מתחלף

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

(הבדלים בין גרסאות)
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
גרסה מתאריך 12:56, 24 ביוני 2026 (עריכה)
Motti (שיחה | תרומות)

→ עבור להשוואת הגרסאות הקודמת		 גרסה נוכחית (16:05, 8 ביולי 2026) (עריכה) (ביטול)
Motti (שיחה | תרומות)

 
(4 גרסאות אמצעיות לא מוצגות.)
שורה 1: שורה 1:
-'''קורלציה בין פנוטיפ לגנוטיפ בגן APC'''+מוטציות ב-COL4A2
-אזור ה-Mutation Cluster Region (MCR):+מוטציות ב-COL4A2 מאופיינות בחדירות משתנה ובביטוי קליני רחב מאוד, כולל נשאים אסימפטומטיים שיכולים להוליד צאצאים עם פנוטיפ חמור יותר. העובדה שהמוטציה זוהתה גם בחולים וגם בבריאים מדגישה את חוסר היכולת לחזות את הפנוטיפ העוברי על בסיס גנוטיפ בלבד.
-האזור בין קודונים 1250-1464 (חומצות אמינו 1250-1464) בחלבון APC נקרא Mutation Cluster Region (MCR) - אזור בו מתרכזות מוטציות גרמיניות וסומטיות רבות. אזור זה חופף עם האזור המקודד ל +'''המלצות להמשך ההיריון'''
-[1-2]20 amino acid repeats (20R) שהם אתרי קישור ל-β-catenin. +
-[3]+
-מדוע אזור זה קשור לפנוטיפ חמור:+יש לבצע הדמיה עוברית מפורטת ומעקב הדמייתי סדרתי להערכת מערכת העצבים המרכזית, במיוחד לזיהוי סימנים של מחלה מוחית-וסקולרית. מוטציות ב-COL4A2 יכולות לגרום לספקטרום רחב של ממצאים עובריים כולל:
-מוטציות באזור זה יוצרות חלבון APC קטום (truncated) שמשמר רק את אתר הקישור הראשון ל-β-catenin אך מאבד את האתרים הנוספים. זה יוצר אפקט דומיננטי-נגטיף - החלבון המוטנטי מפריע לפעילות החלבון התקין ויוצר רמה "אופטימלית" של הפעלת מסלול WNT שמובילה לפוליפוזיס חמורה (>1000 אדנומות). +• דימום תוך-מוחי (ICH) עוברי / • פורנצפליה (cysts במוח) / • פולימיקרוגיריה והטרוטופיות / • לויקואנצפלופתיה / • סכיזנצפליה
-[1][4]+
-במקרה הספציפי שלך:+בשבוע 29 ובשבוע 32 יש לבצע אולטרסאונד עוברי מומחה צריך לכלול הערכה נוירולוגית מפורטת, במיוחד חיפוש אחר סימנים של דימום, נזק פרנכימלי, או מומי התפתחות קורטיקליים.
-המוטציה chr5-112173377-G-T נמצאת בקודון 1556 (חומצת אמינו 1556), שהיא מחוץ ל-MCR הקלאסי (1250-1464) אך עדיין באזור המרכזי של הגן. מוטציות באזור זה קשורות לפנוטיפ בינוני-חמור ולסיכון מוגבר לגידולי מערכת העיכול העליונה. +בשבוע 34-35 יש לבצע MRI עוברי יכול לספק מידע נוסף על מבנה המוח ולזהות נגעים שאינם נראים באולטרסאונד.
 +הוסבר שיתכן דימום מוחי סמוך ללידה או במהלכו או אחריו שלא ניתן יהיה למנוע.
-מוטציית stop בקודון 696 צפויה לגרום לפנוטיפ של FAP קלאסי (לא מוחלש ולא חמור במיוחד), עם מספר בינוני של פוליפים (מאות עד אלפים) ועם סיכון מוגבר משמעותי לגידולי מוח, במיוחד מדולובלסטומה.+הוסבר אפשרות לפנות להפסקת היריון - אף שזו אינה המלצה רפואית.
-מיקום המוטציה והפנוטיפ הצפוי:+במקרים של ממצאים פתולוגיים בהדמיה עוברית, יש לחזור לדיון על המשך ההיריון - חשוב לציין שקיימים מקרים של COL4A2 עם ביטוי עוברי חמור מאוד, כולל דימומים נרחבים ונזק מוחי משמעותי.
-קודון 696 נמצא באזור המרכזי של הגן APC, בין האזורים הקשורים ל-attenuated FAP (קודונים 1-233) לבין ה-Mutation Cluster Region (קודונים 1250-1464). לפי המחקרים:+'''לגבי צורת הלידה:''' יש לשקול בחיוב לידה בניתוח קיסרי. רצוי להתייעץ עם הגנטיקולוגים. כמו כן יש מקום לייעוץ של רופא נוירולוג ילדים.
-פוליפוזיס קולורקטלית: פנוטיפ FAP קלאסי עם מאות עד אלפי אדנומות (לא attenuated FAP עם <100 אדנומות, ולא profuse polyposis עם >5000 אדנומות)  
-[1-3] 
-גידולי מוח: מוטציות בקודונים 697-1224 קשורות לסיכון מוגבר פי 3 לגידולי מוח ופי 13 למדולובלסטומה - קודון 696 נמצא בדיוק בתחילת אזור זה +'''מעקב והערכה אחרי הלידה'''
-[3]+
-CHRPE: צפוי להיות נוכח (קודונים 148-2043) +אם ההיריון ממשיך והעובר נולד ללא ממצאים פתולוגיים בהדמיה עוברית, יש צורך במעקב ארוך טווח מכיוון שביטויים קליניים יכולים להופיע בכל גיל.
-[3]+אמנם אין נתון כמותי מדויק, אך הסיכון לדימום לאחר הלידה קיים לאורך כל החיים, עם סיכון מוגבר בתקופת התינוקות והילדות המוקדמת. העובדה שתינוק נולד ללא דימום אינה מבטלת את הסיכון לדימום עתידי. במחקר אחד, אף אחד מהחולים לא פיתח דימום חוזר סימפטומטי קלינית לאחר הלידה, אך זה היה מדגם קטן ואינו מייצג את כל הספקטרום. מומלץ מעקב שכולל:
-דסמואידים: סיכון בינוני (14.9-23.3% לפי מיקום) +המלצות מעקב כוללות הדמיה נוירולוגית תקופתית, הימנעות מטראומות ראש, זהירות עם תרופות אנטיקואגולנטיות, ומעקב התפתחותי ונוירולוגי ארוך טווח.
-[3]+
- +
-האם מוטציית LOF (stop) חמורה יותר ממוטציה נקודתית (missense)?+
- +
-כן, מוטציות LOF (nonsense/frameshift/stop) חמורות משמעותית יותר ממוטציות missense ב-APC:+
- +
-רוב המוטציות הפתוגניות ב-APC הן truncating mutations: 84% מהמוטציות הן nonsense (28%), deletions קטנות (46%), או insertions קטנות (10%), לעומת רק 3% missense mutations +
-[4]+
- +
-מוטציות missense לרוב אינן פתוגניות: מתוך 1,924 מוטציות missense ב-ClinVar, 1,800 (93.5%) מסווגות כ-VUS (Variant of Uncertain Significance), ורק שתיים מסווגות כ-Pathogenic/Likely Pathogenic (ואלו נמצאות באתרי splicing) +
-[5]+
- +
-מנגנון המחלה: מוטציות truncating יוצרות חלבון APC קטום שאינו יכול לקשור ל-GSK3B ולווסת את β-catenin, מה שמוביל להצטברות β-catenin בציטופלזמה ולהפעלת אונקוגנים. מחקרים הראו שמוטציות truncating גורמות לפעילות טומוריגנית מוקדמת כבר במצב הטרוזיגוטי +
-[3][6]+
- +
-מוטציות missense: רוב המוטציות הנקודתיות אינן משפיעות באופן משמעותי על תפקוד החלבון ולכן אינן פתוגניות +
-[5]+
- +
-לסיכום: מוטציית stop בקודון 696 היא מוטציה פתוגנית ברורה שתגרום ל-FAP קלאסי עם דגש על מעקב צמוד לגידולי מוח בילדות בנוסף למעקב הסטנדרטי לפוליפוזיס קולורקטלית.+

גרסה נוכחית

מוטציות ב-COL4A2

מוטציות ב-COL4A2 מאופיינות בחדירות משתנה ובביטוי קליני רחב מאוד, כולל נשאים אסימפטומטיים שיכולים להוליד צאצאים עם פנוטיפ חמור יותר. העובדה שהמוטציה זוהתה גם בחולים וגם בבריאים מדגישה את חוסר היכולת לחזות את הפנוטיפ העוברי על בסיס גנוטיפ בלבד.

המלצות להמשך ההיריון

יש לבצע הדמיה עוברית מפורטת ומעקב הדמייתי סדרתי להערכת מערכת העצבים המרכזית, במיוחד לזיהוי סימנים של מחלה מוחית-וסקולרית. מוטציות ב-COL4A2 יכולות לגרום לספקטרום רחב של ממצאים עובריים כולל:

• דימום תוך-מוחי (ICH) עוברי / • פורנצפליה (cysts במוח) / • פולימיקרוגיריה והטרוטופיות / • לויקואנצפלופתיה / • סכיזנצפליה

בשבוע 29 ובשבוע 32 יש לבצע אולטרסאונד עוברי מומחה צריך לכלול הערכה נוירולוגית מפורטת, במיוחד חיפוש אחר סימנים של דימום, נזק פרנכימלי, או מומי התפתחות קורטיקליים.

בשבוע 34-35 יש לבצע MRI עוברי יכול לספק מידע נוסף על מבנה המוח ולזהות נגעים שאינם נראים באולטרסאונד.

הוסבר שיתכן דימום מוחי סמוך ללידה או במהלכו או אחריו שלא ניתן יהיה למנוע.

הוסבר אפשרות לפנות להפסקת היריון - אף שזו אינה המלצה רפואית.

במקרים של ממצאים פתולוגיים בהדמיה עוברית, יש לחזור לדיון על המשך ההיריון - חשוב לציין שקיימים מקרים של COL4A2 עם ביטוי עוברי חמור מאוד, כולל דימומים נרחבים ונזק מוחי משמעותי.

לגבי צורת הלידה: יש לשקול בחיוב לידה בניתוח קיסרי. רצוי להתייעץ עם הגנטיקולוגים. כמו כן יש מקום לייעוץ של רופא נוירולוג ילדים.


מעקב והערכה אחרי הלידה

אם ההיריון ממשיך והעובר נולד ללא ממצאים פתולוגיים בהדמיה עוברית, יש צורך במעקב ארוך טווח מכיוון שביטויים קליניים יכולים להופיע בכל גיל. אמנם אין נתון כמותי מדויק, אך הסיכון לדימום לאחר הלידה קיים לאורך כל החיים, עם סיכון מוגבר בתקופת התינוקות והילדות המוקדמת. העובדה שתינוק נולד ללא דימום אינה מבטלת את הסיכון לדימום עתידי. במחקר אחד, אף אחד מהחולים לא פיתח דימום חוזר סימפטומטי קלינית לאחר הלידה, אך זה היה מדגם קטן ואינו מייצג את כל הספקטרום. מומלץ מעקב שכולל:

המלצות מעקב כוללות הדמיה נוירולוגית תקופתית, הימנעות מטראומות ראש, זהירות עם תרופות אנטיקואגולנטיות, ומעקב התפתחותי ונוירולוגי ארוך טווח.


מקור: https://genopedia.co.il/index.php/%D7%9E%D7%AA%D7%97%D7%9C%D7%A3
כלים אישיים
אודות העורך
פרופ' מוטי שוחט
- מנהל מכון גנטי במרכז רפואי רבין ושניידר
- פרופסור לרפואת ילדים וגנטיקה רפואית באונ' ת"א
- מומחה ברפואת ילדים במרכז רפואי שניידר
- התמחה בגנטיקה רפואית בסידרס-סיני בלוס אנג'לס
- סיים בהצטיינות לימודי רפואה בביה"ס לרפואה באוניברסיטת ת"א

ניתן לקבל מידע נוסף אודות ייעוץ גנטי ובדיקות גנטיות
מרפאת פרופ׳ מוטי שוחט - בדיקות גנטיות
- אנו מציעים מגוון בדיקות גנטיות לכל שלבי החיים
- בדיקות סקר מורחב לפני ובתחילת הריון
- בדיקות גנים הקושרים בסיכון לסרטן
- בדיקות גנים הקשורים במחלות של גיל הילדות (אפילפסיה, מחלות שלד)
- ליווי צמוד של פרופ' שוחט במתן התוצאות וייעוץ ללא עלות במקרה של ממצא

כניסה לאתר הבדיקות הגנטיות