מתי בדיקה אונקוגנטית נכללת בסל הקופות?

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גרסה מתאריך 12:26, 3 בינואר 2020

3.1. מומלץ להפנות לייעוץ אונקוגנטי מטופל אשר חלה בסרטן או שיש לו רקע משפחתי של מחלת הסרטן המעלה חשד לנטיה מוקדמת גנטית.

3.2. לאחר הייעוץ הגנטי, ובהתאם למידע שהתקבל יוצע למטופל בירור גנטי. מטופל אשר חלה בסרטן, בשלב הראשון יומלץ לו על ביצוע בדיקת פאנל "מוטציות מייסד (Founder mutations)" בגנים הרלוונטיים לאוכלוסיות שיוגדרו בהמשך חוזר זה. בדיקה זו כלולה בסל שירותי הבריאות בהתוויות מוגדרות.

3.3. מטופל שחלה בסרטן ושתוצאות בדיקת פאנל "מוטציות המייסד" שלו שלילית, ושהסיכון שלו לנשאות של מוטציות בגנים המוגדרים כגנים הקשורים לנטייה מורשת לפתח סרטן בעל חדירות בינונית/גבוהה גבוה מהרף שיפורט בהמשך, יומלץ לו על הרחבת הבדיקות הגנטיות. ההרחבה תהיה ע"י בדיקת ריצוף ובדיקת חסרים בגנים גורמי סרטן (פאנל גנים). בבדיקות יש להתמקד בגנים מנחי פעולה (Actionable genes). בדיקה זו כלולה בסל שירותי הבריאות בהתוויות מוגדרות.

3.4. הערכת הסיכון לנשאות תסתמך על תוכנות ניבוי מקובלות כגון:

- אצל חולי סרטן שד ושחלה - תכנת BRCAPRO או BOADICEA או PENN II

- אצל חולי גידולי מערכת עיכול או גידולים גניקולוגיים – תוכנת MMRPRO

- אצל חולי סרטן לבלב – תוכנת PANCPRO.

3.5. בירור אונקוגנטי יוצע למטופלים העומדים באמות מידה קליניות המתוארות בספרות רפואית מבוססת ועדכנית ו/או על סמך קווים מנחים המקובלים בעולם כדוגמת Chompret criteria 2009, NCCN guidelines, Bethesda Revised guideline

מומלץ לבצע את הבדיקה הגנטית רק במידה והידע אודות מצב הנשאות ישפיע על החלטות קליניות יישומיות כמו הנחיות טיפול, כירורגיה מקטינת סיכון, אבחון טרום לידתי או טרום השרשתי או סוג מעקב מומלץ.

3.6. פירוט הליך הברור הגנטי בנספח 1 לחוזר זה.

אמות מידה לביצוע בדיקה למוטציה משפחתית ידועה

יש לבצע בדיקת מוטציה משפחתית ידועה אצל כל קרובי המשפחה מדרגה ראשונה, שנייה, ושלישית (סיכוי לנשאות של 12.5% או יותר). רצוי להתחיל בבדיקת קרוב משפחה מדרגה ראשונה.

אמות מידה לביצוע בדיקה למוטציה בגנים נוספים הקשורים לנטייה מורשת לסרטן

מטופל עם גידול שפיר או סרטני השייך למשפחה המקיימת אמות מידה אבחנתיות קליניות מקובלות של תסמונות סרטן וגידולים שפירים כמפורט: Cowden syndrome; Peutz Jegher

מהלך הברור הגנטי לחולים

א. בשלב הראשון יבדקו מוטציות פתוגניות נפוצות באוכלוסייה הנבדקת (בדיקת פאנל-מוטציות).

ב. אם לא אותרו מוטציות נפוצות או אם הבדיקות אינן רלוונטיות (בשל מוצא או בשל העדר מוטציות נפוצות בגנים החשודים) והסיכון השארי לנשאות נאמד ב 10% ומעלה, יש לבצע בדיקת ריצוף ובדיקת חסרים בגנים החשודים (בדיקת פאנל-גנים).

ג. בבדיקות יש להתמקד בגנים מנחי פעולה (Actionable genes).

1. שלב ראשון: בדיקת מוטציות שכיחות

בדיקת מוטציות נפוצות בישראל, בכל הגנים הקשורים לסרטן מורש, כאשר קיים מידע על מוטציות כאלה במוצא הנבדק. בדיקת פאנל המוטציות תכלול לדוגמה את הגניםCHEK2 , MUTYH , MMR , BRCA1/2 , APC וכל גן אחר המתאים להסתמנות הקלינית במשפחת הנועץ. בדיקה זו תוצע לכל מי שאובחן כחולה בסרטן השד, השחלות והלבלב ללא קשר לסיפור משפחתי או גיל אבחנה או סיכוי לאיתור מוטציה. בנוסף הבדיקה תוצע למטופלים עם ממאירויות אחרות המתאימות לתסמונת לינץ' ולגידולי מערכת עיכול מסוג MUTYH.

2. שלב שני: ריצוף גן רלוונטי

אם בדיקת המוטציות הנפוצות נמצאה תקינה או בדיקת המוטציות הנפוצות לא רלוונטית (בשל מוצא או בשל העדר מוטציות שכיחות בגנים החשודים), יש לבצע לחולה בדיקת ריצוף גן בודד/ריצוף פאנל של גנים. הבדיקה תכלול ריצוף לאיתור מוטציות נקודתיות ובדיקת חסרים של כל הגנים החשודים ואשר הוגדרו כמנחי פעולה Actionable genes - גנים שלהם משמעות והמלצות רפואיות גם לנשא ו/או לבני משפחתו. רשימת גנים הכלולים בהמלצות NCCN כגנים מנחי פעולה (actionable genes) מפורטת בסעיף 4 לנספח זה.

3. בדיקת ריצוף פאנל של גנים/ריצוף הגן הבודד תתבצע בתנאים הבאים:

א. עבור חולי סרטן שד - הסיכון המקדמי לנשאות (על פי תוכנות הניבוי המקובלות) נאמד ב-15% או יותר, או אם מתקיימים אמות מידה Chompret לאבחון תסמונת Li Fraumeni (לי-פראומני).

ב. עבור חולי סרטן שד מתחת לגיל 35 שנים - בהעדר מוטציות שכיחות לפי מוצא.

ג. שאר החולים במחלות סרטן הידועות כקשורות לתורשה (כגון: שחלה, לבלב, מערכת עיכול ורחם) כאשר הסיכוי לנשאות נאמד ב-10% או יותר, או במקרים שאין אלגוריתם לאותו סוג ממאירות, לפי הספרות המקובלת (כמו בסרטן שחלה).

ד. בחולי סרטן עם גידולים האופייניים לתסמונת לינץ' או למוטציות בMUTYH הבירור יבוצע כמפורט להלן: תסמונת לינץ' LYNCH syndrome - המלצה לבדיקה גנטית לחולה בסרטן מעי גס או סרטן רחם או סרטן אחר הנכלל במנעד הגידולים המוגדרים כחלק מתסמונת לינץ, שהסיפור האישי ו/או המשפחתי מתאים לתסמונת סרטן מעי גס מורשת על פי אמות המידה המקובלות. הבירור הגנטי יתבצע לאחר קבלת המלצה של גנטיקאי או מומחה בתחומו, על ידי בדיקת מוטציות נפוצות בישראל על פי מוצא (במידה וקיימות) ועל ידי בדיקת רקמת הגידול לאי יציבות גנומית ו/או צביעה אימונוהיסטוכימית לחלבוני MMR*. במידה ולא מאותרת מוטציה אך בדיקת רקמת גידול תומכת בתסמונת לינץ', המטופלים יהיו זכאים לבדיקת פאנל כפי שהוגדר לעיל.

• חולי סרטן מעי גס ורחם עד גיל 70 שנים שאינם עומדים בקריטריונים לתסמונת לינץ בדיקת רקמת הגידול לאי יציבות גנומית ו/או צביעה אימונוהיסטוכימית לחלבוני MMR, תבוצע על פי המלצת הרופא המטפל המומחה בתחומו על פי שיקול דעת רפואי (אין צורך בייעוץ גנטי). במידה והחלבון שאינו מבוטא ברקמת הגידול הוא-MLH1 יש לשקול להשלים את הבדיקה הסומאטית על ידי בדיקת BRAF כדי לקבוע האם יש לרצף את הגן MLH1.

ה. תסמונת MUTYH - הבירור יבוצע למטופלים העומדים בקריטריונים הבאים: מעל 20 פוליפים בלי קשר לגיל בעלי היסטופתולגיה המחשידה לאבחנה הקלינית של MAP. הבירור הגנטי הראשוני יכלול את המוטציות השכיחות באוכולוסיות השונות בישראל. במידה ובירור זה הוא שלילי יש לרצף את הגן MUTYH כולו לבד או במסגרת של פאנל.

4. רשימת גנים הכלולים בהמלצות NCCN כגנים מנחי פעולה (actionable genes)

א. סרטן שד / שחלות: ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM, NBN, NF1, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53

ב. גידולי מערכת עיכול: EPCAM, MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, BMPR1A, MUTYH, APC, PTEN, SMAD4, STK11, TP53

רשימה זו מתעדכנת מעת לעת בהתאם להמלצות הNCCN-