טיפולים גנטיים

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גרסה מתאריך 09:34, 5 בנובמבר 2020

טיפולים גנטיים קיבלו בשנים האחרונות תנופה גדולה בזכות האבחון של הפגמים הגנטיים הספציפים האחראים למחלות הששונות והבנת המנגנונים הגורמים להופעת המחלה.

כל החידושים מאפשרים גם התפתחות של תרופות מותאמות איששית למוטציה שיש למטופל.

טיפולים גנטיים יש במחלות דם רבות (המופיליה, טלסמיה), בסיסטיק פיברוזיס (למוטציות מסויימות), בניוון שרירים מסוג SMA, במחלת דושן (למוטציות מסויימות), במחלות עיניים (לגנים מסויימים) ועוד.

חלק מהטיפולים הינם מתן החומר החסר, כמו לדוגמאת מחלת גושה בה כיום יש טיםפול אינזימטי חליפי ששינה לחלוטין את המהלך ואיכות חייהם של חולים רבים.

טיפול גנטי (Genetic therapy)

פרט לכך ששיטות הגנטיקה המולקולרית אמינות לאבחון ולמניעה של מחלות גנטיות, נמצאו להן לאחרונה גם שימושים טיפוליים:

1. בשיטות הנדסה גנטית אפשר להכניס את הגן התקין לפלסמיד כדי שיתרבה בחיידקים, והם יספקו את החלבון המתאים הדרוש. בדרך זו מיוצרים היום הורמונים אחדים, כגון אינסולין הומני סינתטי והורמון גדילה סינתטי.

2. טיפולים גנטיים להשתלת גן בריא לתוך גנום של אדם חולה. מכניסים את הגן התקין לדנ"א של נגיף, לאחר שחלק גדול מהגנים של הנגיף עצמו הוצא. הנגיף החדש מוחדר לתאי המטרה ועובר אינטגרציה עם הדנ"א בגרעין. השאיפה היא ש-3-2 נגיפים כאלה יוכללו בדנ"א התאי. די בכמות קטנה של תוצר תקין של גן בריא לתפקוד ביולוגי תקין.

טיפולים אלו נוסו עד כה בהצלחה רק בתאים סומטיים (עדיין לא בתאים גרמינליים). מטבע הדברים, הניסיון בבני אדם נרכש עד כה בעיקר במחלות קשות.

מחלות שהן מטרה לטיפולים גנטיים של השתלת גנים:

א. טיפולים גנטיים בסרטן: אף שהטיפולים הגנטיים נועדו תחילה לטיפול במחלות גנטיות, רוב היישומים כיום (90%) מיועדים לסרטן.

הטיפולים הגנטיים לריפוי סרטן מתבססים על ארבע גישות עיקריות:

- הגברת התגובה החיסונית – החדרת גנים המעלים את הפרשת האנטיגנים הספציפיים של הגידול. בכך מגבירים את זיהוי תאי הגידול ואת הריסתם על ידי המערכת החיסונית.

- החדרת גנים המונעים סרטן, בעיקר במחלות שבהן ידוע על קיום גנים מדכאי גידול (tumor suppressor genes).

- החדרת גנים המגבירים את רעילות הטיפולים לסרטן: בקבוצה זו פועלים כמה גנים. לדוגמה, הגן טימידין קינאז (במקור מהנגיף הרפס סימפלקס) מוחדר לתאי הגידול והופך את התרופה גנציקלוביר (ganciclovir) לאנלוג לא תקין של הנוקליאוטיד טימידין. אנלוג זה נכנס לדנ"א, מעכב את שכפולו ומעכב את הכפלת התא הסרטני. דוגמה אחרת היא החדרת הגנים לתאים שבסביבת הגידול ולא לתאי הגידול עצמו, ובעיקר מדובר בגנים הפוגעים ביצירת כלי דם המתפתחים ומזינים את הגידול.

- החדרת נגיפים אונקוליטיים ההורסים את תאי הסרטן: הגנים של נגיפים אלה גורמים להתרבות הויריון עד שהם הורסים את תאי הסרטן.

ב. טיפולים גנטיים במחלות של חסר חיסוני: כשל חיסוני משולב חמור בתאחיזה ל-X (X-linked SCID): המחלה נובעת מחסר של הגן לשרשרת גמא של הקולטן לאינטרלוקין-2 (interleukin-2). החדרת הגן לתאי אב של תאי T והחזרת התאים למח העצם די בה כדי לתקן את החסר החיסוני. כך מטפלים גם במחלת חסר חיסוני הנובע מחסר האנזים אדנוזין דאמינאז, שהיא מחלה אוטוזומלית רצסיבית.

גם במחלת אנמיה על שם פנקוני שוקלים להיעזר בטיפול גנטי, אולם המשימה קשה יותר מכיוון שמעורבים במחלה לפחות שמונה גנים שונים.

ג. טיפולים גנטיים בציסטיק פיברוזיס: תהליך החדרת הגן התקין לתאי הריאות מורכב. הריאה היא רקמה שהתמחתה ב"לחימה" בנגיפים המוחדרים בשאיפה ולכן הדבקת רקמת הריאות במעטפת נגיפית הנושאת את הגן CFTR מסתיימת בהרס הנגיף תוך כדי יצירת דלקת מקומית. גם הצורך לחזור על הטיפולים הללו עקב זמן החיים הקצר של הגן התקין הוא אתגר לחוקרים בעתיד.

ד. טיפולים גנטיים בהמופיליה: החדרת הגן לפקטור 8 או 9 של מערכת הקרישה יכולה להיות דרך טיפולית טובה לחולים עם חסר של פקטורים אלה. הפקטורים מיוצרים בעיקר בכבד, וכדי שהטיפול יהיה יעיל יש להחדיר את הגנים לתאי הכבד. אולם, הקופסית שבה מעבירים את הגן לתאים עדיין לא מכוונת לכבד בלבד. כיום מנסים דרכים חלופיות.

ה. טיפולים גנטיים במחלות המטולוגיות אחרות: באנמיה מסוג תלסמיה ובביתא-המוגלובינופטיות אחרות – החדרת הגן לביתא גלובין לתאי גזע במח העצם.

ו. טיפולים גנטיים בהיפוכולסטרולמיה משפחתית הנובעת מפגם בקולטן ל-LDL: החדרת הגן מכוונת לתאי כבד, תאי שריר או אנדותל כלי הדם.

ז. טיפולים גנטיים בפנילקטונוריה: הגן לפנילאלין הידרוקסילאז יוחדר לתאי הכבד בלבד.

ח. טיפולים גנטיים במחלת גושה: החדרת הגן גלוקוצרברוזידאז לתאי כבד, טחול, ריאות ולמקרופאגים. טיפול דומה ייעשה גם במצבים של חסר אלפא-1 אנטיטריפסין.

ט. טיפולים גנטיים במחלות אחרות: כיום גם במחלות שכיחות כמו סוכרת מנסים טיפולים מסוג זה.

3. רקומבינציה הומולוגית – אחת המטרות היא לתקן את המוטציה באמצעות מקטע דנ"א תקין שיוכוון להגיע למטרה ולתקן אותה לאחר שחבור של המוטציה. שיטה זו פעלה בהצלחה בחיידקים ובפטריות, ומקווים שיהיה אפשר לפתח אותה בבני אדם. היא חשובה במחלות אוטוזומליות דומיננטיות.

4. שימוש ב-antisense oligo-RNA לטיפול במחלות: במחלות אחדות, במיוחד במחלות אוטוזומליות דומיננטיות כמו מרפן, אכונדרופלזיה או דושן, המחלה נגרמת מייצור חלבון מזיק. במקרים אלה, החדרת גן תקין לתא לא תביא לתיקון הפגמים כיוון שהחלבון המזיק ימשיך להיות מיוצר. למחלות אלה מתכננים כיום תרופות של רנ"א שהרצף שלו מתאים לרצף הרנ"א של הגן הלא תקין. לשם כך יש להכיר את המוטציה ולבנות רנ"א קצר שהרצף שלו משלים רק את הרנ"א הלא תקין. הזרקה של רצף זה לחולה תנטרל את הרנ"א הלא תקין ולא תאפשר ליצור חלבון פגום מזיק. כך, עיקר החלבון מיוצר מהרנ"א התקין. טיפולים כאלו נמצאים כעת בתהליכי פיתוח. לדוגמה, לטיפול באיידס מייצרים oligo-RNA שמכוון לרנ"א שליח של חלבון מעטפת הנגיף ומנטרל אותו.

טיפולים אלו יהיו אפשריים בקרוב, וייתכן שהם ילוו בשאלות אתיות שונות. בין השאלות החשובות: האם מותר לטפל בביצית מופרית על מנת לתקן את המוטציות שבה? אילו תכונות יש לתקן ואילו לא? האם יש מקום להוסיף גנים "טובים" שאינם כלולים בגנום האדם?

5. עיכוב מוטציות פסק – nonsense mutation suppression – במחלות שבהן נוצרות מוטציות פסק – כלומר נוצר קודון סיום שמפסיק את שעתוק הדנ"א מוקדם מהדרוש – אפשר כיום "לרמות" בתהליך התרגום מרנ"א שליח לחלבון. תהליך התרגום המורכב מבוצע על הריבוזום באמצעות מולקולות רנ"א מוביל (tRNA) ספציפיות לחומצות האמיניות. חומרים מקבוצת האמינוגליקוזידים מזהים את קודוני הסיום המוקדמים ומשבשים את הקישור הספציפי בין הקודון ברנ"א שליח לאנטי-קודון ב-tRNA. במקום סיום התרגום, מוכנסת חומצה אמינית לשרשרת הפפטיד הנבנית כתחליף לקודון הסיום, וכך מתאפשר המשך התרגום ליצירת חלבון תקין או כמעט תקין. השפעה זו של אמינוגליקוזידים איננה מתקיימת כאשר קודוני הסיום ממוקמים במקומם התקין. גילוי פעילות זו היה פריצת דרך טיפולית במחלות כגון ציסטיק פיברוזיס ודושן. כאמור, הטכנולוגיה מתאימה רק לאותם חולים שבהם המוטציה היא מוטציית פסק שיוצרת קודון סיום מוקדם. גם במקרים אלה אפשר לראות עד כמה חשוב האבחון המולקולרי המדויק של המוטציה האחראית למחלה גנטית בחולה ספציפי.

6. דילוג על אקסונים – exon skipping – במחלות מסוימות, המוטציות נובעות משינוי נוקליאוטיד המוביל לשינוי תכונות הרנ"א שליח המתקבל בשלב השעתוק. כתוצאה מכך חל שיבוש משמעותי בוויסות פעילות של גנים או נוצרים חלבונים שתפקודם אינו תקין ומזיק. מנגנון זה שכיח במיוחד בתהליכים ניאופלסטיים, ובכללם בהתמרה ממאירה של גידול. בטכניקות שונות אפשר להתערב במנגנון השחבור המוטנטי על ידי "דילוג" על האקסון שאינו תקין או דילוג על אזור הגבול אקסון-אינטרון. כך מקווים ליצור רנ"א שליח בעל תכונות קרובות יותר לרנ"א התקין ובהמשך לתקן גם את הפנוטיפ. טכניקות אלו נמצאות במחקר ופיתוח ענֵפים, ומקווים שהן יאפשרו לפתח טיפולים ביולוגיים חדשניים ויעילים במחלות ממאירות אך גם במחלות מונוגניות.

הישגים בידע ובטכנולוגיה יאפשרו שיטות חדשות לאבחון ולטיפול

עם השלמת פרויקט הגנום תפוענח סופית השונות ברצף הגנטי המובילה להבדלים בנטייה הגנטית. הבדלים אלה אחראיים לנטייה מוגברת למחלות מסוימות אך גם לאיכות התגובה לטיפולים תרופתיים. למשל, העובדה שטיפול מסוים עוזר רק ל-60% מהחולים מוסברת בשונות במבנה הגנטי. זוהי גם הסיבה לכך שאנשים שונים מפתחים תופעות לוואי שונות לאותה תרופה.

המחקר העיקרי הנערך כיום נועד ללמוד מהם שינויים גנטיים אלה, כשהרצף הגנטי המלא ידוע. פועל יוצא מכך יהיה הכנת סוללה של בדיקות לאותם מיליון בסיסים המשמעותיים להופעת מחלות שכיחות. בתוך עשור או שניים יוכל רופא הילדים להמליץ בפני מטופל איזו סביבה מתאימה לו ביותר, ואילו ויטמינים ומינרלים רצוי שיצרוך כדי להקטין את הסיכויים שיחלה. הוא יוכל להגדיר מהן בדיקות המעקב החשובות ביותר בעבורו, ואם תתפתח אצלו מחלה – הוא יוכל לטפל בו בתרופה המתאימה למרקם הגנטי שלו, הן מבחינת יעילות הטיפול הן מבחינת היעדר תופעות לוואי. אלה הן המשימות העומדות לפנינו בעשר השנים הבאות.

לצד פענוח הרצף הגנטי, ההתפתחויות הטכנולוגיות מאפשרות לערוך מחקרים ובדיקות בעומק ובהיקף שלא היו בעבר. למשל, השבבים הגנטיים מאפשרים לבדוק גנים רבים מאוד בעת ובעונה אחת. פרט לזיהוי ההבדלים הגנטיים והנטייה הגנטית, השבב הגנטי מאפשר גם לזהות שינויים תפקודיים של כל רקמה באמצעות בדיקת שונוּת במולקולות רנ"א בין אנשים שונים או בין תאים מרקמות שונות באותו אדם (למשל רקמת גידול לעומת רקמה בריאה). אחרי שמגדירים מה אינו תקין בתא החולה, אפשר לקחת תרופות שונות ולבדוק מהו הטיפול שישיב לתא את פעילותו התקינה.

שילוב של טכנולוגיות מתקדמות מאפשר כבר כיום לחברות התרופות לקצר מאוד את זמן הפיתוח של תרופות חדשות. בדיקת השפעותיהן של תרופות חדשות מתאפשרת מידית, ואין צורך לנסות אותן בבעלי חיים ולאחר מכן בבני אדם. בעתיד הקרוב יהיה אפשר לברר את יעילות הטיפול בתוך שבועות במקום בתהליך שהצריך עד כה שנים רבות. במקביל מתרחש תהליך משמעותי נוסף: מתאפשרת התאמה אינדיווידואלית של תרופות לכל אדם בהתבסס על הרקע הגנטי שלו; תחום זה זכה לשם "רפואה מותאמת אישית".

פרט להתפתחות הצפויה בבדיקות הגנטיות, באבחונים הקליניים ובטיפול ובמניעה של מחלות שכיחות וכרוניות, צופים עוד הישגים רבים שיהיו פועל יוצא של הפיתוח הטכנולוגי הגנטי. עם התפתחות השבב הגנטי והיכולת לזהות את ההבדלים ואת התנודות בפעילות הגנטית של כל רקמה, החוקרים צופים שבעוד כ-20 שנים ייערך האבחון הגנטי באמצעות מעקב גנטי בבדיקות דם תקופתיות. דהיינו, בבדיקה של דגימת דם אחת לשלושה חודשים תושווה פעילות הרנ"א לפעילות בדגימה הקודמת, והשינוי יפוענח ויתורגם למשמעות קלינית. כך למשל, יוכל הרופא לאבחן התפתחות תהליך ממאיר באדם כבר בשלבים מוקדמים ביותר, אפילו בתוך שבועות, בעוד שכיום גוש סרטני מתגלה רק כעבור כמה שנים. זהו הבדל משמעותי ביותר מבחינת הטיפול העתידי, וכמובן לא רק בסרטן.

הטיפולים הגנטיים לריפוי מחלה גנטית ישתפרו באופן ניכר. טיפולים כאלו נעשים היום רק במקרים מיוחדים, אך אין ספק שהשימוש בהם יגדל.

צפוי שהמנגנון הקשור בהזדקנות יתגלה. יש להניח שיחלו טיפולים בעובר המופרה, שתכליתם יהיה להאריך את משך החיים ואולי אף להגדיל את משך "התקופה הצעירה" בחיינו.

בד בבד עם התמורות הללו יתעוררו גם בעיות אתיות ומשפטיות חדשות, שיהיו אתגר חדש לציבור הרחב. הרופאים יצטרכו לשנות את צורת עבודתם. חלק גדול מזמנם יוקדש לעיסוק בתחום הגנטי. יהיה עליהם להשתלב בעולם של רפואה מכנית יותר מזו של היום. מבחינת החברה והציבור, צפוי שיקומו תנועות אנטי טכנולוגיות. יהיו תמורות חברתיות גדולות – אחוז האנשים המבוגרים יגדל. ההבדלים ביכולת להיעזר בטכנולוגיות החדשות יוליכו לפערים חברתיים גדולים בתוך כל חברה ובין מדינות ויבשות שונות. אלו הם נושאים חשובים, והאנשים המתאימים בחברה המודרנית יהיו חייבים לשקול אותם בקפידה.

דוגמאות לטיפולים גנטיים שבסל השירותים

במחלות עיניים:

1. טיפול פורץ הדרך "לוקסטורנה" שעלותו כ-800 אלף דולר אושר ב-2020 בסל התרופות למחלה שנקראת רטיניטיס פיגמנטוזה (RP) שנובע מפגם בי-אללי בגן RPE65. בארץ יש 11 חולים עם פגם בגן זה.