הורשה מיטוכונדריאלית

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גרסה נוכחית

כללי:

צורת תורשה זו כסיבה למחלות באדם תוארה רק במס' קטן מאוד של מחלות. בכל זאת היא קיימת ויוצאת דופן בתכונותיה, ויתכן ובעתיד תמצא בעלת משמעות גדולה יותר כלוקחת תפקיד בגרימת מחלות של הגיל המבוגר.

[עריכה] מהן המיטוכונדריות?

בכל תא אברונים הקרויים מיטוכונדריות והם אחראים לפעילויות חשובות בתא, ובעיקר ליצר אנרגיה לתא. בכל תא יש בממוצע 100 מיטוכונדריות. רוב החומר הגנטי מרוכז בגרעין התא, אך גם במיטוכונדריות יש כמות מסוימת (לא גדולה - עשרות) של גנים. הגנים של המיטוכונדריה מיצרים חלבונים הפועלים במיטוכונדריה בלבד ומספקים אנרגיה לתא.

[עריכה] איך עוברת המיטוכונדריה מדור לדור? מהי תורשה מיטוכונדריאלית?

בזמן ההפריה רק האישה תורמת לעובר מיטוכונדריות ואילו הזרע מכיל ותורם רק גרעין ללא מיטוכונדריות. כלומר, כל המיטוכונדריות של בן האדם (זכר ונקבה כאחד) מקורם באימא. לכן פגם בגנים המיטוכונדריאלים בזכר לא יעבור לדור הבא. ואילו אם הפגם בחומר הגנטי המיטוכונדראלי של האם הוא יעבור לכל הצאצאים. זוהי תורשה מיטוכונדריאלית.

[עריכה] מדוע הביטוי של המחלות המיטוכונדריאליות לא תמיד מלא?

הביטוי של פגם בחומר הגנטי שבמיטוכונדריות תלוי בין היתר באחוז המיטוכונדריות המכילות פגם. לכן יכל להיווצר מצב שאישה עם מעט מיטוכונדריות פגומות (פגומות בחומר הגנטי) תהיה בריאה ותלד מספר ילדים חולים כיון שילדיה יקבלו אחוז גבוה של מיטוכונדריות עם הפגם.

כאמור לעיל, מחלות מיטוכונדריות (הנובעות מפגם בחומר הגנטי שבמיטוכונדריה) עוברות תמיד דרך האם ולא דרך האב. יש אבל לציין שישנן מחלות המתבטאות בפגם בתפקוד המיטוכונדריה (או במבנה או בפעילות המיטוכונדריה) אך מקור הפגם הינו בחלבון שמיוצר בגרעין התא. במקרה כזה התורשה תהיה אחת מצורות התורשה הרגילות.

[עריכה] דוגמאות למחלות המועברות בצורה זו:

הוכחו מספר מחלות שנגרמות על-ידי פגם בדנ"א המיטוכונדראלי והמועברות בתורשה אימהית.

1. הדוגמה הראשונה והקלסית הינה מחלת נוירופתיה תורשתית של עצב הראייה על-שם Leber (השם הלועזי: Leber hereditary optic neuropathy - LHON)- מחלה זו, שמתבטאת בדרך-כלל בגיל 10-4 בניוון מתקדם ודי פתאומי של עצב הראייה ובסימנים נוירולוגיים אחרים, נגרמת על-ידי פגם בדנ"א המיטוכונדראלי. הפגם מצוי בכל המיטוכונדריות, אולם לא כל אדם עם מוטציה זו יחלה. הסיבה היא שדרוש שילוב של מוטציה זו עם עוד חלבון שמקודד על-ידי הגרעין כדי שהמחלה תתבטא. הגן הגרעיני הפועל בשילוב עם המיטוכונדריה ב- LHON מצוי על כרומוזום X. לכן, המחלה שכיחה הרבה יותר בזכרים (15% בזכרים ו-5% בנקבות). הקשר הזה בין פגם מיטוכונדראלי לבין פגם בגרעין הדרוש להופעת מחלה קיים גם במספר מחלות מיטוכונדראליות אחרות, כנראה בשל התכונה המיוחדת של אנזימי הנשימה הפועלים כ- complex של אנזימים ולא לחוד.

לאחרונה נמצא טיפול שנראה מתאים לטיפול בחולים עם LHON: התרופה: Idebenone מאושרת באירופה וישראל - מומלץ לתת אותה בחולים המראים סימנים קלינים. לא מומלץ להתחיל טיפול בנושאי המוטציה מבלי שהחלו סימנים קלינים.

יש גם קשר לאחוז ההטרופלסמיה:

אחוז ההטרופלזמיה משמעותי לגבי הפרוגנוזה ולכן גם לגבי ההחלטה הקלינית, אם כי הראיות הישירות להשפעתו על תגובה לאידבנון (idebenone) מוגבלות.

המוטציות המיטוכונדריאליות בחולים נמצאת בדרך כלל במצב הומופלזמי, אך כ-10%-15% מנשאי מוטציות LHON מציגים הטרופלזמיה.

כאשר קיימת הטרופלזמיה:

נשאים עם עומס מוטציה מתחת ל-75% בלויקוציטים נמצאו לא נגועים במחקר אחד.

בניתוח רטרוספקטיבי של 17 משפחות, גברים עם עומס מוטציה מעל 60% הראו שכיחות גבוהה יותר של נוירופתיה אופטית מאלו עם עומס נמוך יותר.

נשאים הומופלזמיים נוטים להצגה קלינית מוקדמת וחמורה יותר בהשוואה להטרופלזמיים, אם כי מידת ההטרופלזמיה בדם לא בהכרח משקפת את המצב בתאי הגנגליון הרשתיתי עצמם.

מבחינה מעשית: אם בדיקה גנטית של המטופל מגלה הטרופלזמיה עם עומס מוטציה נמוך (מתחת ל-60%), הדבר עשוי להסביר את החסך היחסי בפגיעה קלינית עד גיל מבוגר מאד, ומחזק גישה של מעקב צמוד ללא התערבות מיידית. לעומת זאת, עומס גבוה (מעל 75%) קשור עם סיכון גבוה יותר להתקדמות, ותומך בשיקול מוקדם יותר להתחלת טיפול באידבנון אם מופיעים סימנים ראשונים לירידה בחדות הראייה — שכן הספרות מדגישה שהתועלת הגדולה ביותר מתקבלת כאשר הטיפול מתחיל תוך השנה הראשונה מתחילת אובדן הראייה.

יש לציין כי אף אחד מהמחקרים הקליניים על אידבנון לא שקלל (stratified) את התוצאות לפי אחוז הטרופלזמיה באופן שיטתי — כך שההמלצה הטיפולית מתבססת בעיקר על מצב קליני (חדות ראייה, זמן מתחילת הירידה) ולא על אחוז ההטרופלזמיה בפני עצמו, גם אם האחרון תורם למידע הפרוגנוסטי.

2. באותה צורה נמצא, שגם מחלות אחרות נובעות מפגם ספציפי מאוד בדנ"א המיטוכונדראלי: מחלת MELAS, או בפרוט myoclonic epilepsy lactic acidosis and strock like episodes,

3. מחלת MERF (או בפרוט: myopathy, encephalopathy reged red fiber),

4. תסמונת על-שם Kearn-Sayer (ובפרוט: ophthalmoplegia, pigmentary retinopathy, and cardiomyopathy),

5. מיופתיות (חולשות שרירים מתקדמת) מיטוכונדראליות (בדרך-כלל חסר deletion בגן המיטוכונדראלי),

6. חירשות שתוארה במשפחה ערבית בישראל. הגן למחלה זו התגלתה על ידי פרופ' שוחט ודר' ג'אבר:

Aminoglycoside-induced deafness associated with the mitochondrial DNA mutation A1555G Mordechai Shohat, Nathan Fischel-Ghodsian, et al*

7. ייתכן אף שבחלק מהחולים במחלות שכיחות, כמו סוכרת, ואף בתהליך ההזדקנות יש לדנ"א המיטוכונדראלי תפקיד בפתוגנזה.

[עריכה] מי בסיכון ללדת ילד חולה?

אישה החולה במחלה הנובעת מפגם בחומר הגנטי שבמיטוכונדריה תמיד תעביר מיטוכונדריות עם הפגם לכל צאצאיה – הביטוי של חומרת המחלה יכל להשתנות בעוצמתו בתלות של אחוז המיטוכונדריות התקינות ברקמות השונות של הוולד. את זה לא ניתן לקבוע בהריון.

אחיות ונשים אחרות מהצד האימהי של האישה החולה (כמו גם בנותיה של האישה) נמצאות גם הן בסיכון גבוהה להיות עם הפגם וללדת ילדים חולים.

[עריכה] בדיקות רלוונטיות:

ניתן לבדוק באם קיים פגם בחומר הגנטי המיטוכונדריאלי במספר מחלות שרירים או מחלות של מערכת עצבים ומערכת הראייה והשמיעה. לא תמיד הפגם נמצא ואז ישנה התלבטות באם הפגם הינו בגן מיטוכונדריאלי בכל זאת או הגן היושב בכרומוזומים שבגרעין התא. לכך חשיבות בייעוץ הגנטי ובהמלצות לבדיקות בהריון.

אם נמצא פגם בחומר הגנטי המיטוכונדריאלי באישה הבדיקות של העובר (מי שפיר או סיסי שליה לא יעזרו להערכת קיום או הופעת המחלה בוולד בעתיד.

אין במחלות על רקע פגם בגנים המיטוכונדראלי צורך או אפשרות לבדיקות סקר לזיהוי נשאים באוכלוסייה הכללית.

[עריכה] טיפול ומניעת העברת המחלה לצאצאים:

כיון שהמיטוכונדריות נמצאות בביציות של האישה נושאת הפגם הגנטי בדנא המיטוכונדריאלי, בהכרח היא מעבירה את המוטציה לכל הצאצאים. לכן הדרך היחידה למנוע העברת המחלה לצאצאים הינה ע"י העברת גרעין התא (המכיל את הקוד הגנטי העיקרי) מתא האישה לתא ביצית (שמוציאים ממנו גרעין) של אישה אחרת שלה אין מוטציה במיטוכונדריה. בעצם מדובר בהשתלת הגרעין של התא של האישה הנשיאת לתא חסר ביצית של אישה בריאה. הפרוצדורה הזו הוכחה כיעילה והצלחת הפרוצדורה דווחה במאמר על 32 נשים כאלו ב- 2025 בעיתון NEJM על ידי קבוצת רופאים מ-Newcastle. ראה PMID: 40673696