3M syndrome
מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט
| גרסה מתאריך 16:57, 21 ביוני 2026 (עריכה) Motti (שיחה | תרומות) → עבור להשוואת הגרסאות הקודמת |
גרסה נוכחית (18:14, 21 ביוני 2026) (עריכה) (ביטול) Motti (שיחה | תרומות) |
||
| (3 גרסאות אמצעיות לא מוצגות.) | |||
| שורה 19: | שורה 19: | ||
| [1] | [1] | ||
| + | אבחנה גנטית | ||
| + | |||
| + | נמצאו שתי מוטציות פתוגניות בגן OBSL1 במצב compound heterozygous, הגורמות ל-3-M syndrome type 2, מחלה אוטוזומלית רצסיבית של הפרעת גדילה קשה. | ||
| + | |||
| + | המוטציות שתוארו: | ||
| + | |||
| + | c.966dup – מוטציית frameshift הגורמת לקודון עצירה מוקדם. | ||
| + | c.3064_3070del – מוטציית deletion מסוג frameshift. | ||
| + | |||
| + | שתי המוטציות הן מסוג Loss-of-Function (null mutations), המהוות את המנגנון הפתוגני המוכר והשכיח ב-3-M syndrome. | ||
| + | |||
| + | מאפיינים קליניים צפויים | ||
| + | גדילה וקומה | ||
| + | עיכוב גדילה תוך-רחמי (IUGR) ולעיתים משקל לידה נמוך. | ||
| + | עיכוב גדילה פוסט-נטלי משמעותי. | ||
| + | קומה נמוכה פרופורציונלית. | ||
| + | ממוצע הגובה בחולים עם OBSL1 הוא כ-4–5 סטיות תקן מתחת לממוצע. | ||
| + | בהשוואה לחולים עם מוטציות ב-CUL7, חולי OBSL1 נוטים להיות מעט גבוהים וכבדים יותר, ולכן הפנוטיפ נחשב מעט פחות חמור. | ||
| + | התפתחות נוירולוגית | ||
| + | אינטליגנציה תקינה ברוב המכריע של החולים. | ||
| + | תוחלת חיים צפויה להיות תקינה. | ||
| + | דיווחים נדירים בלבד על עיכוב התפתחותי קל. | ||
| + | מאפיינים דיסמורפיים אופייניים | ||
| + | פנים משולשות. | ||
| + | מצח בולט (frontal bossing). | ||
| + | קצה אף בשרני. | ||
| + | צוואר קצר. | ||
| + | כתפיים מרובעות. | ||
| + | בית חזה קצר ורחב. | ||
| + | ממצאים שלדיים אופייניים | ||
| + | עצמות ארוכות דקות. | ||
| + | גופי חוליות גבוהים וצרים. | ||
| + | צלעות דקות ואופקיות. | ||
| + | אגן קטן. | ||
| + | גיל עצם מאוחר. | ||
| + | היפרלורדוזיס. | ||
| + | סקוליוזיס בחלק מהחולים. | ||
| + | דיספלזיה התפתחותית של הירך (DDH). | ||
| + | היפרמוביליות מפרקים. | ||
| + | כפות רגליים שטוחות עם עקבים בשרניים. | ||
| + | קלינודקטיליה של האצבע החמישית. | ||
| + | טיפול בהורמון גדילה (GH) | ||
| + | יעילות | ||
| + | |||
| + | התגובה לטיפול בהורמון גדילה מוגבלת יחסית: | ||
| + | |||
| + | מרבית החולים אינם סובלים מחסר GH אלא ממצב של עמידות חלקית ל-GH. | ||
| + | רמות IGF-1 לרוב תקינות. | ||
| + | השיפור הטוב ביותר מושג בשנה הראשונה לטיפול. | ||
| + | התועלת פוחתת עם השנים. | ||
| + | |||
| + | בקוהורט שפורסמה: | ||
| + | |||
| + | שיפור ממוצע של כ-0.4 SD לאחר שנה. | ||
| + | שיפור מצטבר של כ-0.9 SD לאחר ארבע שנות טיפול. | ||
| + | המלצות עדכניות | ||
| + | מומלץ ייעוץ אנדוקריני. | ||
| + | ניתן לשקול ניסיון טיפולי, בעיקר בילדים טרום-פוברטליים. | ||
| + | יש לעקוב אחר מהירות הגדילה ורמות IGF-1. | ||
| + | הפסקת הטיפול מומלצת כאשר ניכרת ירידה בתגובה. | ||
| + | מעקב רפואי מומלץ | ||
| + | אנדוקריני | ||
| + | מדידת גובה ומשקל כל 6–12 חודשים. | ||
| + | הערכת מהירות גדילה. | ||
| + | שקילת טיפול בהורמון גדילה. | ||
| + | אורתופדי | ||
| + | בדיקה שנתית להיפרמוביליות, קיפוזיס וסקוליוזיס. | ||
| + | מעקב אחר DDH במיוחד בילדות המוקדמת. | ||
| + | טיפול ברפיון מפרקים משמעותי למניעת סיבוכים עתידיים. | ||
| + | קרדיולוגי | ||
| + | מומלץ לשקול אקו לב בגיל ההתבגרות להערכת שורש אבי העורקים. | ||
| + | פרוגנוזה | ||
| + | |||
| + | הפרוגנוזה הכללית טובה: | ||
| + | |||
| + | אינטליגנציה ותוחלת חיים תקינות ברוב המקרים. | ||
| + | האתגר המרכזי הוא הקומה הנמוכה והסיבוכים האורתופדיים. | ||
| + | איכות החיים מושפעת בעיקר מהתאמות סביבתיות ומטיפול אורתופדי מתאים. | ||
| + | ייעוץ גנטי | ||
| + | דפוס התורשה: אוטוזומלי רצסיבי. | ||
| + | שני ההורים הם נשאים. | ||
| + | סיכון חוזר בכל היריון: | ||
| + | 25% ילד חולה. | ||
| + | 50% נשא בריא. | ||
| + | 25% ללא המוטציות. | ||
| + | |||
| + | אפשרויות רבייה: | ||
| + | |||
| + | אבחון טרום-לידתי (CVS או מי שפיר). | ||
| + | אבחון גנטי טרום השרשה (PGT-M/PGD). | ||
| + | מסר קליני מרכזי | ||
| + | |||
| + | חולה עם שתי מוטציות Loss-of-Function ב-OBSL1 צפוי לפתח 3-M syndrome המתבטאת בעיקר בקומה נמוכה משמעותית ועיכוב גדילה החל מהתקופה העוברית, אך עם התפתחות קוגניטיבית תקינה ותוחלת חיים תקינה. בהשוואה לחולי 3-M עקב CUL7, הפנוטיפ צפוי להיות מעט פחות חמור. טיפול בהורמון גדילה עשוי להעניק שיפור מתון בלבד, בעיקר כאשר מתחילים בגיל צעיר. | ||
| אינטליגנציה תקינה: התפתחות נוירולוגית תקינה | אינטליגנציה תקינה: התפתחות נוירולוגית תקינה | ||
| + | |||
| + | |||
| + | |||
| + | אבחנה גנטית | ||
| + | |||
| + | נמצאו שתי מוטציות פתוגניות בגן OBSL1 במצב compound heterozygous, הגורמות ל-3-M syndrome type 2, מחלה אוטוזומלית רצסיבית של הפרעת גדילה קשה. | ||
| + | |||
| + | המוטציות שתוארו: | ||
| + | |||
| + | c.966dup – מוטציית frameshift הגורמת לקודון עצירה מוקדם. | ||
| + | c.3064_3070del – מוטציית deletion מסוג frameshift. | ||
| + | |||
| + | שתי המוטציות הן מסוג Loss-of-Function (null mutations), המהוות את המנגנון הפתוגני המוכר והשכיח ב-3-M syndrome. | ||
| + | |||
| + | מאפיינים קליניים צפויים | ||
| + | גדילה וקומה | ||
| + | עיכוב גדילה תוך-רחמי (IUGR) ולעיתים משקל לידה נמוך. | ||
| + | עיכוב גדילה פוסט-נטלי משמעותי. | ||
| + | קומה נמוכה פרופורציונלית. | ||
| + | ממוצע הגובה בחולים עם OBSL1 הוא כ-4–5 סטיות תקן מתחת לממוצע. | ||
| + | בהשוואה לחולים עם מוטציות ב-CUL7, חולי OBSL1 נוטים להיות מעט גבוהים וכבדים יותר, ולכן הפנוטיפ נחשב מעט פחות חמור. | ||
| + | התפתחות נוירולוגית | ||
| + | אינטליגנציה תקינה ברוב המכריע של החולים. | ||
| + | תוחלת חיים צפויה להיות תקינה. | ||
| + | דיווחים נדירים בלבד על עיכוב התפתחותי קל. | ||
| + | מאפיינים דיסמורפיים אופייניים | ||
| + | פנים משולשות. | ||
| + | מצח בולט (frontal bossing). | ||
| + | קצה אף בשרני. | ||
| + | צוואר קצר. | ||
| + | כתפיים מרובעות. | ||
| + | בית חזה קצר ורחב. | ||
| + | ממצאים שלדיים אופייניים | ||
| + | עצמות ארוכות דקות. | ||
| + | גופי חוליות גבוהים וצרים. | ||
| + | צלעות דקות ואופקיות. | ||
| + | אגן קטן. | ||
| + | גיל עצם מאוחר. | ||
| + | היפרלורדוזיס. | ||
| + | סקוליוזיס בחלק מהחולים. | ||
| + | דיספלזיה התפתחותית של הירך (DDH). | ||
| + | היפרמוביליות מפרקים. | ||
| + | כפות רגליים שטוחות עם עקבים בשרניים. | ||
| + | קלינודקטיליה של האצבע החמישית. | ||
| + | טיפול בהורמון גדילה (GH) | ||
| + | יעילות | ||
| + | |||
| + | התגובה לטיפול בהורמון גדילה מוגבלת יחסית: | ||
| + | |||
| + | מרבית החולים אינם סובלים מחסר GH אלא ממצב של עמידות חלקית ל-GH. | ||
| + | רמות IGF-1 לרוב תקינות. | ||
| + | השיפור הטוב ביותר מושג בשנה הראשונה לטיפול. | ||
| + | התועלת פוחתת עם השנים. | ||
| + | |||
| + | בקוהורט שפורסמה: | ||
| + | |||
| + | שיפור ממוצע של כ-0.4 SD לאחר שנה. | ||
| + | שיפור מצטבר של כ-0.9 SD לאחר ארבע שנות טיפול. | ||
| + | המלצות עדכניות | ||
| + | מומלץ ייעוץ אנדוקריני. | ||
| + | ניתן לשקול ניסיון טיפולי, בעיקר בילדים טרום-פוברטליים. | ||
| + | יש לעקוב אחר מהירות הגדילה ורמות IGF-1. | ||
| + | הפסקת הטיפול מומלצת כאשר ניכרת ירידה בתגובה. | ||
| + | מעקב רפואי מומלץ | ||
| + | אנדוקריני | ||
| + | מדידת גובה ומשקל כל 6–12 חודשים. | ||
| + | הערכת מהירות גדילה. | ||
| + | שקילת טיפול בהורמון גדילה. | ||
| + | אורתופדי | ||
| + | בדיקה שנתית להיפרמוביליות, קיפוזיס וסקוליוזיס. | ||
| + | מעקב אחר DDH במיוחד בילדות המוקדמת. | ||
| + | טיפול ברפיון מפרקים משמעותי למניעת סיבוכים עתידיים. | ||
| + | קרדיולוגי | ||
| + | מומלץ לשקול אקו לב בגיל ההתבגרות להערכת שורש אבי העורקים. | ||
| + | פרוגנוזה | ||
| + | |||
| + | הפרוגנוזה הכללית טובה: | ||
| + | |||
| + | אינטליגנציה ותוחלת חיים תקינות ברוב המקרים. | ||
| + | האתגר המרכזי הוא הקומה הנמוכה והסיבוכים האורתופדיים. | ||
| + | איכות החיים מושפעת בעיקר מהתאמות סביבתיות ומטיפול אורתופדי מתאים. | ||
| + | ייעוץ גנטי | ||
| + | דפוס התורשה: אוטוזומלי רצסיבי. | ||
| + | שני ההורים הם נשאים. | ||
| + | סיכון חוזר בכל היריון: | ||
| + | 25% ילד חולה. | ||
| + | 50% נשא בריא. | ||
| + | 25% ללא המוטציות. | ||
| + | |||
| + | אפשרויות רבייה: | ||
| + | |||
| + | אבחון טרום-לידתי (CVS או מי שפיר). | ||
| + | אבחון גנטי טרום השרשה (PGT-M/PGD). | ||
| + | מסר קליני מרכזי | ||
| + | |||
| + | חולה עם שתי מוטציות Loss-of-Function ב-OBSL1 צפוי לפתח 3-M syndrome המתבטאת בעיקר בקומה נמוכה משמעותית ועיכוב גדילה החל מהתקופה העוברית, אך עם התפתחות קוגניטיבית תקינה ותוחלת חיים תקינה. בהשוואה לחולי 3-M עקב CUL7, הפנוטיפ צפוי להיות מעט פחות חמור. טיפול בהורמון גדילה עשוי להעניק שיפור מתון בלבד, בעיקר כאשר מתחילים בגיל צעיר. | ||
| [2] | [2] | ||
גרסה נוכחית
חולה עם 2 מוטציות בצורת compound heterozygote בגן OBSL1. מה חומרת המחלה הצפויה אם בכלל? מה הגובה הצפוי? האם טיפול בהורמון גדילה עוזר ובכמה לפי כל העבודות על גן ספציפי זה?
מוטציות ב-OBSL1 בצורת compound heterozygote גורמות לתסמונת 3M, הפרעה אוטוזומלית רצסיבית המאופיינת בעיכוב גדילה טרום ולידתי וקומה נמוכה פרופורציונלית עם אינטליגנציה תקינה.
[1-3]
חומרת המחלה והגובה הצפוי
תסמונת 3M הנגרמת ממוטציות ב-OBSL1 מאופיינת ב:
עיכוב גדילה חמור: משקל לידה נמוך ועיכוב גדילה פוסט-נטלי משמעותי [1-2]
קומה נמוכה פרופורציונלית: ממוצע height SDS בקבוצת OBSL1 נע בין -4 עד -5 SD [4-6]
תכונות פנים אופייניות: פנים משולשות, קצה אף בשרני, frontal bossing [1]
אבחנה גנטית
נמצאו שתי מוטציות פתוגניות בגן OBSL1 במצב compound heterozygous, הגורמות ל-3-M syndrome type 2, מחלה אוטוזומלית רצסיבית של הפרעת גדילה קשה.
המוטציות שתוארו:
c.966dup – מוטציית frameshift הגורמת לקודון עצירה מוקדם. c.3064_3070del – מוטציית deletion מסוג frameshift.
שתי המוטציות הן מסוג Loss-of-Function (null mutations), המהוות את המנגנון הפתוגני המוכר והשכיח ב-3-M syndrome.
מאפיינים קליניים צפויים גדילה וקומה עיכוב גדילה תוך-רחמי (IUGR) ולעיתים משקל לידה נמוך. עיכוב גדילה פוסט-נטלי משמעותי. קומה נמוכה פרופורציונלית. ממוצע הגובה בחולים עם OBSL1 הוא כ-4–5 סטיות תקן מתחת לממוצע. בהשוואה לחולים עם מוטציות ב-CUL7, חולי OBSL1 נוטים להיות מעט גבוהים וכבדים יותר, ולכן הפנוטיפ נחשב מעט פחות חמור. התפתחות נוירולוגית אינטליגנציה תקינה ברוב המכריע של החולים. תוחלת חיים צפויה להיות תקינה. דיווחים נדירים בלבד על עיכוב התפתחותי קל. מאפיינים דיסמורפיים אופייניים פנים משולשות. מצח בולט (frontal bossing). קצה אף בשרני. צוואר קצר. כתפיים מרובעות. בית חזה קצר ורחב. ממצאים שלדיים אופייניים עצמות ארוכות דקות. גופי חוליות גבוהים וצרים. צלעות דקות ואופקיות. אגן קטן. גיל עצם מאוחר. היפרלורדוזיס. סקוליוזיס בחלק מהחולים. דיספלזיה התפתחותית של הירך (DDH). היפרמוביליות מפרקים. כפות רגליים שטוחות עם עקבים בשרניים. קלינודקטיליה של האצבע החמישית. טיפול בהורמון גדילה (GH) יעילות
התגובה לטיפול בהורמון גדילה מוגבלת יחסית:
מרבית החולים אינם סובלים מחסר GH אלא ממצב של עמידות חלקית ל-GH. רמות IGF-1 לרוב תקינות. השיפור הטוב ביותר מושג בשנה הראשונה לטיפול. התועלת פוחתת עם השנים.
בקוהורט שפורסמה:
שיפור ממוצע של כ-0.4 SD לאחר שנה. שיפור מצטבר של כ-0.9 SD לאחר ארבע שנות טיפול. המלצות עדכניות מומלץ ייעוץ אנדוקריני. ניתן לשקול ניסיון טיפולי, בעיקר בילדים טרום-פוברטליים. יש לעקוב אחר מהירות הגדילה ורמות IGF-1. הפסקת הטיפול מומלצת כאשר ניכרת ירידה בתגובה. מעקב רפואי מומלץ אנדוקריני מדידת גובה ומשקל כל 6–12 חודשים. הערכת מהירות גדילה. שקילת טיפול בהורמון גדילה. אורתופדי בדיקה שנתית להיפרמוביליות, קיפוזיס וסקוליוזיס. מעקב אחר DDH במיוחד בילדות המוקדמת. טיפול ברפיון מפרקים משמעותי למניעת סיבוכים עתידיים. קרדיולוגי מומלץ לשקול אקו לב בגיל ההתבגרות להערכת שורש אבי העורקים. פרוגנוזה
הפרוגנוזה הכללית טובה:
אינטליגנציה ותוחלת חיים תקינות ברוב המקרים. האתגר המרכזי הוא הקומה הנמוכה והסיבוכים האורתופדיים. איכות החיים מושפעת בעיקר מהתאמות סביבתיות ומטיפול אורתופדי מתאים. ייעוץ גנטי דפוס התורשה: אוטוזומלי רצסיבי. שני ההורים הם נשאים. סיכון חוזר בכל היריון: 25% ילד חולה. 50% נשא בריא. 25% ללא המוטציות.
אפשרויות רבייה:
אבחון טרום-לידתי (CVS או מי שפיר). אבחון גנטי טרום השרשה (PGT-M/PGD). מסר קליני מרכזי
חולה עם שתי מוטציות Loss-of-Function ב-OBSL1 צפוי לפתח 3-M syndrome המתבטאת בעיקר בקומה נמוכה משמעותית ועיכוב גדילה החל מהתקופה העוברית, אך עם התפתחות קוגניטיבית תקינה ותוחלת חיים תקינה. בהשוואה לחולי 3-M עקב CUL7, הפנוטיפ צפוי להיות מעט פחות חמור. טיפול בהורמון גדילה עשוי להעניק שיפור מתון בלבד, בעיקר כאשר מתחילים בגיל צעיר. אינטליגנציה תקינה: התפתחות נוירולוגית תקינה
אבחנה גנטית
נמצאו שתי מוטציות פתוגניות בגן OBSL1 במצב compound heterozygous, הגורמות ל-3-M syndrome type 2, מחלה אוטוזומלית רצסיבית של הפרעת גדילה קשה.
המוטציות שתוארו:
c.966dup – מוטציית frameshift הגורמת לקודון עצירה מוקדם. c.3064_3070del – מוטציית deletion מסוג frameshift.
שתי המוטציות הן מסוג Loss-of-Function (null mutations), המהוות את המנגנון הפתוגני המוכר והשכיח ב-3-M syndrome.
מאפיינים קליניים צפויים גדילה וקומה עיכוב גדילה תוך-רחמי (IUGR) ולעיתים משקל לידה נמוך. עיכוב גדילה פוסט-נטלי משמעותי. קומה נמוכה פרופורציונלית. ממוצע הגובה בחולים עם OBSL1 הוא כ-4–5 סטיות תקן מתחת לממוצע. בהשוואה לחולים עם מוטציות ב-CUL7, חולי OBSL1 נוטים להיות מעט גבוהים וכבדים יותר, ולכן הפנוטיפ נחשב מעט פחות חמור. התפתחות נוירולוגית אינטליגנציה תקינה ברוב המכריע של החולים. תוחלת חיים צפויה להיות תקינה. דיווחים נדירים בלבד על עיכוב התפתחותי קל. מאפיינים דיסמורפיים אופייניים פנים משולשות. מצח בולט (frontal bossing). קצה אף בשרני. צוואר קצר. כתפיים מרובעות. בית חזה קצר ורחב. ממצאים שלדיים אופייניים עצמות ארוכות דקות. גופי חוליות גבוהים וצרים. צלעות דקות ואופקיות. אגן קטן. גיל עצם מאוחר. היפרלורדוזיס. סקוליוזיס בחלק מהחולים. דיספלזיה התפתחותית של הירך (DDH). היפרמוביליות מפרקים. כפות רגליים שטוחות עם עקבים בשרניים. קלינודקטיליה של האצבע החמישית. טיפול בהורמון גדילה (GH) יעילות
התגובה לטיפול בהורמון גדילה מוגבלת יחסית:
מרבית החולים אינם סובלים מחסר GH אלא ממצב של עמידות חלקית ל-GH. רמות IGF-1 לרוב תקינות. השיפור הטוב ביותר מושג בשנה הראשונה לטיפול. התועלת פוחתת עם השנים.
בקוהורט שפורסמה:
שיפור ממוצע של כ-0.4 SD לאחר שנה. שיפור מצטבר של כ-0.9 SD לאחר ארבע שנות טיפול. המלצות עדכניות מומלץ ייעוץ אנדוקריני. ניתן לשקול ניסיון טיפולי, בעיקר בילדים טרום-פוברטליים. יש לעקוב אחר מהירות הגדילה ורמות IGF-1. הפסקת הטיפול מומלצת כאשר ניכרת ירידה בתגובה. מעקב רפואי מומלץ אנדוקריני מדידת גובה ומשקל כל 6–12 חודשים. הערכת מהירות גדילה. שקילת טיפול בהורמון גדילה. אורתופדי בדיקה שנתית להיפרמוביליות, קיפוזיס וסקוליוזיס. מעקב אחר DDH במיוחד בילדות המוקדמת. טיפול ברפיון מפרקים משמעותי למניעת סיבוכים עתידיים. קרדיולוגי מומלץ לשקול אקו לב בגיל ההתבגרות להערכת שורש אבי העורקים. פרוגנוזה
הפרוגנוזה הכללית טובה:
אינטליגנציה ותוחלת חיים תקינות ברוב המקרים. האתגר המרכזי הוא הקומה הנמוכה והסיבוכים האורתופדיים. איכות החיים מושפעת בעיקר מהתאמות סביבתיות ומטיפול אורתופדי מתאים. ייעוץ גנטי דפוס התורשה: אוטוזומלי רצסיבי. שני ההורים הם נשאים. סיכון חוזר בכל היריון: 25% ילד חולה. 50% נשא בריא. 25% ללא המוטציות.
אפשרויות רבייה:
אבחון טרום-לידתי (CVS או מי שפיר). אבחון גנטי טרום השרשה (PGT-M/PGD). מסר קליני מרכזי
חולה עם שתי מוטציות Loss-of-Function ב-OBSL1 צפוי לפתח 3-M syndrome המתבטאת בעיקר בקומה נמוכה משמעותית ועיכוב גדילה החל מהתקופה העוברית, אך עם התפתחות קוגניטיבית תקינה ותוחלת חיים תקינה. בהשוואה לחולי 3-M עקב CUL7, הפנוטיפ צפוי להיות מעט פחות חמור. טיפול בהורמון גדילה עשוי להעניק שיפור מתון בלבד, בעיקר כאשר מתחילים בגיל צעיר. [2]
השוואה גנוטיפ-פנוטיפ: מחקר טורקי גדול מצא שמוטציות ב-OBSL1 קשורות לחומרה מתונה יותר בהשוואה ל-CUL7. חולים עם מוטציות ב-OBSL1 הראו height SDS גבוה יותר משמעותית הן בקבלה והן במעקב, וכן weight SDS גבוה יותר במעקב (p < 0.05). [4] OBSL1 מהווה כ-25% מהמקרים של תסמונת 3M, לעומת CUL7 שמהווה כ-70%. [1]
טיפול בהורמון גדילה
היעילות שנויה במחלוקה ותלויה בגיל תחילת הטיפול ומשכו: [1][5]
ממצאים ספציפיים ל-OBSL1:
מחקר של Keskin et al. דיווח על ילדה בת 16 חודשים עם מוטציה ב-OBSL1 שקיבלה מינון סטנדרטי (0.025 mg/kg/day) - נצפתה האצה משמעותית במהירות הגדילה במהלך 6 החודשים הראשונים, אך אין נתוני מעקב ארוך טווח [5]
Clayton et al. דיווחו על קוהורט של 16 ילדים עם 3M (4 מתוכם עם מוטציות ב-OBSL1): לאחר שנה של טיפול במינון ממוצע של 49 μg/kg/day, height SDS עלה מ--4.2 ל--3.8 SD (שיפור של 0.4 SD, p=0.01), ו-height velocity SDS עלה מ--1.5 ל-+1.0 SD (p<0.001) [6]
במעקב של 4 שנים, השיפור הכולל היה רק 0.9 SD [6]
מסקנות לגבי טיפול בהורמון גדילה:
רוב החולים עם 3M אינם סובלים מחסר בהורמון גדילה אלא מעמידות להורמון גדילה (GH resistance) [2][5]
רמות IGF-1 בדרך כלל תקינות [5-6]
הטיפול יעיל יותר כאשר מתחילים בגיל צעיר יותר ונותנים למשך תקופה ארוכה [5]
מינונים גבוהים יותר עשויים להיות יעילים יותר [1]
התגובה הטובה ביותר נצפית בשנה הראשונה, עם ירידה ביעילות בשנים הבאות [1]
המלצות עדכניות מ-GeneReviews (2025): מומלץ להפנות לאנדוקרינולוג ילדים לשקול ניסיון טיפולי בהורמון גדילה, במיוחד בילדים טרום-פוברטליים, עם מעקב צמוד אחר מהירות הגדילה ו-IGF-1. יש להפסיק את הטיפול אם יש ירידה במהירות הגדילה. [7]
נת 3M
ממצאים שלדיים ורדיולוגיים אופייניים
התכונות השלדיות העיקריות של תסמונת 3M כוללות: [1-2]
עצמות צינוריות ארוכות ודקות (slender tubular bones) - ממצא כמעט אוניברסלי
גופי חוליה גבוהים עם קוטר קדמי-אחורי מופחת (tall vertebral bodies)
צלעות דקות ואופקיות
עצמות אגן קטנות
גיל עצם מאוחר (delayed bone age)
היפרלורדוזיס (עקמת מותנית מוגברת)
סקוליוזיס בחלק מהמקרים
דיספלזיה התפתחותית של הירך (DDH)
תכונות שלד שריר נוספות: [2]
היפרמוביליות מפרקית (רפיון מפרקים)
צוואר קצר
כתפיים מרובעות
בית חזה קצר ורחב
חריץ רוחבי בחזה (transverse chest groove)
כפות רגליים שטוחות (pes planus) עם עקבים בשרניים בולטים - ממצא כמעט אוניברסלי בילדים צעירים
קלינודקטיליה של האצבע החמישית
סיבוכים ארוכי טווח וניהול רפואי
מעקב והערכה מומלצים: [4]
מעקב גדילה:
מדידת גובה ומשקל כל 6-12 חודשים על גבי עקומות גדילה סטנדרטיות
תשומת לב מיוחדת למהירות הגדילה
הערכה אורתופדית: [4]
בדיקה שנתית לאיתור היפרמוביליות מפרקית וקיפוסקוליוזיס
בדיקה בכל ביקור בתינוקות לאיתור נקע ירך, במיוחד באלה עם עיכוב בהליכה
טיפול אורתופדי בדיספלזיה/נקע ירך וקיפוסקוליוזיס
רפיון מפרקים משמעותי מצריך הערכה אורתופדית ואמצעים למניעת התפתחות דלקת מפרקים
הערכה קרדיולוגית: [4]
שקול אקו לב בגיל ההתבגרות להערכת קוטר שורש אבי העורקים (aortic root) סיבוכים נוספים: [4]
היפוגונדיזם - טיפול על ידי אנדוקרינולוג
היפוספדיאס - הפנייה לאורולוג
מצוקה נשימתית בתקופת היילוד - בחלק מהמקרים, במיוחד באוכלוסיות מסוימות (41% באוכלוסיית יאקוט). דורש טיפול נמרץ ילדים ומעקב רספירטורי [4]
קשיי האכלה בתקופת היילוד - עשויים לדרוש תמיכה תזונתית מוקדמת [4]
שיקום והתאמות: [4]
פיזיותרפיה, ריפוי בעיסוק, ושירותי בריאות קהילתיים חשובים להבטחת התאמות נחוצות לקומה נמוכה
עזרים מותאמים לאנשים עם קומה נמוכה
הארכת גפיים כירורגית עשויה להיות אפשרות עבור חלק מהחולים
פרוגנוזה כללית: [2]
אינטליגנציה תקינה ברוב המקרים המוחלט
דיווחים נדירים על עיכוב התפתחותי קל
תוחלת חיים תקינה ברוב המקרים
איכות חיים תלויה בעיקר בהתאמות סביבתיות ובטיפול בסיבוכים אורתופדיים
ניהול הריון: [4]
נשים עם תסמונת 3M צריכות לקבל ניהול הריון דומה לנשים עם צורות אחרות של גמדות או קומה נמוכה להפחתת הסיכון ללידה מוקדמת
המנגנון של המוטציות בגן זה:
היבטים גנטיים של המוטציות הספציפיות וייעוץ גנטי
אופי המוטציות ב-OBSL1
שתי המוטציות שזוהו בחולה הן מוטציות null (מוטציות המבטלות את תפקוד החלבון):
c.966dup - מוטציה frameshift (הזזת מסגרת קריאה) שגורמת להיווצרות קודון עצירה מוקדם
c.30643070del - מוטציה deletion (מחיקה) שגם היא מסוג frameshift</em>
מנגנון פתוגני: מוטציות null ב-OBSL1 גורמות ל-loss of function (LOF) - אובדן מוחלט של תפקוד החלבון. זהו המנגנון הפתוגני המוכר והשכיח ביותר בתסמונת 3M מסוג 2. החלבון OBSL1 הוא חלבון ציטוסקלטלי המקשר בין השלד הפנימי של התא לממברנה, ונדרש לשמירה על רמות תקינות של חלבון CUL7. [1-2]
המנגנון המולקולרי של תסמונת 3M
שלושת הגנים (CUL7, OBSL1, CCDC8) מקודדים לחלבונים שהם רכיבים חיוניים של מערכת ubiquitin-proteasome, המווסתת פירוק חלבונים וצמיחה תאית. [1]
כאשר יש פגיעה באחד מהגנים, נוצר שיבוש בפירוק חלבונים ממוקד דרך הפרוטאזום, מה שמוביל להצטברות של IRS-1 (Insulin Receptor Substrate-1), הפעלת יתר של מסלולי Akt ו-MEK/ERK, ובסופו של דבר הזדקנות תאית מוקדמת (cellular senescence) ועיכוב גדילה. [1]
תדירות מוטציות OBSL1
OBSL1 אחראי ל-16-25% מכלל מקרי תסמונת 3M [1][3]
CUL7 אחראי ל-70-77% מהמקרים
CCDC8 אחראי ל-פחות מ-5% מהמקרים
מחקרים עדכניים מטורקיה מדווחים על תדירות גבוהה יותר של מוטציות OBSL1 (44%) בקרב חולים טורקים, העולה על התדירות המדווחת בספרות. [4]
מתאם גנוטיפ-פנוטיפ
מחקר עדכני משנת 2024 מצא הבדלים משמעותיים בין חולים עם מוטציות CUL7 לעומת OBSL1: [4]
חולים עם מוטציות CUL7:
גובה נמוך יותר הן בעת האבחון והן במעקב ארוך טווח (p < 0.05)
משקל נמוך יותר במעקב ארוך טווח (p < 0.05)
משקל לידה דומה לקבוצת OBSL1 (p > 0.05)
חולים עם מוטציות OBSL1 (כמו המקרה הנוכחי):
פנוטיפ מעט פחות חמור מבחינת גובה ומשקל סופיים
עדיין עם גמדות חמורה ומלוא התכונות הקליניות של התסמונת
למרות ההבדלים הסטטיסטיים, הפנוטיפ הקליני והרדיולוגי אחיד במידה רבה בין כל הקבוצות הגנטיות. [1][4]
ייעוץ גנטי למשפחה
דפוס תורשה:
אוטוזומלי רצסיבי - נדרשות שתי מוטציות (אחת מכל הורה) כדי לפתח את המחלה [1][3][5]
שני ההורים הם נשאים (carriers) - כל אחד נושא מוטציה אחת ב-OBSL1 אך אינו חולה
סיכונים בהריונות עתידיים (לאותם הורים):
25% סיכוי לילד חולה (compound heterozygote או homozygote)
50% סיכוי לילד נשא בריא
25% סיכוי לילד בריא לחלוטין (ללא מוטציות)
בדיקות גנטיות מומלצות:
לבני משפחה:
אחים ואחיות של החולה - מומלץ לבצע בדיקה גנטית לזיהוי נשאות, במיוחד לפני תכנון הריון
קרובי משפחה מדרגה ראשונה - במיוחד באוכלוסיות עם נישואי קרובים נפוצים
לזוג החולה בעתיד:
בדיקת נשאות לבן/בת זוג - חשוב מאוד לפני תכנון הריון
אם בן/בת הזוג אינו/ה נשא/ית, הסיכון לצאצאים חולים הוא כמעט אפס
אם בן/בת הזוג הוא/היא נשא/ית, הסיכון לצאצא חולה הוא 50%
אפשרויות רבייה:
אבחון טרום לידתי (PND):
בדיקת מי שפיר (amniocentesis) או בדיקת סיסי שליה (CVS) בשבועות 11-16 להריון
ניתן לזהות את המוטציות הספציפיות בעובר
אבחון גנטי טרום השרשתי (PGD):
הפריה חוץ גופית (IVF) עם בדיקה גנטית של העוברים לפני השרשה
מאפשר בחירת עוברים ללא שתי המוטציות
ייעוץ נוסף:
ייעוץ גנטי מקצועי מומלץ מאוד למשפחה
דיון באפשרויות רבייה, סיכונים, ואפשרויות בדיקה
תמיכה פסיכולוגית למשפחה
נישואי קרובים:
תסמונת 3M שכיחה יותר באוכלוסיות עם נישואי קרובים נפוצים (consanguinity) [1]
במצרים, למשל, כל המוטציות שזוהו היו הומוזיגוטיות (אותה מוטציה משני ההורים) בשל שיעור גבוה של נישואי קרובים (35%) [1]
