מחלת ווילסון
מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט
| גרסה מתאריך 08:06, 9 בינואר 2017 (עריכה) Motti (שיחה | תרומות) → עבור להשוואת הגרסאות הקודמת |
גרסה נוכחית (23:01, 16 בפברואר 2019) (עריכה) (ביטול) Motti (שיחה | תרומות) (←סימנים קליניים:) |
||
| שורה 29: | שורה 29: | ||
| 3. הפרשת הנחושת בשתן מוגברת. עדיף באיסוף 24 שעות. ללא מתן chalating בחולים הערך הוא מעל 0.6 µmol/24 hours. הפרשת הנחושת בשתן לאחר מתן D-penicillamine הוכח כאמין בילדים אבל כנראה גם טוב במבוגרים. חולים במחלת וילסון יפרישו כמויות גדולות מאוד של נחושת (מעל 1600 מק"ג ליממה) לאחר קבלת פניצילאמין. | 3. הפרשת הנחושת בשתן מוגברת. עדיף באיסוף 24 שעות. ללא מתן chalating בחולים הערך הוא מעל 0.6 µmol/24 hours. הפרשת הנחושת בשתן לאחר מתן D-penicillamine הוכח כאמין בילדים אבל כנראה גם טוב במבוגרים. חולים במחלת וילסון יפרישו כמויות גדולות מאוד של נחושת (מעל 1600 מק"ג ליממה) לאחר קבלת פניצילאמין. | ||
| - | 4. הבדיקה האבחנתית היא של רמת הנחושת ברקמת הכבד לאחר ביופסיה ומעל ל-250 | + | 4. הבדיקה האבחנתית היא של רמת הנחושת ברקמת הכבד לאחר ביופסיה ומעל ל-250 מיקרוגרם/ג' רקמה יבשה (הנורמה פחות מ-55), אבחנתי למחלת וילסון. רמה בין 100-250 לא שולל וילסון כי חלק מהחולים מציגים רמה כזו.נשאים למחלה גם נמצאים בתחום הזה. יש לציין שקיים ריכוז גבוה של נחושת בכבד במחלות אחרות, כגון: Intrahepatic Cholestasis, וכן Chronic Active Hepatitis. |
| הממצאים ההיסטולוגיים בביופסיית הכבד אופייניים, אולם אינם אבחנתיים היות והם עשויים להופיע במחלות כבד כרוניות אחרות כצהבת אוטואימונית. | הממצאים ההיסטולוגיים בביופסיית הכבד אופייניים, אולם אינם אבחנתיים היות והם עשויים להופיע במחלות כבד כרוניות אחרות כצהבת אוטואימונית. | ||
גרסה נוכחית
או wilson disease. (האיות willson לא נכון). או מחלת וילסון.
תוכן עניינים |
[עריכה] סימנים קליניים:
מחלה ברת טיפול יעיל. יש לחשוד במחלה בכל מקרה של מחלת כבד כרונית בילד מעל לגיל חמש שנים, אם כי דווחו מקרים גם בילדים בני 3-2 שנים. בבסיסה עומדת פגיעה בטרנספורט של נחושת מתאי הכבד ושילובה בצרולופלזמין. הנחושת מצטברת בכבד ובהמשך במערכת העצבים, בכליות ובקרנית.
ברוב המקרים מאופיינת המחלה גם ברמה נמוכה של צרולופלזמין - הנשא העיקרי של נחושת בדם. המחלה היא פרוגרסיבית וללא טיפול עלולה להוביל לאי-ספיקת כבד ולמוות.
במחלת וילסון מוצאים רמות נחושת וצרולופלזמין נמוכות בפלזמה, ורמה מוגברת של מטלו-טיונין ונחושת ברקמת הכבד, אם כי במצבי מחלה מתקדמים רמות הנחושת בפלסמה עשויות להיות תקינות או מוגברות. בשתן של החולים הפרשת הנחושת רבה. מערכות המטבוליזם של הנחושת מגיעות לבשלות בגיל שנתיים, ואילו הביטוי הפנוטיפי במחלה מופיע לרוב לא לפני גיל ארבע שנים. בילדים עם מוטציה שהורסת את תפקוד הטרנספורטר לחלוטין תוארה הסתמנות בגיל שנתיים-שלוש. מוטציות קלות יכולות להסתמן כמחלה כבדית או נוירולוגית אף בגיל 50.
הקליניקה די אופיינית. קיימת טריאדה אופיינית הכוללת: הפרעות בתפקוד כבד, הפרעות נוירולוגיות וטבעת חומה בפריפריה של הקרנית על-שם Kayser-Flischer. אולם קיימת אפשרות לביטוי שונה ולא מלא של המחלה: המחלה הכבדית מגוונת ויכולה להתבטא רק בהגדלת כבד או הפרעה קלה באנזימים, או בהפטיטיס כרונית, צירוזיס ובמקרים מסוימים באי-ספיקת כבד מתקדמת בה התמותה גבוהה. לעתים המחלה מתחילה במשבר המוליטי הנובע מרעלנות הנחושת לאריתרוציטים ומאופיין בבדיקת קומבס שלילית.
התופעות הנוירולוגיות כוללות: רעד (טרמור), דיסטוניה, הפרעות בדיבור, שינויי התנהגות ושינויים בתפקוד בבית הספר ובכתיבה.
הטבעת על-שם Kayser-Fleischer מופיעה בכל החולים עם הסתמנות נוירולוגית, אולם לא מופיעה במקרים רבים בהם החולים הם ילדים קטנים עם מעורבות של הכבד בלבד.
הפרעות פסיכיאטריות כדיכאון, חרדה או פסיכוזה עשויות להיות הביטוי הראשון למחלת וילסון. לעתים בולטים הסיבוכים הכלייתיים, הכוללים בעיקר פגיעה בטובולי הפרוקסימלי עם Proximal Renal Tubular Acidosis, ותסמונת על-שם פנקוני. ביטויים נדירים של המחלה הם קרדיומיופתיה, דלקת במפרקים, ותת-פעילות של בלוטת הפראתירואיד.
בדיקת המעבדה:
בעלת חשיבות רבה באבחנה.
1. בסרום מוצאים רמות נמוכות של צרולופלזמין, ראוי לזכור כי רמות הצרולופלזמין עשויות להיות גם נמוכות במצבים בהם רמות החלבון בדם נמוכות כמו בתת תזונה, או תסמונת מחלת כליות (תסמונת נפרוטית) במחלות כבד כרוניות, או בנשאים של מוטציה אחת בגן לווילסון. כמו כן במחלות כרוניות המלוות באי-ספיקת כבד ובתינוקות רמת צרולופלסמין נמוכה אינה בדיקה רגישה מספיק משום שבזמן דלקת פעילה בכבד ישנה הפרשה מוגברת שלו כ Acute phase reactant .
2. רמת הנחושת בסרום (ב- µg/L) הלא קשורה לצרולופלזמין מאד אמינה אם מפחיתים את כמות הנחושת הקשורה בצרולופלזמין (שנקבעת על ידי הכפלת רמת הצרולופלזמין (mg/L) ב-3.15 והפחתתו מרמת הנחושת בכללית בסרום. רמה נורמלית של נחושת לא קשורה לצרולופלזמין הינה 50-100 µ/L. בחולי מחלת ווילסון ערכים אלו גבוהים מ-200 µ/L.
3. הפרשת הנחושת בשתן מוגברת. עדיף באיסוף 24 שעות. ללא מתן chalating בחולים הערך הוא מעל 0.6 µmol/24 hours. הפרשת הנחושת בשתן לאחר מתן D-penicillamine הוכח כאמין בילדים אבל כנראה גם טוב במבוגרים. חולים במחלת וילסון יפרישו כמויות גדולות מאוד של נחושת (מעל 1600 מק"ג ליממה) לאחר קבלת פניצילאמין.
4. הבדיקה האבחנתית היא של רמת הנחושת ברקמת הכבד לאחר ביופסיה ומעל ל-250 מיקרוגרם/ג' רקמה יבשה (הנורמה פחות מ-55), אבחנתי למחלת וילסון. רמה בין 100-250 לא שולל וילסון כי חלק מהחולים מציגים רמה כזו.נשאים למחלה גם נמצאים בתחום הזה. יש לציין שקיים ריכוז גבוה של נחושת בכבד במחלות אחרות, כגון: Intrahepatic Cholestasis, וכן Chronic Active Hepatitis.
הממצאים ההיסטולוגיים בביופסיית הכבד אופייניים, אולם אינם אבחנתיים היות והם עשויים להופיע במחלות כבד כרוניות אחרות כצהבת אוטואימונית.
בדיקה גנטית מהווה נדבך נוסף באבחנה במיוחד כאשר המוטציה ידועה מבן משפחה אחר או כאשר מדובר באזור גאוגרפי בעל מוטציות אופייניות.
בנוסף יש לבצע בכל החולים בדיקת עיניים עם מנורת סדק לזיהוי טבעת קייזר פליישר.
הטיפול
באמצעות קושרי נחושת פניצילאמין או טריאנטין, והם יעילים למניעה ולנסיגת סימפטומים קיימים. החומר קושר נחושת ויוצר אתו קומפלקס. לאור תופעות הלוואי הרבות בטיפול ב D-פניצילאמין התרופה המועדפת כקו ראשון כיום הינה טריאנטין.
בנוסף יש צורך בהגבלת נחושת בדיאטה לפחות מ-1 מ"ג/יום ((הוצאה מהכלכלה של אגוזים, שוקולד, צדפות). השיפור הדרגתי, ותוך חצי שנה עד שנה מופיעים שיפור נוירולוגי, כבדי, והיעלמות טבעת KF. בכל מקרה, הפרוגנוזה תלויה בשלב התחלת הטיפול, וכאשר קיימת כבר אי-ספיקה כבדית או נזקים נוירולוגים קשים השיפור אינו משמעותי, אם בכלל.
תופעות הלואי בטיפול ב D-פניצילאמין יכולות להיות קשות וכוללות חום, פריחה ולימפאדנופתיה שכיחים. תיתכן גם אנמיה אפלסטית, Membranous Glomerulonephritis וב-10%-15% מהחולים עם תופעות נוירולוגיות תחול החמרה בתופעות עם תחילת הטיפול. לכל החולים המקבלים פניצילאמין יש להוסיף ויטמין B6.
אופציה טיפולית נוספת, בעיקר כאחזקה כאשר רמת הנחושת בשתן חוזרת לתקין (אך גם כתוספת בטיפול אקוטי וכטיפול ראשוני בחולים אסימפטומטיים) הינה שימוש במלחי אבץ אשר בעיקר מונעים ספיגת נחושת ממערכת העיכול. ללא טיפול חולים במחלה ימותו. משך המחלה עד האבחנה והתגובה לטיפול קובעים את הפרוגנוזה. יש לשקול השתלת כבד באי-ספיקת כבד ובצירוזיס לא מאוזנת. טיפול מוקדם בחולים אסימפטומטיים יכול למנוע את התקדמות המחלה.
[עריכה] צורת ההעברה התורשתית:
[עריכה] מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?
- לזוג שנולד לו ילד חולה : 25%.
- הסיכון לבני משפחה רחוקים יותר תלוי בקרבה של הנועצים מהסובלים מהבעיה, במוצא בני הזוג שלהם, בקיום קרובים חולים ב-גושה לבן הזוג וכד' ויקבע בייעוץ גנטי.
[עריכה] המידע הגנטי מולקולרי.
הגן למחלה:
הגן למחלה זו, ATP7B, כיום ניתן לבדיקה על ידי ריצופו. הגן מקודד חלבון מסוג ATPase שהוא בעל חשיבות רבה בהפרשת נחושת מן הכבד.
מיקומו:
הגן מופה לכרומוזום 13
[עריכה] האמצעים לברור גנטי:
בדיקה אבחנתית:
מעל 250 מוטציות נמצאו עד כה. ניתן לבצע בדיקה לאתור הפגם בגן ע"י חיפוש המוטציות השכיחות אך עדיף להתחיל ישר בבדיקת ריצוף הגן.
הברור של נשאות לבני משפחה של חולה:
- יש לשים לב שבני משפחה של חולי ווילסון צריכים לברר את המוטציות הקיימות בחולה שבמשפחתם (או הוריו) – רק לאחר שזו ידועה ניתן לבדוק בני משפחה אחרים.
בדיקת העובר:
- כמו בבדיקה אבחנתית. כפי שפורט לעיל ניתן להציע אבחנה חד משמעית בעובר ע"י בדיקה של המוטציות שהתגלו בהורים אם שניהם התגלו כנשאים.
- ניתן לאפשר אבחון טרום לידתי בכל משפחה (זוג) שנולד כבר ילד חולה וילסון. הדרך הטובה יותר הינה אחרי אפיון המוטציות הקיימות בבני הזוג.
- ניתן להציע במחלה זו גם אבחנה טרום השרשה ברחם (PGD) – זה נעשה במרכזים מיוחדים – במקרים מיוחדים ניתן לשקול זאת לפי ייעוץ גנטי.
