמלי עם המלצות מניעתיות כמו לשאר האוכלוסייה. אלו שיש להם את השינוי בגן, וסיכוי גבוה לחלות בסרטן, יפיקו תועלת מתוכניות מניעתיות.

לא תמיד אפשרי לבדוק בהתחלה בן משפחה חולה - במקרה כזה הבדיקות לא מומלצות לבריאים במשפחה אם כי ניתן לבצע בדיקה גנטית באדם בריא. אם מזהים שינוי בגן שיש לו נטייה לסרטן פירוש הדבר שיש סיכון גבוהה, וינתנו המלצות לתוכניות מניעה להקטנת הסיכון. אם לא מוצאים מוטציות, ישנה סבירות שהסרטן נגרם על ידי פגם גנטי אחר, וברורים נוספים יומלצו במסגרת הייעוץ הגנטי, ועל סמך הערכת הסיכון והרקע המשפחתי/הגנטי.

בדיקה ל- HNPCC

כאן מדובר בבדיקת MSI – ראה תיאור הבדיקה לעיל. עלותה כ- 800$. נעשית כעת בחו"ל. יש צורך בחומר מהגידול ודם מהמנותח. ניתן לבצע את הבדיקה בחומר הגנטי המופק מהגידול ולחליפין ניתן לבצעה ישירות על גבי הגידולים עצמם. אם חיובי ממשיכים לאנליזה של הגנים MSH2 ו- MLH1 כמתואר לעיל.

- בדיקת המוטציה השכיחות באשכנזים 1906G-C בגן MSH2 או c.3984_3987dup בגן MSH6 ניתנות לבדיקה יחסית בקלות ועלותן כ-350 ₪. ראה המלצות בסעיף הבא.

[עריכה] מי צריך להיבדק?

בדיקת MSI וגנים ל- HNPCC מומלצת במקרים העונים על קריטריונים של אמסטרדם (ראה לעיל) אם כי יש הממליצים להקל על הכללים ולבצע גם כשיש חלק קטן מהקריטריונים.

- בקרב יהודים אשכנזים בדיקת בדיקת המוטציה השכיחות באשכנזים 1906G-C בגן MSH2 או c.3984_3987dup בגן MSH6 מוצעת לאלו עם סרטן מעי גס ללא פוליפים (או סרטן הרחם) והעונים על הקריטריונים של אמשטרדם ל-HNPCC. במיוחד ביהודים אשכנזים עם סרטן המעי הגס המופיע לפני גיל 60. ביהודים מגרוזיה המוטציה הנבדקת היא Q324delCA בגן MSH2.

[עריכה] מהן ההמלצות למי שנמצא בסיכון מוגבר לנטייה גנטית לסרטן מעי גס:

לנשאים של מוטציה בגן MSH2 ו- MLH1 (כולל המוטציות באשכנזים וגרוזינים) מומלץ קולונסקופיה אחת ל- 2 שנים. כמו כן מעקב אחר הרחם החל מגיל 25-35 בהתאם להמלצת רופא הנשים. בנוסף נדרש מעקב אחר השחלות בהתאם להמלצת רופא הנשים.

בנוסף, לכולם מומלץ:

o מעקב גסטראנטרולוגי צמוד (צואה לדם סמוי אחת לשנה).

o דיאטה רבת סיבית .

o בדיקת בני משפחה לקיום המוטציה שנמצאה. מעקב בעזרת קולונוסקופיה מתחיל בגיל 25 שנה. במשפחות המדגימות העברה תורשתית של סרטן מעי גס ולא מוצאים אצלם את הפגם, יש לנהוג לפי הסיכון שינתן ביעוץ גנטי.

הנחיות איגוד הגנטיקאים לברור של נטייה גנטית לסרטן:

http://www.nature.com/gim/journal/v17/n1/pdf/gim2014147a.pdf