מתחלף

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

(הבדלים בין גרסאות)
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
גרסה מתאריך 12:32, 24 ביוני 2026 (עריכה)
Motti (שיחה | תרומות)
(דף חדש: המונח "קודונים 1250-1464" מתייחס למיקום של חומצות אמינו בחלבון APC, לא לנוקלאוטידים ב-DNA. הסבר המינוח: קודון ...)
→ עבור להשוואת הגרסאות הקודמת		 גרסה נוכחית (21:11, 28 ביולי 2026) (עריכה) (ביטול)
Motti (שיחה | תרומות)

 
(8 גרסאות אמצעיות לא מוצגות.)
שורה 1: שורה 1:
-המונח "קודונים 1250-1464" מתייחס למיקום של חומצות אמינו בחלבון APC, לא לנוקלאוטידים ב-DNA.+תסמונת בארטר מסוג IV
-הסבר המינוח:+מחיקה הומוזיגוטית (Homozygous deletion) של הגנים CLCNKA ו-CLCNKB גורמת לתסמונת בארטר מסוג IV (תסמונת בארטר טרום-לידתית עם חירשות עצבית). זהו המצב החמור והמסוכן ביותר של התסמונת.
-קודון (codon) הוא רצף של שלושה נוקלאוטידים ב-DNA או ב-RNA המקודד לחומצת אמינו אחת. כאשר מדברים על "קודון 1250" או "קודון 1464", הכוונה היא למיקום חומצת האמינו בחלבון - כלומר, חומצת האמינו ה-1250 או ה-1464 ברצף החלבון.+'''מאפיינים קליניים וחומרה'''
-אזור ה-Mutation Cluster Region (MCR):+• ממצאים טרום-לידתית/ילודים: ריבוי מי שפיר (פוליאידרמניוס), לידה מוקדמת ואיבוד מלחים חמור מרגע הלידה.
-האזור בין קודונים 1250-1464 (חומצות אמינו 1250-1464) בחלבון APC נקרא Mutation Cluster Region (MCR) - אזור בו מתרכזות מוטציות גרמיניות וסומטיות רבות. אזור זה חופף עם האזור המקודד ל +• חירשות עצבית קבועה: נגרמת מאובדן תפקוד תעלות הכלור באוזן הפנימית.
-[1-2]20 amino acid repeats (20R) שהם אתרי קישור ל-β-catenin. +
-[3]+
-מדוע אזור זה קשור לפנוטיפ חמור:+• הפרעות אלקטרוליטריות חמורות: היפוקלמיה (אשלגן נמוך), היפוכלורמיה ובססת מטבולית (מצב חמור יותר מתתי-סוגים אחרים).
-מוטציות באזור זה יוצרות חלבון APC קטום (truncated) שמשמר רק את אתר הקישור הראשון ל-β-catenin אך מאבד את האתרים הנוספים. זה יוצר אפקט דומיננטי-נגטיף - החלבון המוטנטי מפריע לפעילות החלבון התקין ויוצר רמה "אופטימלית" של הפעלת מסלול WNT שמובילה לפוליפוזיס חמורה (>1000 אדנומות). +• עיכוב בגדילה (Failure to thrive): פגיעה משמעותית בצמיחה ללא טיפול הולם.
-[1][4]+
-במקרה הספציפי שלך:+• השתנת יתר (פוליאוריה) והתייבשות: עקב פגיעה בספיגה החוזרת של מלח בכליות.
-המוטציה chr5-112173377-G-T נמצאת בקודון 1556 (חומצת אמינו 1556), שהיא מחוץ ל-MCR הקלאסי (1250-1464) אך עדיין באזור המרכזי של הגן. מוטציות באזור זה קשורות לפנוטיפ בינוני-חמור ולסיכון מוגבר לגידולי מערכת העיכול העליונה. +'''פרוגנוזה וטיפול'''
 +התסמונת מחייבת טיפול אינטנסיבי לכל החיים, אך ניהול נכון מאפשר להגיע לתוצאות סבירות:
-מוטציית stop בקודון 696 צפויה לגרום לפנוטיפ של FAP קלאסי (לא מוחלש ולא חמור במיוחד), עם מספר בינוני של פוליפים (מאות עד אלפים) ועם סיכון מוגבר משמעותי לגידולי מוח, במיוחד מדולובלסטומה.+• תוספי אשלגן כלורי במינון גבוה (במיוחד בינקות).
-מיקום המוטציה והפנוטיפ הצפוי:+• משתנים משמרי אשלגן (ספירונולקטון, אמילוריד).
-קודון 696 נמצא באזור המרכזי של הגן APC, בין האזורים הקשורים ל-attenuated FAP (קודונים 1-233) לבין ה-Mutation Cluster Region (קודונים 1250-1464). לפי המחקרים:+• נוגדי דלקת לא סטרואידליים (אינדומתצין) להפחתת איבוד מלח בשתן.
-פוליפוזיס קולורקטלית: פנוטיפ FAP קלאסי עם מאות עד אלפי אדנומות (לא attenuated FAP עם <100 אדנומות, ולא profuse polyposis עם >5000 אדנומות) +• תוספי נתרן ומגנזיום לפי הצורך.
-[1-3]+
-גידולי מוח: מוטציות בקודונים 697-1224 קשורות לסיכון מוגבר פי 3 לגידולי מוח ופי 13 למדולובלסטומה - קודון 696 נמצא בדיוק בתחילת אזור זה +'''תגובה לטיפול:'''
-[3]+
-CHRPE: צפוי להיות נוכח (קודונים 148-2043) +רוב המטופלים מציגים השלמת גדילה (Catch-up growth) תחת טיפול הולם. חומרת הפרעות האלקטרוליטים נוטה להתמתן במקצת עם הגיל, מה שמאפשר הפחתת מינונים.
-[3]+השלכות לטווח ארוך
-דסמואידים: סיכון בינוני (14.9-23.3% לפי מיקום) +• גדילה: כ-41% מהחולים סובלים מקומה נמוכה (אחוזון > 3) במעקב ארוך טווח, למרות הטיפול.
-[3]+
-האם מוטציית LOF (stop) חמורה יותר ממוטציה נקודתית (missense)?+• תפקוד כלייתי: סיכון משמעותי להתפתחות מחלת כליות כרונית (CKD). בין 11% ל-25% מהחולים מפתחים אי-ספיקת כליות כרונית (שלבים 3-5) המחייבת דיאליזה או השתלה. הפגיעה הכלייתית עלולה להתרחש גם ללא נפרוקלצינוזיס (משקעי סידן בכליות).
-כן, מוטציות LOF (nonsense/frameshift/stop) חמורות משמעותית יותר ממוטציות missense ב-APC:+• שמיעה: החירשות העצבית היא קבועה ומולדת, ומחייבת מכשירי שמיעה מוקדמים או שתל שבלול (קוכלארי).
-רוב המוטציות הפתוגניות ב-APC הן truncating mutations: 84% מהמוטציות הן nonsense (28%), deletions קטנות (46%), או insertions קטנות (10%), לעומת רק 3% missense mutations +'''איכות חיים ומורכבות רפואית'''
-[4]+
-מוטציות missense לרוב אינן פתוגניות: מתוך 1,924 מוטציות missense ב-ClinVar, 1,800 (93.5%) מסווגות כ-VUS (Variant of Uncertain Significance), ורק שתיים מסווגות כ-Pathogenic/Likely Pathogenic (ואלו נמצאות באתרי splicing) +• נטל ניהול יומיומי: נטילת תוספים ותרופות מרובות ביום, מעקב תכוף אחר אלקטרוליטים ותפקודי כליות.
-[5]+
-מנגנון המחלה: מוטציות truncating יוצרות חלבון APC קטום שאינו יכול לקשור ל-GSK3B ולווסת את β-catenin, מה שמוביל להצטברות β-catenin בציטופלזמה ולהפעלת אונקוגנים. מחקרים הראו שמוטציות truncating גורמות לפעילות טומוריגנית מוקדמת כבר במצב הטרוזיגוטי +• רגישות רפואית: סיכון למשברי אלקטרוליטים מסכני חיים (במיוחד בזמן מחלות המלוות בהקאות או שלשולים).
-[3][6]+
-מוטציות missense: רוב המוטציות הנקודתיות אינן משפיעות באופן משמעותי על תפקוד החלבון ולכן אינן פתוגניות +• השלכות התפתחותיות: התערבות מוקדמת בליקויי שמיעה קריטית להתפתחות השפה; עיכובי גדילה עשויים להשפיע פסיכוסוציאלית.
-[5]+
-לסיכום: מוטציית stop בקודון 696 היא מוטציה פתוגנית ברורה שתגרום ל-FAP קלאסי עם דגש על מעקב צמוד לגידולי מוח בילדות בנוסף למעקב הסטנדרטי לפוליפוזיס קולורקטלית.+'''בסיכום:'''
 + 
 +מדובר במחלה קשה ומשנת חיים. טיפול מודרני אגרסיבי ומעקב רב-תחומי (נפרולוגיה, אודיולוגיה, אנדוקרינולוגיה ותזונה) מאפשרים הישרדות ואיכות חיים טובה לרבים מהחולים. עם זאת, יש להיערך למורכבות רפואית לכל החיים וסיכון של 10-25% למחלת כליות פרוגרסיבית.

גרסה נוכחית

תסמונת בארטר מסוג IV

מחיקה הומוזיגוטית (Homozygous deletion) של הגנים CLCNKA ו-CLCNKB גורמת לתסמונת בארטר מסוג IV (תסמונת בארטר טרום-לידתית עם חירשות עצבית). זהו המצב החמור והמסוכן ביותר של התסמונת.

מאפיינים קליניים וחומרה

• ממצאים טרום-לידתית/ילודים: ריבוי מי שפיר (פוליאידרמניוס), לידה מוקדמת ואיבוד מלחים חמור מרגע הלידה.

• חירשות עצבית קבועה: נגרמת מאובדן תפקוד תעלות הכלור באוזן הפנימית.

• הפרעות אלקטרוליטריות חמורות: היפוקלמיה (אשלגן נמוך), היפוכלורמיה ובססת מטבולית (מצב חמור יותר מתתי-סוגים אחרים).

• עיכוב בגדילה (Failure to thrive): פגיעה משמעותית בצמיחה ללא טיפול הולם.

• השתנת יתר (פוליאוריה) והתייבשות: עקב פגיעה בספיגה החוזרת של מלח בכליות.

פרוגנוזה וטיפול

התסמונת מחייבת טיפול אינטנסיבי לכל החיים, אך ניהול נכון מאפשר להגיע לתוצאות סבירות:

• תוספי אשלגן כלורי במינון גבוה (במיוחד בינקות).

• משתנים משמרי אשלגן (ספירונולקטון, אמילוריד).

• נוגדי דלקת לא סטרואידליים (אינדומתצין) להפחתת איבוד מלח בשתן.

• תוספי נתרן ומגנזיום לפי הצורך.

תגובה לטיפול:

רוב המטופלים מציגים השלמת גדילה (Catch-up growth) תחת טיפול הולם. חומרת הפרעות האלקטרוליטים נוטה להתמתן במקצת עם הגיל, מה שמאפשר הפחתת מינונים. השלכות לטווח ארוך

• גדילה: כ-41% מהחולים סובלים מקומה נמוכה (אחוזון > 3) במעקב ארוך טווח, למרות הטיפול.

• תפקוד כלייתי: סיכון משמעותי להתפתחות מחלת כליות כרונית (CKD). בין 11% ל-25% מהחולים מפתחים אי-ספיקת כליות כרונית (שלבים 3-5) המחייבת דיאליזה או השתלה. הפגיעה הכלייתית עלולה להתרחש גם ללא נפרוקלצינוזיס (משקעי סידן בכליות).

• שמיעה: החירשות העצבית היא קבועה ומולדת, ומחייבת מכשירי שמיעה מוקדמים או שתל שבלול (קוכלארי).

איכות חיים ומורכבות רפואית

• נטל ניהול יומיומי: נטילת תוספים ותרופות מרובות ביום, מעקב תכוף אחר אלקטרוליטים ותפקודי כליות.

• רגישות רפואית: סיכון למשברי אלקטרוליטים מסכני חיים (במיוחד בזמן מחלות המלוות בהקאות או שלשולים).

• השלכות התפתחותיות: התערבות מוקדמת בליקויי שמיעה קריטית להתפתחות השפה; עיכובי גדילה עשויים להשפיע פסיכוסוציאלית.

בסיכום:

מדובר במחלה קשה ומשנת חיים. טיפול מודרני אגרסיבי ומעקב רב-תחומי (נפרולוגיה, אודיולוגיה, אנדוקרינולוגיה ותזונה) מאפשרים הישרדות ואיכות חיים טובה לרבים מהחולים. עם זאת, יש להיערך למורכבות רפואית לכל החיים וסיכון של 10-25% למחלת כליות פרוגרסיבית.


מקור: https://genopedia.co.il/index.php/%D7%9E%D7%AA%D7%97%D7%9C%D7%A3
כלים אישיים
אודות העורך
פרופ' מוטי שוחט
- מנהל מכון גנטי במרכז רפואי רבין ושניידר
- פרופסור לרפואת ילדים וגנטיקה רפואית באונ' ת"א
- מומחה ברפואת ילדים במרכז רפואי שניידר
- התמחה בגנטיקה רפואית בסידרס-סיני בלוס אנג'לס
- סיים בהצטיינות לימודי רפואה בביה"ס לרפואה באוניברסיטת ת"א

ניתן לקבל מידע נוסף אודות ייעוץ גנטי ובדיקות גנטיות
מרפאת פרופ׳ מוטי שוחט - בדיקות גנטיות
- אנו מציעים מגוון בדיקות גנטיות לכל שלבי החיים
- בדיקות סקר מורחב לפני ובתחילת הריון
- בדיקות גנים הקושרים בסיכון לסרטן
- בדיקות גנים הקשורים במחלות של גיל הילדות (אפילפסיה, מחלות שלד)
- ליווי צמוד של פרופ' שוחט במתן התוצאות וייעוץ ללא עלות במקרה של ממצא

כניסה לאתר הבדיקות הגנטיות