אוטיזם – PDD

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גרסה מתאריך 20:02, 26 באוגוסט 2023

לברור גנטי של אוטיזם יש לראות גם תחת איחור בהתפתחות ו/או פיגור שכלי

סוגים/צורות קליניות:

מדובר במספר צורות קליניות שיש להם גם מונחים שונים:

מדובר בקבוצה של בעיות שהגורמים להם שונים ומגוונים: הגדרה של אוטיזם:

לקות שתסמיניה חברתיים ותקשורתיים בעיקרם;

א. חסך ביצירת קשר חברתי: למשל בהדדיות חברתית-רגשית, בהתנהגות תקשורתית לא מילולית ובפיתוח מערכות יחסים והבנתן;

ב. התנהגות חריגה וחזרתית: תנועות שחוזרות על עצמן (למשל נפנופי ידיים), שימוש בחפצים בדרך לא שגרתית (למשל הרחתם), חוסר גמישות והיצמדות לשגרה מסוימת או לדפוסים טקסיים (למשל סגירת או פתיחת דלתות/ מגירות/ אורות שוב ושוב), יתר או תת-תגובה לגירוי חושי סביבתי (למשל רתיעה ממגע או חוסר יכולת לסבול צלילים מסוימים).

- ישנם מספר מחלות היכולות לתת תמונה קלינית דומה לאוטיזם/קווים אוטיסטים.

בשנת 2013 פורסם ספר האבחנות של האיגוד הפסיכיאטרי האמריקאי המכונה 5-DSM ובו צוינו שסימנים מחשידים יכולים להופיע כבר בינקות. בעקבות פרסומו נצפתה עלייה בשיעור האבחון המוקדם של אוטיזם ושכיחות הילדים המאובחנים באוטיזם ספקטרום הוא כ-1:59.

סימנים קליניים:

סימנים מחשידים לאוטיזם יופיעו כבר בשנה הראשונה והשנייה לחיים, אך הם עשויים שלא להתבטא במלואם עד השלב שבו עולה רמת הדרישות החברתיות. הגיל המוקדם והנפוץ לאבחון אוטיזם הוא בין 18 ל-24 חודשים.

שכיחות אוטיזם ספקטרום היום הוא 1:59 ילדים.

סימנים ראשונים יכולים להיות בעיקר היעדר קשר עין וחוסר יחס לאחר, בעיקר לאדם קרוב, חוסר התייחסות לקריאה בשם, אי אמירת שתי מילים לפחות, ואי ביצוע מחוות גופניות כגון הצבעה מוכוונת.

כרבע מהילדים המאובחנים יש סיפור של נסיגה בהתפתחות (יכלו לדבר והפסיקו וכדומה). הסיבה לכך אינה ידועה.

ישנן מספר מחלות היכולות לתת תמונה קלינית דומה לאוטיזם/קווים אוטיסטים כמו לדוגמא תסמונת X שביר (אותה חייבים לשלול בכל מקרה כזה – ראה תחת ערך: תסמונת X שביר) או תסמונת אחרת עם או בלי פיגור שכלי – אלו יכולות להיות הפרעות במבנה הכרומוזומים (הכפלה של אזור מתחת לצנטרומר בזרוע הארוכה של כרומוזום 15), הפרעה בחילוף החומרים של חומצת אמינו מסוג פניל-אלנין והמכונה פנילקטונוריה (בארץ המחלה נבדקת בכל ילוד ומתגלת עם היוולדו – יש אבל מצב בו האמא נושאת גן למחלה ואם היא מקבלת רמות גבוהות של פניל אלנין, כמו אלו המצויות במשקה קוקה קולה, העובר עלול לקבל כמות גדולה מידי של חומצה זו ה"מרעילה" את המוח המתפתח אצלו) ועוד. גם הפרעות פסיכיאטריות לעיתים נראים תחילה כאוטיזם ונמצאים באבחנה המבדלת. כל אלו צריכות להשלל בבדיקת רופא גנטיקאי.

האבחון המוקדם חשוב: אבחון מוקדם יכול להוביל לטיפול מוקדם ואפקטיבי ביותר. מחקרים מוכיחים כי טיפול כזה, בכל הלקויות ההתפתחותיות, עשוי לשפר משמעותית את התפקוד של הילד בכל תחומי החיים ולהפכו לעצמאי. כך למשל, יש להקנות לילד שמתקשה לדבר אמצעי תקשורת אחרים שיסייעו לו להביע את רצונותיו, מוקדם ככל האפשר. לדוגמה, ללמד אותו לבקש לאכול באמצעות תנועה שמראה לכיוון הפה או תמונה של האוכל שהוא רוצה לאכול. סימונים שכאלו נקראים תקשורת תומכת וחליפית והם צעד לשיפור התפקוד, לעצמאות ולהשתלבות חברתית ולימודית.

בדיקות גנטיות שיש לבצע כיום כוללות: בדיקת תסמונת X שביר, ולאלו שיש איחור התפתחותי כם בדיקת CMA (ציפ גנטי) וריצוף אקסומי. עם הזמן רצוף אקסומי יוכל גם לחסוך את בדיקת ה-CMA. כיום בדיקת רצוף אקסומי בישראל נעשית בפילוט משרד הבריאות ורק דרך מכונים גנטים של בתי החולים, ורק לילדים עם IQ קטן מ-54.

לגבי הפרוגנוזה: ילדים שאובחנו באוטיזם יכולים להשתלב במעון או בגן מיוחד לפי הצרכים המיוחדים שנקבעים בהערכה בתפתחותית.. יש המשולבים במסגרות רגילות. בדומה לשאר העולם, בשנים אחרונות חלה ירידה הדרגתית בגיל האבחון ובעקבות כך בגיל תחילת הטיפול. התפקוד של ילדים שטופלו במסגרות המיוחדות השתפר משמעותית, חלקם אף קיבלו אבחנות חדשות במקום האבחנה החד-משמעית באוטיזם, כגון לקויות שפה או קשב וריכוז, ויותר מ-80% מהם השתלבו בבתי ספר רגילים.

ילדים שמפתחים שמוש יעיל בשפה עד גיל חמש שנים הם בעלי פרוגנוזה טובה יותר.

צורת ההעברה התורשתית:

העברה גנטית עדיין לא ברורה דייה ולא כל המקרים הם תורשתיים כנראה. לפי סיכום של עבודות מחקר רבות נראה שהסיבות הגנטיות (זה לא אומר שכל סיבה גנטית היא תורשתית) מהוות כ- 80% מהתרומה לאוטיזם. ישנם מקרים בהם הפרעה סביבתית במהלך ההריון ו/או הלידה קשורים בחוסר התפתחות תקינה של מרכז במוח האחראי לתקשורת ולכן גם לאוטיזם.

מדובר כנראה בקבוצה הטרוגנית של גורמים גנטים – בניתוח של מחקרים מתקדמים נראה שבאוטיזם לוקחים חלק מספר רב (מאות ואלפים) של גנים. כך שבמשפחות שונות הפגם יכל להיות אחר לחלוטין.

הרושם שרוב המקרים מתנהגים כמו ב[הורשה מולטיפקטוריאלית]] (שילוב של מספר גנים ביחד עם השפעות סביבתיות). מאידך קיימות משפחות בהן התמונה יותר אופינית להורשה הנקבעת בעיקר על ידי פגם אחד - יתכנו מספר צורות:

- בחלק מהמקרים (כ-7% של אלו שיש להם מוגבלות התפתחותית) הסיבה היא חסר או הכפלה כרומוזומלית מיזערית המתגלית בבדיקת הצ'יפ הגנטי (CGH).

- הורשה אוטוזומלית דומיננטית (גן אחד עם חדירות מופחתת המשתנה לפי תנאי הסביבה) - ואז מדובר לרוב ב"מוטציה טריה" (או שהמוטציה קיימת בהורה אבל לא באה לידי בטוי). כאן ניתן להיעזר בבדיקת ריצוף אקסומי או גנומי של הילד החולה ושל הוריו ומחפשים מוטציה שקיימת בעובר ולא בהורים.

- בחלק נוסף מהמקרים העברה בהורשה אוטוזומלית רצסיבית יכלה לתמוך בכך הימצאות מקרים נוספים של אוטיזם לצורותיה בין אחים. כאן ניתן להיעזר בריצוף אקסומי או גנומי.

- ישנן משפחות בהן ההורשה האחוזה בכרומוזום ה-X - במשפחות כאלה רואים בצד האימהי מספר זכרים עם התופעה - ואז הסיכון מחלה מועברת דרך נשים לזכרים במשפחה. כאן ניתן להיעזר בבדיקת אינאקטיבציה של כרומוזום ה-X ו/או ריצוף אקסומי או גנומי.

בתאומים זהים: אם אח אחד סובל מאוטיזם הסיכוי שגם השני יסבול הינו 90%-50%. ממצא זה מעיד על כך שהשפעת הגורמים הסביבתיים כ-50%-10%.

סיכון ההישנות בהיריונות הבאים:

סיכון ההישנות תלוי בסיבה לאוטיזם וצריך לעשות ברור אצל רופא גנטיקאי על מנת שיתרשם אם יש כיווני בדיקה מעבדתיים מיוחדים שיכולים לכוון לאבחנה ספציפית. לדוגמא אם יש בעיה כרומוזומלית (בדיקת ציפ גנטי) או מוטציה בגן לאוטיזם (ריצוף אקסומי) או תסמונת X שביר או תסמונת RETT או פגם בגן PTEN ועוד. במקרים אלו ניתן לדעת במדויק מה הסיכון להישנות, ואם יש סיכון מוגבר ניתן גם לאבחנו ולמנוע את ההישנות (בהפרייה חוץ גופית או בבדיקה מוקדמת בהיריון (בדיקת סיסי שליה).

במידה ואין אתיולוגיה גנטית ברורה, משתמשים בסיכון סטטיסטי כללי לצורך הערכת הסיכון להישנות: לזוג שהיה לו רק ילד קודם אחד עם אוטיזם סיכון ההישנות בכל היריון נוסף כ-11%. סיכון זה גבוה יותר בזכרים מאשר בנקבות. הסיכון גבוה יותר להישנות אם הראשון עם האוטיזם היה ממין נקבה. הסיכון להישנות עולה לכ-30% אם היה לזוג כבר 2 ילדים עם אוטיזם. במקרים אלו לא ניתן בהיריון לדעת אם יש הישנות.

הממצאים מעידים שפרט להשפעה הגנטית, יש כנראה גם אפקט סביבתי רחמי, מתאים למודל הורשה מולטיפקטוריאלית.

בעיות נילוות שניתן להדגים באמצעי הדמייה:

אין בד"כ בעיות הניתנות לזהוי באולטרסאונד בהריון.

במקרים שיש לסובל מאוטיזם גם שינויים במבנה פנים/גוף (מכונה "דיסמורפיזם"), פיגור שכלי והיקף ראש קטן סיכוי ההשנות לאחים יורד.

המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה: נמצאו עד היום מעל 150 גנים שמוטציות בהן גורמים לאוטיזם ויהיו כנראה אלפי גנים כאלו עם השלמת המחקרים הנערכים כיום.

במשפחות שונות הפגם כנראה שונה. בנוסף יש גם תנאים סביבתיים המשפיעים על התבטאות המחלה. מרכבות הגורמים לאוטיזם היא כנראה הסיבה שעד כה לא נמצאו כל הגנים.

המפתח לאיתור הפגמים הגנטים במחלות עם מרכבות גנטית כמו זו הקיימת באוטיזם טמון במציאת משפחות בהן יש ריבוי מקרים של PDD ואוטיזם. לכן קבוצות המחקר מתרכזות ומעונינות בשלב זה במשפחות כאלה.

אמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית:

עדיין אין בדיקות גנטיות לשימוש קליני. רק במשפחות עם ריבוי מקרים ניתן להשתתף במחקר אשר בחלק מהמשפחות יכל להוביל (בעתיד) לבדיקות מעשיות – תחילה ע"י בדיקות לא ישירות (תאחיזה גנטית) ובעתיד היותר רחוק (עם מציאת הגן עצמו) ע"י זיהוי מוטציה(דרך מכון גנטי). ראה פרוט ב: בדיקה של גנים למחלה מולטיפקטוריאלית.

יש צורך לשלול תסמונת גנטית ספציפית ע"י בדיקת רופא גנטיקאי – כולל בדיקת דם לשלילת תסמונת ה-X השביר . כמו כן יש צורך לשלול תסמונות גנטיות ספציפיות על ידי בדיקת הגנים לפי החשד הקליני המועלה על ידי הגנטיקאי או הנוירולוג. במקרים מסויימים כדאי גם לברר נשאות של פנילקטונוריה אצל האם (ע"י מדידת היחס פנילאלנין לטירוזין בדם האישה). ברור מטבולי הינו ברור שאינו תורם רבות לאבחון גנטי של ילדים אלו.

בבדיקת הצ'יפ הגנטי ניתן להדגים כ-7-10% מהמקרים של אוטיזם שיש להם מוגבלות שכלית/התפתחותית את הפגם שנובע מחסר או תוספת מזערית בכרומוזומים. כך הפכה בדיקה זו לבעלת תרומה יחסית גבוהה באוטיזם.

בדיקת נשאות:

לא ניתן לביצוע בד"כ אלא אם נמצא שמדובר בתסמונת ספציפית כמו תסמונת ה-X השביר או בעיה כרומוזומלית שלא באה לידי ביטוי בהורה, וכד'. ראה מעלה תחת סעיף "בדיקה אבחנתית".

בדיקת העובר:

לא ניתן לביצוע בד"כ אלא אם נמצא שמדובר בתסמונת ספציפית כמו תסמונת ה-X השביר וכד'. יש המוסיפים כיום בדיקת ריצוף אקסומי בעובר בבדיקת מי שפיר - זה במיוחד חשוב למשפחות שהיהל הם ילד קודם עם מוגבלות שכלית או אוטיזם ולא הספיקו לברר את הסיבה לכך קודם להיריון.