כליות פוליציסטיות
מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט
גרסה מתאריך 10:01, 19 בינואר 2007
כליות עם ציסטות מרובות (כליות פוליציסטיות).
כליות פוליציסטיות – הכוונה לריבוי של כיסי נוזל (המכילים בעצם שתן) ברקמת הכליות. יכולים להיות מספר רב מאד של ציסטות.
עקרונית קיימת חלוקה חשובה בין שתי צורות:
1. הצורה השכיחה והקלה יותר המופיעה בגיל המבוגר (בד"כ סביב הגיל 40-50 שנה) (צורה זו המכונה "הצורה המבוגרת או: Adult type polycystic kidney disease = APKD").
2. הצורה הקשה - המופיעה בינקות/ילדות מוקדמת ("הצורה של גיל הינקות או: infantile type polycystic kidney disease = ARPKD").
שתי הצורות נבדלות לחלוטין בחומרת ביטוי המחלה, צורת התורשה, הגן האחראי לה וצורת הברור הגנטי של המשפחה, כפי שיפורט להלן.
הצורה המבוגרת:
סימנים קליניים:
זוהי הצורה השכיחה יותר. היא מתבטאת במספר רב של ציסטות קטנות שהולכות וגדלות בשטחן עם השנים ומגיעות לכדי השפעה על תפקוד הכליות בד"כ רק בגיל מבוגר (40-50 שנה), אם כי ישנם מקרים בודדים של הופעה מוקדמת יותר (עד כדי גיל הילדות המוקדמת) או מצד שני מקרים שההופעה בגיל זיקנה מאוחרת. ישנה התדרדרות של תפקוד הכליות עד כדי אי ספיקה שלהם וצורך בדיאליזה והשתלת כליות. זוהי הסיבה השכיחה ביותר כיום לאי ספיקת כליות במבוגרים.
הציסטות שהן קטנות בגיל צעיר יכולות לא להראות באולטרסאונד – אם כי לעיתים ניתן לראות הדיות יתר של הכליות (החזר מוגבר של גלי האולטרסאונד המתבטא בלובן מודגש יותר של רקמת הכליות). עוד יותר נדיר להדגים אותם (ציסטות או הדיות יתר) בעזרת מכשיר האולטרסאונד בתקופה התוך רחמית בהריון. ד"א, הדגמתם באולטרסאונד כבר בגיל צעיר (ועוד יותר אם כבר ברחם) מעדה על ביטוי קשה וסיכוי גבוה לאי ספיקת כליות בגיל צעיר יותר.
צורת ההעברה התורשתית:
המחלה מועברת בהורשה אוטוזומלית דומיננטית. בד"כ יש עדות להימצאות מקרים נוספים של כליות פוליציסטיות (או אי ספיקת כליות) אצל אחד ההורים או בני משפחה אחרים. לעיתים מסתבר שישנה בעיה כזו רק לאחר בדיקה יסודית באצעות אולטרסאונד של בני המשפחה. לכל אחד מבני המשפחה שנושא גן לכליות פוליציסטיות יש סיכון של 50% להעביר את הגן החולה בכל הריון. יש לקחת בחשבון שהעדר מציאת הציסטות בבדיקת האולטרסאונד בבן משפחה כלשהו לא שולל קיום הגן החולה אצלו. (עלול להתבטא ולהתגלות באולטרסאונד רק בגיל מבוגר יותר ממועד עריכת הבירור המשפחתי). לכן הבדיקה הגנטית הינה כלי התורם רבות לבדיקת קיום או העדר קיום הגן החולה באדם שבמשפחתו ישנה מחלה פוליציסטית של הכליות (בדיקה גנטית כמובן גם חשובה לאבחנה של המצב בעובר או בילדות).
מידת ביטוי המחלה: המחלה מתבטאת בד"כ בשנות ה- 50-40 לחיים. לכן בגיל 40 עדיין לא כל נושאי הגן החולה ידגימו סימני מחלה. המחלה תתבטא אצל 100% מנושאי הגן החולה עד גיל 80.
בעיות נילוות שניתן להדגים באמצעי הדמייה בהריון:
ציסטות אופייניות באולטרסאונד. בהריון רק בחלק מנושאי הגן למחלה ניתן להדגים הדיות יתר של הכליות כביטוי לציסטות. לאלו שידגימו את הסימן הזה יש סיכון מוגבר שהמחלה תתבטא בגיל מוקדם (ילדות).
מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?
א. במקרה ומדובר במקרה בודד:
אם זהו מקרה ראשון במשפחה, אזי הסבירות גבוהה שהתופעה בילד/בעובר הינה תוצאה של "מוטציה טריה" בגן למחלה – כלומר ההעברה התורשתית מתחילה בילד/עובר וצאצאיו יוכלו לקבל ממנו את הגן החולה בסבירות של 50% כל הריון. מאידך לזוג (וגם לבני משפחה אחרים שאינם צאצאים של החולה), במקרה כזה, אין לכאורה סיכון גדול ללדת ילד נוסף עם בעיה דומה (מוערך בכ- 2%).
ב. במקרה וישנם מספר חולים במשפחה – ברוב המקרים זה המצב (צריך לבדוק באולטרסאונד בני משפחה):
לאחד מבני הזוג קיים הגן הגורם למחלה והסיכוי להעברתו בכל הריון 50%. כיון שהגן למחלה זו לא תמיד "מתבטא" בגיל ביצוע הבירור המשפחתי, יכול אחד ההורים להיות עם גן פגום מבלי שיהיו לו עצמו (עדיין) סימני מחלה - אז כמובן ישנו סיכון של 50% להישנות תופעה זו בהריונות הבאים. כך גם המצב אצל בני משפחה רחוקים יותר שימצאו עם סימני מחלה.
המידע הגנטי מולקולרי:
הגן למחלה: קיימים לפחות 2 גנים שונים שאחרים למחלה פוליציסטית של הכליות מהסוג המבוגר. אחד מכונה APKD1 ואחראי ל-90% מהמקרים, והשני APKD2 האחראי לשאר המקרים. לא ניתן לקבוע לפי הביטוי הקליני איזה משניהם אחראי למחלה במשפחה נבדקת. לפני כל בדיקה אבחנתית יש לקבוע תחילה איזה משניהם אחראי למחלה במשפחה הנדונה.
מיקומו: 1 APKD מצוי על כרומוזום 16 ואלו הגן 2APKD על כרומוזום 4.
אמצעים לברור גנטי:
בדיקה אבחנתית:
הבדיקה הגנטית הישירה לאיתור הפגם הינה יחסית מאד מרכבת. קיימות 2 בעיות עיקריות:
1. הגנים גדולים וקביעת הרצף של האותיות המרכיבות אותן (בכדי לאתר את הפגם) הינו תהליך קשה, ארוך, יקר ולא מעשי בשלב זה (אולי בעתיד יהיה פשוט יותר). ראה פרק 9 תחת: מציאת הפגם (המוטציה) ע"י קביעת רצף הגן – מחלה אוטוזומלית דומיננטית.
2. לכל משפחה יש מוטציה ספציפית לה. לכן, בכדי לאתר את הפגם (המוטציה בגן) שאחראי למחלה במשפחה הנבדקת, לא ניתן להסתפק באיזור מצומצם של הרצף הגנטי בגנים הנידונים אלא יש צורך לקרוא את כל הרצף (זה שונה מהמצב במחלה כמו ציסטיק פיברוזיס כשישנן מוטציות שכיחות החוזרות על עצמן במשפחות שונות). ראה פרק 9 תחת: חיפוש מוטציות שכיחות שאחראיות למחלה בעדה/קבוצה אתנית הנדונה –מחלה אוטוזומלית דומיננטית:
לכן במקום לבצע בדיקה ישירה לאיתור מוטציה באחד מ-2 הגנים ניתן לבצע בדיקה לא ישירה – בדיקה כזו הינה יחסית פשוטה, זמינה, וניתנת לביצוע יחסית במהירות (כחודש). הבדיקה משתמשת בשיטה המכונה תאחיזה גנטית. נעזרים ב"סמנים גנטים" המצויים ליד הגן למחלה הפוליציסטית של הכליות – סמנים אלו מגדירים תבנית יחודית לכל גן (בלי שבודקים אם יש מוטציה בגן). באמצעותם מתחקים אחרי מעבר הגנים במשפחה – התבנית הגנטית המשותפת לחולים היא כנראה זו שמכילה מוטציה. מי שבבדיקות של שאר בני המשפחה (או העובר בהריון) ימצא מכיל את אותה תבנית קיבל גן "חולה".
כיון שהבדיקה עקיפה, וכיון שישנן 2 גנים שונים היכולים לגרום למחלה, הבדיקה אמינה יותר ככל שיבדקו יותר בני משפחה. ככל שיהיו יותר נבדקים במשפחה ניתן יותר בבטחון לבסס את הקשר בין תבנית ספציפית ובין המחלה, וכמובן לקבוע בודאות מוחלטת באם הגן הקובע הינו 1APKD או 2APKD. כמובן שטעות בהגדרת הגן האחראי למחלה במשפחה הנבדקת יוביל למסקנה מוטעת שכן התוצאות לא תתקבלנה לגבי הגן הקובע. מקובל שהבדיקה אמינה רק אם נבדקים לפחות 5 חולים ידועים במשפחה. בחוסר ברירה ניתן להסתפק גם בפחות אולם זה לא רצוי עקב הורדת האמינות מ–98% ל- 90%. [[ראה פרק 9 תחת: בדיקה עקיפה של סמנים גנטיים במשפחה עם מספר חולים במשפחה – כשישנם מספר גנים שונים שיכולים כל אחד בנפרד לגרום למחלה – כל הגנים אותרו/מוקמו/מופו – מחלה אוטוזומלית דומיננטית:]]
בדיקת נשאות:
בדיקה לגילוי נושא גן (שלא ביטא אותו קלינית) במחלה אוטוזומלית דומיננטית הינה בעצם אותה בדיקה כמו בדיקה אבחנתית.
'בדיקת העובר:'
בדיקה עקיפה כמפורט מעלה. [[ראה פרק 9 תחת: בדיקה עקיפה של סמנים גנטיים במשפחה עם מספר חולים במשפחה – כשישנם מספר גנים שונים שיכולים כל אחד בנפרד לגרום למחלה – כל הגנים אותרו/מוקמו/מופו – מחלה אוטוזומלית דומיננטית:]]
הצורה המולדת והקשה:
סימנים קליניים:
זוהי הצורה הקשה יותר של מחלות ציסטיות של הכליות. היא מתבטאת במספר רב של ציסטות הגורמות לאי ספיקת כליות מאד מוקדמת : בחלק ההופעה כבר בתקופה התוך רחמית – אז יש מיעוט ניכר של מי שפיר, הגורם לחוסר התפתחות של הריאות ומות מאי ספיקה נשימתית אחר הלידה (מצב הנקרא sequence Potter). במקרים יותר קלים יכל להיות מיעוט יחסי של מי שפיר או אף מצב שבו כמות מי שפיר תקינה בהריון ואי ספיקת כליות מופיעה רק אחרי הלידה או בגיל מספר חודשים או שנים.
הופעה מוקדמת של אי ספיקת כליות הינה קשה יחסית לטיפול – יש לה השפעה גם על הגדילה ועל הבריאות הכללית של הילדים.
את הציסטות ניתן לראות באולטרסאונד – אם כי לעיתים לא רואים ציסטות אלא הדיות יתר של הכליות (החזר מוגבר של גלי האולטרסאונד המתבטא בלובן מודגש יותר של רקמת הכליות). הדגמתם באולטרסאונד כבר בגיל צעיר (ועוד יותר אם כבר ברחם) מעדה על ביטוי מאד קשה – הופעת אי ספיקת כליות בגיל צעיר מאד.
צורת ההעברה התורשתית:
המחלה מועברת בהורשה אוטוזומלית רצסיבית.
מידת ביטוי המחלה: המחלה בעלת ביטוי מלא – כל מי שיקבל את הגנים החולים יפתח את סימני המחלה בגיל מוקדם.
בעיות נילוות שניתן להדגים באמצעי הדמייה בהריון:
מיעוט מי שפיר יכל להיות קיצוני כשהופעת המחלה הינה תוך רחמית. כשההופעה של אי ספיקה כליתית יותר מאוחרת: מוצאים ציסטות אופייניות או הדיות יתר של הכליות כביטוי לציסטות אלו באולטרסאונד. בחלק מהחולים יש גם הרחבת דרכי מרה או ציסטות בכבד.
מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?
לזוג שנולד לו ילד אחד חולה יש סיכון של 25% להשנות הבעיה בכל הריון נוסף.
לבני משפחה רחוקים יותר: הסיכוי ללדת ילד עם בעיה דומה הינו יחסית קטן. לאחים הבריאים של חולה יש סיכון קטן מ- 1:500 ללדת ילד עם בעיה כזו. הסיכון עוד יותר קטן לבני משפחה יותר רחוקים.
המידע הגנטי מולקולרי:
הגן למחלה: ARPKD מיקומו: בזרוע הקצרה של כרומוזום 1 (1p21-26).
אמצעים לברור גנטי:
בדיקה אבחנתית:
ניתן לבצע בדיקה ישירה ולאתר את הפגם בגן – מדובר בתהליך יקר וארוך יותר שלא נותן יתרון רב לאבחון טרום לידתי לזוג, ראה: מציאת הפגם (המוטציה) ע"י קביעת רצף הגן – מחלה אוטוזומלית רצסיבית:
בדיקת נשאות:
לאיתור נשאים בבני משפחה של חולה: לזהוי נשאים במשפחה ניתן להעזר בבדיקות עקיפות המפורטות מטה תחת סעיף בדיקת העובר. ראה: בדיקה עקיפה של סמנים גנטיים במשפחה עם אחד או מספר חולים במשפחה – כשיש רק גן אחד שיכל לגרום למחלה – מחלה אוטוזומלית רצסיבית: אולם כיון שהסיכון של בני משפחה, שאין להם ילדים חולים, ללדת ילד חולה קטן, וכיון שהאפשרות לקבוע בהמשך אם בן הזוג שלהם נשא מוגבלת, הבדיקות הללו לא מבוצעות בד"כ. בדיקת נשאות בבני זוג של נשאים או באוכלוסייה הכללית: אין מוטציות אופייניות שקל לבדוק אותן, לכן, בכדי לאתר נשאות באוכלוסייה הכללית יש לבדוק את הרצף של הגן ל- ARPKD - זו בדיקה ארוכה ויקרה ולא מתבצעת כבשיגרה בשלב זה. ראה מציאת הפגם (המוטציה) ע"י קביעת רצף הגן – מחלה אוטוזומלית רצסיבית:
בדיקת העובר:
הבדיקה הגנטית הינה יחסית פשוטה לצורך מניעה של הישנות הבעייה לזוג שכבר היהלו ילד אחד חולה בד"כ מבוצעת דגימת סיסי שלייה בשב' 10 להריון לבדיקת תאחיזה גנטית. עד שבוע 12 יש כבר אבחנה. בבדיקה משווים את הגנים שהעבירו ההורים לעובר לאלו שעברו לצאצא החולה מהריון קודם (בתנאי שנשמר דנ"א מאותו צאצא) ראה: בדיקה עקיפה של סמנים גנטיים במשפחה עם אחד או מספר חולים במשפחה – כשיש רק גן אחד שיכל לגרום למחלה – מחלה אוטוזומלית רצסיבית: בדיקת אולטרסאונד מכוונת לכליות ולכמות מי השפיר סביב העובר הינן אמצעי יעיל לאבחון המצב בעובר החל משב' 16-15. בחלק מהמקרים תתאפשר אבחנה טרום השרשתית בהפרייה חוץ גופית (PGD).
