לבקנות
מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט
| גרסה מתאריך 06:35, 20 באוקטובר 2023 (עריכה) Motti (שיחה | תרומות) (←סוגים/צורות קליניות:) → עבור להשוואת הגרסאות הקודמת |
גרסה נוכחית (08:30, 18 בנובמבר 2024) (עריכה) (ביטול) Motti (שיחה | תרומות) (←סוגים/צורות קליניות:) |
||
| (3 גרסאות אמצעיות לא מוצגות.) | |||
| שורה 66: | שורה 66: | ||
| |} | |} | ||
| - | (**) - השינוי R402Q הינו שינוי שכיח - לפי עבודות מהשנים האחרונות רוב החוקרים בדיעה שהביטוי של שינוי זה קורה רק אם האלל מכיל גם את השינוי S192Y. | + | (**) - השינוי R402Q הינו שינוי שכיח - לפי עבודות מהשנים האחרונות רוב החוקרים בדיעה שהביטוי של שינוי זה קורה רק אם האלל מכיל גם את השינוי S192Y. שילוב p.(Ser192Tyr)/p.(Arg402Gln) בציס בשילוב עם אלל שני פתוגני/מזיק גורם לביטוי של לבקנות מסוג OCA-1B. אולם מצב הומוזיגוטי של p.(Ser192Tyr)/p.(Arg402Gln) הינו בעל ביטוי קל שהרבה פעמים מוחמץ ולא מאובחן או גורם לביטוי קל של היפופזיה של פובאה ללא פגיעה משמעותית בראיה או ביטוי משמעותי בעור או בשיער. ראה: |
| - | (^) - השינוי P406L הינו שינוי קל | + | (^) - השינוי P406L הינו שינוי קל - תוארו הומוזיגוטים ללא שום ממצא משמעותי באוכלוסיה הכללית. שילוב שלו עם רוב המוטציות האחרות לא גורם לביטוי משמעותי מבחינת העור והפגיעה בראיה. חדות הראיה בטווח הנורמלי 6/6 -6/12. בשילוב עם מוטציה קשה תיתכן כבדות ראיה (אך לא עיוורון). גם ההיפופיגמנטציה בעור ובשיער לא חמור. |
| '''בערבים נוצרים בגליל''' (בישוב מרר) נמצאה שכיחות גבוהה של המוטציה: R402X הקשורה בסוג הקשה OCA-1A. בישוב אחר (אבלין) נמצאה המוטציה (c.1037-1G>A) IVS2-1G->A הקשורה אף היא בסוג הקשה OCA-1A. ובקבוצה זו נמצאו גם המוטציות: R299H, G253R, S50X, L188V. | '''בערבים נוצרים בגליל''' (בישוב מרר) נמצאה שכיחות גבוהה של המוטציה: R402X הקשורה בסוג הקשה OCA-1A. בישוב אחר (אבלין) נמצאה המוטציה (c.1037-1G>A) IVS2-1G->A הקשורה אף היא בסוג הקשה OCA-1A. ובקבוצה זו נמצאו גם המוטציות: R299H, G253R, S50X, L188V. | ||
| שורה 97: | שורה 97: | ||
| קיימות צורות נדירות בהן יש תופעות נוספות כמו שיער אדום, חירשות, וכד'. במקרים אלו חשוב לקבוע את האבחנה המדוייקת האמצעות רופא גנטיקאי במכונים הגנטיים. | קיימות צורות נדירות בהן יש תופעות נוספות כמו שיער אדום, חירשות, וכד'. במקרים אלו חשוב לקבוע את האבחנה המדוייקת האמצעות רופא גנטיקאי במכונים הגנטיים. | ||
| + | |||
| + | ראה: PMC-8758782 שם המסקנה: individuals homozygous for the hypomorphic p.(Ser192Tyr)/p.(Arg402Gln) TYR allele have such a mild phenotype that they can easily go unidentified and unreported due to minimal effects on visual function or clear features of albinism | ||
| == צורת ההעברה התורשתית: == | == צורת ההעברה התורשתית: == | ||
גרסה נוכחית
לבקנות (אלביניזם - albinism)
תוכן עניינים |
[עריכה] סוגים/צורות קליניות:
קיימות צורות שונות:
1. לבקנות קלאסית: מעורבות של עור ועיניים (Occulocutaneous ובקיצור: OCA).
אפילו במצב המוגדר כלבקנות הקלאסית יש הטרוגניות גנטית – דהיינו, מספר גנים שונים יכולים לגרום ללבקנות המערבת עור ועיניים בצורות ודרגות חומרה שונות:
א. סוג 1.
- צורת הלבקנות השכיחה יותר (65%ממקרי לבקנות הם מסוג זה) הינה הסוג 1 (OCA1) בה חסר אינזים הנקרא טירוזינז (בעבר צורה זו נבחנה על ידי מדידת האינזים טירוזינז בשערה מראש החולה - כיום כבר לא בשימוש בגלל הפשטות היחסית של בדיקה גנטית מקיפה) לעומת צורות לבקנות אחרות בהן אינזים זה תקין. צורה זו מועברת בהורשה אוטוזומלית רצסיבית. בצורה זו יש צורת התבטאות קשה המכונה OCA-1A וצורה קלה: OCA-1B.
הצורה הקשה: OCA-1A מתבטאת בשיער לבן, עיניים די שקופות, חוסר יכולת להשתזף (העור לא משחים אלא מאדים ונשרף). יש ריצודי עיניים סיבוביות (ניסטאגמוס) שחומרתה בקורלציה לירידה בחדות הראייה. הפגיעה בראיה קשה ומגיעה לדרגה של 20/100 עד 20/400 עקב אי התפתחות תקינה של מרכז הראיה בקרקעית העיניים ועצב הראיה.
הצורה הקלה: OCA-1B מתבטאת בשיער שיכל להיות תחילה לבן אבל מצהיב עם השנים. צבע האישון יכל להפוך לירוק ואף חום עם השנים. יש יכולת להשתזף (העור משחים מעט). יש ריצודי עיניים סיבוביות (ניסטאגמוס) אך פחותה מסוג קשה. הפגיעה בראיה פחות קשה בדרגה של 20/60 או אף פחות.
הסווג לסוג 1A או 1B הינו על פי החומרה הקלינית, אך קיים קשר לחומרת המוטציה בגן - ככל שהמוטציה גורמת להרס מוחלט יותר של תוצר הגן כך הסוג קשה יותר. כמו כל מחלה בתורשה רצסיבית, לכל חולה שני הגנים פגועים - ברוב המקרים, אם יש בגן מוטציות קשות שלא מאפשרות שום פעילות של התוצר שלהם, התמונה תהיה מסוג 1A. ואם נותרת פעילות קלה אפילו התמונה מסוג 1B.
בישראל תוארו מוטציות אופיניות לעידות השונות בגן TYR:
| שם הגן | המוטציה: | צורת התורשה: | המוצא: | שכיחות בקרב האוכלוסיה הכללית: |
|---|---|---|---|---|
| הגן TYR | G47D | אוטוזומלי רצסיבי | מרוקו, יתר יוצאי צפון אפריקה וספרד | 1:40 |
| הגן TYR | IVS2-7T>A | אוטוזומלי רצסיבי | אשכנזי, יוצאי צפון אפריקה וספרד | 1:100 |
| הגן TYR | M1V | אוטוזומלי רצסיבי | טוניס, לוב, יתר יוצאי צפון אפריקה וספרד | 1:100 |
| הגן TYR | T373K | אוטוזומלי רצסיבי | מרוקו, לוב, צפון אפריקה וספרד | 1:100 |
| הגן TYR | R402Q (**) | אוטוזומלי רצסיבי | אשכנזי, יוצאי צפון אפריקה וספרד | 1:100 |
| הגן TYR | R217W | אוטוזומלי רצסיבי | מרוקו, מצריים, ספרד ואשכנזי | 1:100 |
| הגן TYR | E294K | אוטוזומלי רצסיבי | מרוקו | 1:100 |
| הגן TYR | c.649delC | אוטוזומלי רצסיבי | מצרים, יתר יוצאי צפון אפריקה וספרד | 1:100 |
| הגן TYR | c.74_75insT | אוטוזומלי רצסיבי | סוריה, גרוזיה | 1:100 |
| הגן TYR | P406L^ | אוטוזומלי רצסיבי | אשכנזי | 1:100 |
| הגן TYR | R278* | אוטוזומלי רצסיבי | לוב | 1:100 |
| הגן TYR | S184L | אוטוזומלי רצסיבי | עיראקי | 1:100 |
(**) - השינוי R402Q הינו שינוי שכיח - לפי עבודות מהשנים האחרונות רוב החוקרים בדיעה שהביטוי של שינוי זה קורה רק אם האלל מכיל גם את השינוי S192Y. שילוב p.(Ser192Tyr)/p.(Arg402Gln) בציס בשילוב עם אלל שני פתוגני/מזיק גורם לביטוי של לבקנות מסוג OCA-1B. אולם מצב הומוזיגוטי של p.(Ser192Tyr)/p.(Arg402Gln) הינו בעל ביטוי קל שהרבה פעמים מוחמץ ולא מאובחן או גורם לביטוי קל של היפופזיה של פובאה ללא פגיעה משמעותית בראיה או ביטוי משמעותי בעור או בשיער. ראה:
(^) - השינוי P406L הינו שינוי קל - תוארו הומוזיגוטים ללא שום ממצא משמעותי באוכלוסיה הכללית. שילוב שלו עם רוב המוטציות האחרות לא גורם לביטוי משמעותי מבחינת העור והפגיעה בראיה. חדות הראיה בטווח הנורמלי 6/6 -6/12. בשילוב עם מוטציה קשה תיתכן כבדות ראיה (אך לא עיוורון). גם ההיפופיגמנטציה בעור ובשיער לא חמור.
בערבים נוצרים בגליל (בישוב מרר) נמצאה שכיחות גבוהה של המוטציה: R402X הקשורה בסוג הקשה OCA-1A. בישוב אחר (אבלין) נמצאה המוטציה (c.1037-1G>A) IVS2-1G->A הקשורה אף היא בסוג הקשה OCA-1A. ובקבוצה זו נמצאו גם המוטציות: R299H, G253R, S50X, L188V.
באשכנזים נמצאו המוטציות: IVS2-7A->T (c.1037-7A>T)) (תוארה ב-5 מקרים ובהם היא התבטאה בצורה קלה יחסית מסוג OCA-1B, כנראה כיון שהיא מוטציה שלא מנטרלת לגמרי את פעילות החלבון, {לא ברצף עצמו אלא ברצף בין גנים הגורם לשינוי ב-splicing של ה-RNA}). אולם מספר המקרים לא מאפשר לקבוע בוודאות שבקומבינציה עם מוטציה קשה באלל השני היא תתבטא בצורה הקשה 1A. באשכנזים נמצאה גם מוטציות אחרות: P152S (גורמת צורה קלה) ו- 217delC(אחראית לגרימה של צורה קשה 1A).
ב. סוג 2.
- צורת הלבקנות השניה בשכיחותה הינה הסוג 2 (OCA2) בה חסר אינזים הנקרא P. אף היא מועברת בהורשה אוטוזומלית רצסיבית.
גם כאן כמו בסוג 1 המצב מתבטא בשיער בהיר, עיניים כחולות, השיער בלונדיני, והם מקבלים עם השנים שיזוף במידה קלה של העור. גם כאן יש ריצודי עיניים סיבוביות (ניסטאגמוס) שחומרתה בקורלציה לירידה בחדות הראייה. הפגיעה בראיה פחותה מסוג 1A ומגיעה לדרגה של 20/100 עד20/200 - הפגיעה היא יציבה ולא מתקדמת עם השנים.
בישראל תוארו מוטציות אופיניות באשכנזים: gly274arg ו- 2372-2373delTC. מוטציה קלה נוספת באשכנזים: G27R.
ג. צורות לבקנות דומות אחרות
אלו דומות בביטוי הקליני ונובעות מפגיעה בגנים אחרים. הן מועברות בצורות תורשה שונות (ראה בהמשך).
2. לבקנות עינית בלבד: מעורבות של עיניים בלבד (Occular).
3. תסמונות גנטיות בהן לבקנות היא מרכיב מכלל סימנים נוספים:
תסמונות רבות הכוללות בנוסף ללבקנות גם תופעות אחרות כמו חירשות, דלקות במעיים (Hermansky-Pudlak type), הפרעות במערכת החיסון (Chediak Higashi), תסמונות כמו פרדר ווילי ו/או אנג'למן, ותסמונות אחרות.
קיימות צורות נדירות בהן יש תופעות נוספות כמו שיער אדום, חירשות, וכד'. במקרים אלו חשוב לקבוע את האבחנה המדוייקת האמצעות רופא גנטיקאי במכונים הגנטיים.
ראה: PMC-8758782 שם המסקנה: individuals homozygous for the hypomorphic p.(Ser192Tyr)/p.(Arg402Gln) TYR allele have such a mild phenotype that they can easily go unidentified and unreported due to minimal effects on visual function or clear features of albinism
[עריכה] צורת ההעברה התורשתית:
במקרים שאין תופעות אחרות פרט ללבקנות ההורשה אוטוזומלית רצסיבית, למעט צורה יחסית לא שכיחה של לבקנות מוגבלת לעיניים המופיעה עם חירשות והמועברת בהורשה האחוזה בכרומוזום ה-X.
מידת ביטוי המחלה: משתנה לפי הסוג ולפי חומרת הפגיעה בגן.
[עריכה] בעיות נילוות שניתן להדגים באמצעי הדמייה:
אין בד"כ בעיות הניתנות לזהוי באולטרסאונד בהריון.
[עריכה] מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?
לפי סוג התורשה – ברוב המקרים מדובר בצורה האוטוזומלית רצסיבית ולזוג עם ילד אחד חולה הסיכוי להשנות 25% בכל הריון נוסף. לבני משפחה רחוקים יותר הסיכוי ללדת ילד עם בעיה דומה הינו יחסית קטן. לאחים הבריאים של חולה יש סיכון קטן מ- 1:500 ללדת ילד עם בעיה כזו. הסיכון עוד יותר קטן לבני משפחה יותר רחוקים.
[עריכה] המידע הגנטי מולקולרי:
הגן למחלה: נמצאו מספר גנים הקשורים בלבקנות המערבת עור ועיניים (Occulo-cutaneous albinism = OCA) - בהתאם לסוג הגן חולקו המחלות:
גנים הקשורים לצורות השונות של לבקנות
1. Tyrosinase gene - מיקומו בכרומוזום 11 - סוג הלבקנות (מינוח קליני):(OCA1(OCA1A and OCA1B. מועברת בהורשה אוטוזומלית רצסיבית.
2. P gene - מיקומו בכרומוזום 13 - סוג הלבקנות (מינוח קליני): OCA2. מועברת בהורשה אוטוזומלית רצסיבית.
3. TRP1 gene - מיקומו בכרומוזום 9 - סוג הלבקנות (מינוח קליני): OCA3. מועברת בהורשה אוטוזומלית רצסיבית.
4. HPS gene - נמצאו לפחות 8 גנים הגורמים ל-Hermansky-Pudlak Syndrome. מועברת בהורשה אוטוזומלית רצסיבית.
5. CHS gene - מיקומו בכרומוזום 11 - סוג הלבקנות (מינוח קליני): Chediak Higashi Syndrome.
6. OA1 gene - מיקומו בכרומוזום X - סוג הלבקנות (מינוח קליני): X-linked ocular albinism. מועבר בהורשה האחוזה בכרומוזום ה-X. יש גן נוסף המועבר בתורשה כזו והמכונה OA2.
ישנם גנים אחרים שאחראים לתסמונות נדירות אחרות בהן לבקנות מלווה בתופעות קליניות אחרות כמו חירשות.
[עריכה] אמצעים לברור גנטי:
בדיקה אבחנתית:
בעידות מסויימות ניתן במקרים המתאימים לנסות לאתר את הפגם בבדיקה ישירה לאיבחון המוטציות בחולים. ביהודים ממוצא צפון אפריקאי (יוצאי מרוקו בעיקר) עם לבקנות עורית-עינית אותרה מוטציה שכיחה הניתנת יחסית בקלות לבדיקה (מוטציה Gly47Asp בגן הנקרא טירוזינז – זה האחראי ל-OCA1). בעדות יהודיות אחרות (אשכנזים) גם כן קיימות מספר מוטציות שכיחות (ראה פרוט לעיל) הניתנות לאיתור יחסית בקלות אולם הן עדיין לא מסבירות את מרבית המקרים עם לבקנות בעידות אלו (ולכן בדיקתן לא תגלה את הבעייה ברוב המקרים). ראה: סקירת מוטציות מוכרות במחלה רצסיבית.
אם לא מאתרים בבדיקה כזו את הפגם (או בעידות שבהם לא ידוע פגם שכיח שאופייני בעדתם) ניתן לבצע בדיקה של הרצף הגנטי של מספר גנים הבאים בחשבון אך מדובר בתהליך יקר וארוך יותר שלא מבוצע כבשיגרה אלא במסגרות מיוחדות במרכזים העוסקים בחקר הלבקנות. ראה: ריצוף הגן במחלה רצסיבית. בכל מקרה יש צורך תחילה לקבוע אבחנה במסגרת הייעוץ והבדיקה במכון הגנטי.
בדיקת נשאות:
לאיתור נשאים בבני משפחה של חולה של חולה: אם נמצא הפגם ניתן לקבוע יחסית בבטחון ובקלות מי עוד נשא במשפחה המורחבת. במקרה ולא התגלה הפגם ניתן להעזר בבדיקות עקיפות המפורטות מטה תחת סעיף בדיקת העובר וזאת בתנאי שישנם מספר חולים עם הבעייה. ראה: תאחיזה גנטית לגנים שמיקומם כבר ידועים במחלה רצסיבית. אולם כיון שהסיכון קטן והאפשרות של בדיקת בני הזוג שלהם מוגבלת הבדיקות הללו לא מבוצעות בד"כ.
בדיקת נשאות בבני זוג של נשאים או באוכלוסייה הכללית: ניתן לנסות לאתר מוטציות שכיחות בעדה של בן הזוג (באותו גן שנמצא אחראי ללבקנות בחולה באותה משפחה). אם לא נמצא פגם אצל בן הזוג הבדיקה לא שוללת לחלוטין נשאות אצלו. בכדי לשלול לחלוטין נשאות באוכלוסייה הכללית יש לבדוק את הרצף של הגן המדובר (שנמצא אחראי ללבקנות בחולה באותה משפחה). זו בדיקה ארוכה ויקרה ולא מתבצעת כבשיגרה בשלב זה. ראה: ריצוף הגן במחלה רצסיבית.
בדיקת העובר:
הבדיקה הגנטית במקרים שנמצא הפגם ללבקנות הינה יחסית פשוטה לצורך מניעה של השנות הבעייה לזוג שכבר היה לו ילד אחד חולה. היא מתבצעת בתאי סיסי שלייה או מי שפיר בהם מחפשים את הפגם בצורה ישירה (חיפוש המוטציות) או עקיפה והשוואת הגנים שעברו מההורים לעובר לזה שהעבירו ההורים לילד החולה שלהם.
במידה ולא נמצא הפגם המסויים (המוטציה) ורק אם ישנם מספר גדול של חולים במשפחה, ניתן גם להעזר בבדיקות עקיפות. ראה: תאחיזה גנטית לגנים שמיקומם כבר ידועים במחלה רצסיבית.
ניתן לחליפין (אם לא ניתן לאפשר בדיקה גנטית רגילה) לבצע בדיקת ביופסיה עור מהעובר ולאבחן אלביניזם של העור כבר בחיים התוך רחמיים. בדיקה זו בעלת סיכון של כ-5% לאיבוד ההריון בגין הפעולה עצמה.
במקרים שלחולה ישנן בעיות נוספות (פרט ללבקנות) או שלא נמצא נקבע הסוג הספציפי המדוייק, יש צורך תחילה לקבוע אבחנה מדוייקת במסגרת המכון הגנטי.
