מתחלף

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

(הבדלים בין גרסאות)

גרסה מתאריך 14:52, 28 ביוני 2026

איבוד מתילציה ב-LIT1 (IC2-LoM) קשור לפרופיל פנוטיפי ספציפי של BWS עם סיכון נמוך לגידולים ותכונות קליניות מובהקות.

הממצא של איבוד מתילציה בלוקוס LIT1 (המכונה גם IC2-LoM - Imprinting Center 2 Loss of Methylation) הוא הפגם המולקולרי השכיח ביותר ב-BWS (כ-50% מהמקרים). הפגם הזה גורם לביטוי דו-אללי של KCNQ1OT1 ולירידה בביטוי של CDKN1C. [1-3]

Figure 1. Molecular defects in Beckwith–Wiedemann syndrome (BWS). (Epi)genotype–phenotype correlations in Beckwith–Wiedemann syndrome: a paradigm for genomic medicine. Clin Genet. April 1, 2016. Used under license from Wiley.

Feedback תכונות קליניות צפויות ב-IC2-LoM:

גדילה ומבנה גוף:

גדילה יתר פוסט-נטלית (לא מקרוסומיה ניכרת בלידה) [1]

מקרוסומיה קלה עם גודל פרופורציונלי בלידה [3]

המיהיפרפלזיה (גדילה אסימטרית) יכולה להופיע אך פחות שכיחה מאשר ב-UPD [1]

פגמים מבניים:

אומפלוצלה - שכיחה מאוד (כ-50%) [1][3-5]

מקרוגלוסיה - שכיחה מאוד [1]

אורגנומגליה - שכיחה [3]

תכונות נוספות:

נווס פלמאוס (כתם יין פורט) - שכיח [1][3]

אנומליות אוזניים (קפלי אוזניים, בורות) - שכיחות [1][3]

מומי מוח אחורי (posterior fossa malformations) - נדירים [3-4]

היפוגליקמיה - אפשרית [1]

סיכון לגידולים - נמוך:

סיכון כולל לגידולים: 2-3% בלבד [1][4-6]

אין סיכון מוגבר לגידול וילמס (Wilms tumor) - לא דווח במחקרים גדולים [1][5-6]

סיכון מעט מוגבר להפטובלסטומה (0.7%) [6]

נוירובלסטומה, רבדומיוסרקומה - נדירים [3]

השוואה לתת-סוגים מולקולריים אחרים:

בניגוד ל-IC2-LoM, תת-סוגים אחרים של BWS מראים פרופילים שונים:

IC1-GoM: מקרוסומיה ניכרת בלידה, סיכון גבוה מאוד לגידול וילמס (22-28%) [1][4][6]

UPD: המיהיפרפלזיה שכיחה, סיכון בינוני לגידולים (15-16%), כולל וילמס והפטובלסטומה [1][4][6]

מוטציות CDKN1C: אומפלוצלה שכיחה, סיכון נמוך לגידולים (4.5-7%), נוירובלסטומה יותר שכיח [3-4][6]

השלכות קליניות:

בשל הסיכון הנמוך לגידולים ב-IC2-LoM, פרוטוקולי מעקב מותאמים מומלצים - מעקב אולטרסאונד בטני פחות אינטנסיבי מאשר בתת-סוגים אחרים. עם זאת, יש לעקוב אחר היפוגליקמיה ניאונטלית ולטפל במקרוגלוסיה ובאומפלוצלה לפי הצורך. [1][5-6]

מקור: https://genopedia.co.il/index.php/%D7%9E%D7%AA%D7%97%D7%9C%D7%A3

מתחלף

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גרסה מתאריך 14:52, 28 ביוני 2026

צפיות

כלים אישיים

ניווט

חיפוש

תיבת כלים

אודות העורך

מרפאת פרופ׳ מוטי שוחט - בדיקות גנטיות

-'''קורלציה בין פנוטיפ לגנוטיפ בגן APC'''
+איבוד מתילציה ב-LIT1 (IC2-LoM) קשור לפרופיל פנוטיפי ספציפי של BWS עם סיכון נמוך לגידולים ותכונות קליניות מובהקות.
-אזור ה-Mutation Cluster Region (MCR):
+הממצא של איבוד מתילציה בלוקוס LIT1 (המכונה גם IC2-LoM - Imprinting Center 2 Loss of Methylation) הוא הפגם המולקולרי השכיח ביותר ב-BWS (כ-50% מהמקרים). הפגם הזה גורם לביטוי דו-אללי של KCNQ1OT1 ולירידה בביטוי של CDKN1C.
+[1-3]
-האזור בין קודונים 1250-1464 (חומצות אמינו 1250-1464) בחלבון APC נקרא Mutation Cluster Region (MCR) - אזור בו מתרכזות מוטציות גרמיניות וסומטיות רבות. אזור זה חופף עם האזור המקודד ל
-[1-2]20 amino acid repeats (20R) שהם אתרי קישור ל-β-catenin.
-[3]
-מדוע אזור זה קשור לפנוטיפ חמור:
+Figure 1. Molecular defects in Beckwith–Wiedemann syndrome (BWS).
+(Epi)genotype–phenotype correlations in Beckwith–Wiedemann syndrome: a paradigm for genomic medicine. Clin Genet. April 1, 2016.
+Used under license from Wiley.
-מוטציות באזור זה יוצרות חלבון APC קטום (truncated) שמשמר רק את אתר הקישור הראשון ל-β-catenin אך מאבד את האתרים הנוספים. זה יוצר אפקט דומיננטי-נגטיף - החלבון המוטנטי מפריע לפעילות החלבון התקין ויוצר רמה "אופטימלית" של הפעלת מסלול WNT שמובילה לפוליפוזיס חמורה (>1000 אדנומות).
+Feedback
-[1][4]
+תכונות קליניות צפויות ב-IC2-LoM:
-במקרה הספציפי שלך:
+גדילה ומבנה גוף:
-המוטציה chr5-112173377-G-T נמצאת בקודון 1556 (חומצת אמינו 1556), שהיא מחוץ ל-MCR הקלאסי (1250-1464) אך עדיין באזור המרכזי של הגן. מוטציות באזור זה קשורות לפנוטיפ בינוני-חמור ולסיכון מוגבר לגידולי מערכת העיכול העליונה.
+גדילה יתר פוסט-נטלית (לא מקרוסומיה ניכרת בלידה)
+[1]
+מקרוסומיה קלה עם גודל פרופורציונלי בלידה
+[3]
-מוטציית stop בקודון 696 צפויה לגרום לפנוטיפ של FAP קלאסי (לא מוחלש ולא חמור במיוחד), עם מספר בינוני של פוליפים (מאות עד אלפים) ועם סיכון מוגבר משמעותי לגידולי מוח, במיוחד מדולובלסטומה.
+המיהיפרפלזיה (גדילה אסימטרית) יכולה להופיע אך פחות שכיחה מאשר ב-UPD
+[1]
-מיקום המוטציה והפנוטיפ הצפוי:
+פגמים מבניים:
-קודון 696 נמצא באזור המרכזי של הגן APC, בין האזורים הקשורים ל-attenuated FAP (קודונים 1-233) לבין ה-Mutation Cluster Region (קודונים 1250-1464). לפי המחקרים:
+אומפלוצלה - שכיחה מאוד (כ-50%)
+[1][3-5]
-פוליפוזיס קולורקטלית: פנוטיפ FAP קלאסי עם מאות עד אלפי אדנומות (לא attenuated FAP עם <100 אדנומות, ולא profuse polyposis עם >5000 אדנומות)
+מקרוגלוסיה - שכיחה מאוד
-[1-3]
+[1]
-גידולי מוח: מוטציות בקודונים 697-1224 קשורות לסיכון מוגבר פי 3 לגידולי מוח ופי 13 למדולובלסטומה - קודון 696 נמצא בדיוק בתחילת אזור זה
+אורגנומגליה - שכיחה
 [3]
-CHRPE: צפוי להיות נוכח (קודונים 148-2043)
+תכונות נוספות:
-[3]
+נווס פלמאוס (כתם יין פורט) - שכיח
+[1][3]
+אנומליות אוזניים (קפלי אוזניים, בורות) - שכיחות
+[1][3]
+מומי מוח אחורי (posterior fossa malformations) - נדירים
+[3-4]
+היפוגליקמיה - אפשרית
+[1]
+סיכון לגידולים - נמוך:
+סיכון כולל לגידולים: 2-3% בלבד
+[1][4-6]
+אין סיכון מוגבר לגידול וילמס (Wilms tumor) - לא דווח במחקרים גדולים
+[1][5-6]
+סיכון מעט מוגבר להפטובלסטומה (0.7%)
+[6]
-דסמואידים: סיכון בינוני (14.9-23.3% לפי מיקום)
+נוירובלסטומה, רבדומיוסרקומה - נדירים
 [3]
-האם מוטציית LOF (stop) חמורה יותר ממוטציה נקודתית (missense)?
+השוואה לתת-סוגים מולקולריים אחרים:
-כן, מוטציות LOF (nonsense/frameshift/stop) חמורות משמעותית יותר ממוטציות missense ב-APC:
+בניגוד ל-IC2-LoM, תת-סוגים אחרים של BWS מראים פרופילים שונים:
-רוב המוטציות הפתוגניות ב-APC הן truncating mutations: 84% מהמוטציות הן nonsense (28%), deletions קטנות (46%), או insertions קטנות (10%), לעומת רק 3% missense mutations
+IC1-GoM: מקרוסומיה ניכרת בלידה, סיכון גבוה מאוד לגידול וילמס (22-28%)
-[4]
+[1][4][6]
-מוטציות missense לרוב אינן פתוגניות: מתוך 1,924 מוטציות missense ב-ClinVar, 1,800 (93.5%) מסווגות כ-VUS (Variant of Uncertain Significance), ורק שתיים מסווגות כ-Pathogenic/Likely Pathogenic (ואלו נמצאות באתרי splicing)
+UPD: המיהיפרפלזיה שכיחה, סיכון בינוני לגידולים (15-16%), כולל וילמס והפטובלסטומה
-[5]
+[1][4][6]
-מנגנון המחלה: מוטציות truncating יוצרות חלבון APC קטום שאינו יכול לקשור ל-GSK3B ולווסת את β-catenin, מה שמוביל להצטברות β-catenin בציטופלזמה ולהפעלת אונקוגנים. מחקרים הראו שמוטציות truncating גורמות לפעילות טומוריגנית מוקדמת כבר במצב הטרוזיגוטי
+מוטציות CDKN1C: אומפלוצלה שכיחה, סיכון נמוך לגידולים (4.5-7%), נוירובלסטומה יותר שכיח
-[3][6]
+[3-4][6]
-מוטציות missense: רוב המוטציות הנקודתיות אינן משפיעות באופן משמעותי על תפקוד החלבון ולכן אינן פתוגניות
+השלכות קליניות:
-[5]
-לסיכום: מוטציית stop בקודון 696 היא מוטציה פתוגנית ברורה שתגרום ל-FAP קלאסי עם דגש על מעקב צמוד לגידולי מוח בילדות בנוסף למעקב הסטנדרטי לפוליפוזיס קולורקטלית.
+בשל הסיכון הנמוך לגידולים ב-IC2-LoM, פרוטוקולי מעקב מותאמים מומלצים - מעקב אולטרסאונד בטני פחות אינטנסיבי מאשר בתת-סוגים אחרים. עם זאת, יש לעקוב אחר היפוגליקמיה ניאונטלית ולטפל במקרוגלוסיה ובאומפלוצלה לפי הצורך.
+[1][5-6]