סקר נשאות מחלות תורשתיות מבוסס ריצוף אקסומי

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גרסה מתאריך 21:00, 12 בנובמבר 2022

בדיקת סקר נשאות מחלות תורשתיות כוללת ומורחבת.

בדיקה זו מנצלת את הטכנולוגיות המתקדמות לאפשר באמת להקיף טוב את הבדיקות לסקר של מחלות תורשתיות.

מידע וזימון תור בטלפון ישירות לבדיקה במרפאה לייעוץ גנטי - ראה באתר המרפאה לחץ על הקישור: [1]

ראה אתר "בדיקות גנטיות" של המרפאה: [2]

מידע כללי על בדיקות הסקר למחלות תורשתיות

קיימות אלפי מחלות גנטיות קשות. כל אחת בפני עצמה נדירה, אבל יחד הן שכיחות (אחד לכל 50 ילודים). מחלות אלה מהוות את מעל מחצית מהפגמים הקשים המולדים.

עם ההתקדמות שחלה בהבנת הבסיס הגנטי של המחלות, ניתן לבצע בדיקות לאיתור חלק מהנשאים הבריאים של מחלות תורשתיות. בדיקות סקר גנטיות הן בדיקות שתכליתן לגלות זוגות בסיכון להולדת ילדים הלוקים במחלות גנטיות תורשתיות חמורות. הבדיקות מאתרות נשאים למחלה, כלאמר מי שיש לו גן אחד תקין וגן שני עם שינוי שיש לו משמעות קלינית (להלן מוטציה).

הבדיקות מומלצות לכלל האוכלוסייה (נשים וגברים) ולזוגות שאין להם מידע מוקדם לגבי סיכון מוגבר ללידת ילדים הלוקים במחלות גנטיות תורשתיות חמורות.

במסגרת התכנית הארצית של משרד הבריאות לגילוי נשאים למחלות תורשתיות, מוצעות ללא עלות בדיקות למספר מחלות נפוצות, כאשר ההחלטה על איזה מחלות יש לבדוק מתבססת על שילוב ארצות המוצא של שני בני הזוג. באוכלוסייה הישראלית ידוע על מאות מחלות גנטיות, רובן קשות וחשוכות מרפא, שלא ניתנות לזיהוי במסגרת מעקב שגרתי בהריון. לכן, בדיקת בני הזוג לנשאות של מחלות תורשתיות היא בדיקה חשובה ביותר.

איזה סוג של מחלות נבדקות בבדיקות סקר?

המחלות הגנטיות הנבדקות מתבטאות במחלה רק כאשר שני בני הזוג נשאים לאותו גן שבו יש שינוי שגורם למחלה. אם לשני בני זוג יימצאו נשאות לאותו גן, קיים סיכון (25% בכל היריון) ללדת ילד חולה במחלה הקשורה לגן זה. במקרים אלו ניתן להציע בכל היריון אבחון טרום לידתי בבדיקת סיסי שליה בשבוע 11-12 או דיקור מי שפיר בשבוע 17-18 להריון בכדי לקבוע אם העובר בריא או חולה. כמו כן, קיימת אפשרות לאבחון טרום השרשה (PGD) בשילוב עם הפריה חוץ גופית.

לפני כ-10 שנים התחלנו להציע בישראל בדיקת סקר מורחבת פרטית. בבדיקה המורחבת נבדקות בו זמנית הרבה מאד (כ-300) מחלות קשות המועברות בצורה אוטוזומלית רצסיבית - דהיינו 2 בני הזוג חייבים להימצא נשאים. חשוב לדעת שיש הרבה מאד מחלות שלא נבדקות עד כה (סוף 2022) גם בבדיקת הסקר המורחב. אלפי מחלות גנטיות אינן כלולות בפאנלים המורחבים למינהם, כולל מחלות המועברות מנשים נשאיות ללא תלות בגנים של האב, בעיות כרומוזומליות מזעריות ומצבים נדירים אחרים.

הטכנולוגיה התפתחה והעלות של הריצוף המלא של החומר הגנטי (ריצוף אקסומי ואף ריצוף גנומי) ירדה עם השנים. ניתן כיום לבצע בדיקת פאנל מורחב הכולל גם מצבים שלא נבדקו עד כה בסקר של 300 מחלות.

הבדיקה המורחבת של כלל הגנים נעשית בשיטת ריצוף מהדור החדש (NGS) מכונה ריצוף אקסומי ויש אפשרות להרחבה לריצוף גנומי.

יתרונות בדיקת נשאות מבוססת אקסום/ גנום:

1. הבדיקה מכסה את מה שנבדק בסקר המורחב הרגיל שנעשה עד היום והרבה מעבר לכך. באנליזה זאת נבדקים ומדווחים לכל אחד מבני הזוג כל המוטציות שנמצאות בגנים הנכללים בסקר הנשאות שהוגדר כסקר מורחב בישראל (על פי איגוד הגנטיקאים) פרט לשני גנים שיש להשלים לאישה שנבדקים ללא עלות בקופת החולים. ראה בהמשך מחלות שלא נבדקות ויש לוודא שמבוצעות לאישה בקופה.

2. נעשית אנליזה נוספת לאיתור מחלות רצסיביות ששני בני הזוג נשאים להן. באנליזה זאת נבדקות לכל אחד מבני הזוג מוטציות בגנים נוספים (מעבר לאלה שנזכרו בסעיף 1) הגורמים למחלה תורשתית אוטוזומלית רצסיבית. ידווחו בדו"ח רק מוטציות בגנים ששני בני הזוג נמצאו נשאים להם.

3. נעשית אנליזה לגילוי נשאות של מחלות הנגרמות משינוי בעל משמעות קלינית (גורם מחלה) בגן שנמצא על כרומוזום ה-X באישה - מנגנון תורשה בתאחיזה למין העובר. באנליזה זאת נבדקים אצל האישה גנים על כרומוזום ה- X לאיתור מוטציות פתוגניות. אם האישה נשאית באחד הגנים האלה קיים סיכון של 50% לכל עובר ממין זכר לקבל את הגן ולבטא את המחלה. עוברים ממין נקבה לא יהיו חולים.

4. נעשית אנליזה של תסמונות הקשורות בשינויים בכמות החומר הגנטי באיזורים כרומוזומלים המוכרים כתסמונות עם חדירות לא מלאה. לעיתים בנבדק בריא יש חסרים ועודפים בחומר הגנטי שמגדילים את הסיכון להפרעות נוירו-התפתחותיות. לעיתים בריצוף אקסומי (ויותר מכך בריצוף גנומי) ניתן לזהות חלק מתסמונות אילו. עם זאת לא ניתן בריצוף אקסומי לגלות את כל המקרים. מי שמעוניין בזה צריך לבצע צ'יפ גנטי (CMA) שהינה בדיקה מקיפה יותר.

5. נעשית אנליזה של שינויים משניים הקשורים לבריאות של בני הזוג הנבדקים. באנליזה זאת נבדקים כל אחד מבני הזוג בגנים הקשורים לנטייה גנטית לפתח מחלות של הגיל המבוגר הניתנות למניעה על ידי מעקב או טיפול מתאים. נבדקים כ-80 גנים הקשורים בנטייה למצבים כאלה (בעיקר סרטן הניתן לגילוי מוקדם ומניעה, הפרעות קצב לבביות שניתנות לטיפול, וגנים למחלות שעלולות להתפתח בהמשך החיים וחשוב לאתרן ולטפל בהן מראש). רשימת הגנים הנבדקים נמצאת באתר: .https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/docs/acmg

6. קבלת מידע שחוסך הוצאה כספית בהיריון. כל זוג שמתכנן לבצע דיקור מי שפיר בהיריון מקבל כיום הסבר על האפשרות להוסיף בבדיקת מי השפיר ריצוף אקסומי לעובר. זוגות שמבצעים את הבדיקה המורחבת על בסיס אקסום חוסכים למעשה את עלות הפאנל המורחב ויש להם כבר את החומר הגולמי לבדיקת אקסום בהריון. בדיקת אקסום בעובר מחייבת גם ריצוף אקסומי של ההורים במקביל. בני זוג שמבצעים את הבדיקה המורחבת בשיטת ריצוף אקסומי יוכלו להשתמש במידע הביואינפורמטי שיהיה בידיהם ואז בהריון יצטרכו להשלים רק ריצוף אקסומי לעובר.

7. כל אחד מהנבדקים מקבל דיסק עם הרצף הגנטי ויכול להשתמש במידע זה בעתיד לבדיקות נוספות לפי צרכים רפואיים בכל שלב בחיים ללא צורך בריצוף חוזר. תתידרש לשם כך רק אנליזה חוזרת (בתשלום) של המידע הקיים בדיסק.

מגבלות הבדיקה:

מגבלות הבדיקה מעטות ואין לראות בהן כסיבה שלא לבצע את הבדיקה כיון שיתרונות הבדיקה לעין ערוך חשובות ומשכנעות בכדאיות הבדיקה (למעט התשלום).

1. מחלות שלא נבדקות: בסקר זה לא ניתן לבדוק נשאות לתסמונת X שביר ונשאות לניוון שרירים ע"ש דושן. שתי מחלות אלו נבדקות במסגרת הקופה ללא תשלום ונשים צריכות לבצען בנפרד.

2. בכל האנליזות שפורטו לעיל ידווחו מוטציות (שינויים) אשר הוכחו כקשורות עם מחלה (שינוי פתוגני). שינויים ברצף הגן שיש לגביהם ספק באשר לקשר שלהם לגרום למחלה לא ידווחו. ייתכן ובעתיד חלק קטן מהשינויים שיש לגביהם ספק יוגדרו כמוטציה (שינוי פתוגני).

3. שינויים כמותיים גורמי מחלה יכללו בדוח זה רק אם הם קשורים בעלייה מוכחת ומשמעותית לפיגור שכלי או אוטיזם או מוגבלות אחרת (לא ידווחו שינויים עם תוספת סיכון של עד 5% מעבר לסיכון הרגיל שהוא 2-3%).

4. הבדיקות לריצוף אקסומי והגנומי הינן בדיקות חדשות שנמצאות בשלבי לימוד מתמיד, כיול ושינויים מהירים. לכן, לעיתים רחוקות נדרש אימות של הממצאים בשיטת מעבדה אחרת בנבדק ובבני המשפחה הרלוונטים על פי הנחיות הרופא הגנטיקאי.

5. בחלק מהמקרים מתגלים שינויים שלא קיים מידע חד משמעי לגבי משמעותם הקליני. שינויים אלו יכולים להיות פולימורפים (לא גורמים למחלה( או פתוגניים )גורמים למחלה(. בבדיקת הסקר לא מתייחסים לשינויים אילו כגורמי מחלה, ועד שיוכח אחרת הם לא מדווחים.

6. מגבלת ה"כיסוי" של השינויים:

א. הבדיקה (גם בריצוף גנומי) אינה מכסה את כל האפשרויות למחלות גנטיות באדם. ברוב המקרים הריצוף של האקסום מכסה כ-85% מהמוטציות הידועות כגורמות מחלה באדם. הכיסוי בגנום הינו כ:95%. המשמעות היא שהבדיקה לא תזהה את כלל הגורמים הגנטיים בעלי המשמעות.

ב. שינויים גורמי מחלה הנמצאים באזורים לא מקודדים של גנים יכולים שלא להתגלות בבדיקה זאת בשל אי כיסוי האיזורים הללו או העדר מידע על משמעותם של שינויים באיזורים אלו. הבעיה הזאת קיימת גם בריצוף אקסומי וגם בריצוף גנומי. לכן תיתכן בעתיד בדיקה מקיפה יותר שתאתר שינויים ותביא למסקנות שונות מאלו שימצאו בבדיקה זאת.

ג. ייתכן ולא יתגלו חסרים או הכפלות של מקטעי דנ"א קטנים היות ושיטת הריצוף אינה וודאית בכל המקרים שיש הפרעות כמותיות בחומר הגנטי.

ד. דיוק הבדיקה נמוך באזורים של מקטעי דנא מסוג "חזרות" מעל 7 בסיסים.

ה. השיטה אינה מאפשרת גילוי מוטציות הנמצאות במוזאיקה ולפיכך עשויות להימצא באחוז קטן מהתאים.

ו. בנבדקים מסוימים ייתכן וקריאת הרצף באזורים מסוימים מופרעת בגלל מבנה גנטי אזורי.

ז. אזורים מסוימים אינם מיוצגים בבדיקה באופן מספק אף שנבחרו להעשרה. גם באזורים כאלה גורמי מחלה עשויים שלא להתגלות.

7. מגבלת האנליזה:

א. בבדיקה זאת מתגלים לכל נבדק שינויים רבים מאד, ומערכת מחשוב ביו-אינפורמטית "מסננת" את השינויים הללו לחשובים יותר או פחות. קיימים אלגוריתמים רבים לסינון כזה. ייתכן כי בריצוף שנעשה ישנם ממצאים שבאנליזה זו לא "יתגלו" על ידי התוכנות הסורקות את השינויים, או שהאלגוריתם שבו נעשה שימוש סינן את השינויים כך שדווקא המוטציה האמיתית לא עלתה בתוצאות.

ב. כיון שהסינון של המידע עד הגעה למסקנות הינו קריטי, וישנן דרכים שונות לסינון, לא מן הנמנע שאנליזה של המידע הגולמי במרכזים אחרים המשתמשים באסטרטגיה אחרת יאפשרו הגעה למסקנות אחרות. לכן, ניתן לבצע אנליזה במרכז אחר עם המידע הגולמי שתקבלו בדיסק.

8. מגבלת המעבדה והקיטים המשמשים לבדיקה:

א. מעבדות שונות המבצעות את קריאת הרצף משתמשות בקיטים שונים, ולכן איכות הקריאה לאותו נבדק יכולה להיות שונה בהתאם. אנחנו דורשים מהמעבדות המבצעות איכות גבוהה, ושימוש בקיטים הטובים ביותר. יחד עם זאת חשוב להזכיר כי יש אפשרות לשלוח את הדגימות לבדיקה במעבדות המבצעות קריאת הרצף ושעברו הרשאה לשימוש קליני על ידי רשויות בחו"ל. ניתן לשלוח דוגמאות למעבדות בחו"ל דרך מעבדות פרטיות בארץ.

9. אמינות הבדיקות המולקולריות הינה כ-99% שכן הן מבוססות על חומרים המיועדים למחקר וחשופות לטעויות טכניות שונות.

10. תוצאות הבדיקות כשלעצמן אינן ראיה סופית ו/או מוחלטת לאי הופעת מחלות. תוצאות בדיקות ריצוף אקסומי צריכות להיות רק נדבך אחד ממגוון רחב ותומך של נתונים העומד בפני הרופא על מנת לאבחן ולטפל בנבדק, הן אינן מידע אבחנתי כשלעצמן.

11. תוצאות הבדיקה מתייחסות לפרטים הקליניים שנמסרו ונכונים לידע הקיים כיום. ייתכנו טעויות מסוגים שונים כמו "זיהום" הדגימה אפילו בחלקיקי דנ"א של נבדק אחר או רקמה סמוכה (נכון במיוחד בדגימות של גידול או במי שפיר או סיסי שליה), בעיות טכניות נדירות, ווריאנטים נדירים שמפריעים לאנליזה, התפתחויות מדעיות אחרונות, ושינוי במערכת המנתחת את השינויים.

כמו כן תיתכן טעות בזיהוי הדגימה ולכן ניתן לשקול לבצע בדיקה נוספת מאותו נבדק מדגימה נפרדת. זאת ניתן לבצע בתשלום נוסף.