OI = Osteogenesis imperfecta

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

גרסה מתאריך 23:59, 27 בינואר 2007

העדר מינרליזציה תקינה של העצם (מיעוט סידן בעצם) - (Osteogenesis imperfecta - OI)

סוגים וסימנים קליניים:

בקבוצה זו מדובר בעצמות יחסית "שקופות" עקב מיעוט סידן וחסר מינרלים אחרים בעצם. ישנם 4 צורות ביטוי קליני עיקריות:

- סוג-1 וסוג-4 דומים – בשתי הצורות הללו יש נטייה לשברים בעצמות הארוכות. בד"כ יכולים להיות 2-4 שברים בממוצע בתקופת הילדות, ואופיני שהשברים נגרמים ממכות/חבלות יחסית קלות. ישנם מיקרים שיש שברים רבים מאד. השברים מתאחים ולא נשארת נכות בד"כ. לילדים אלו יכולה להיות קומה מעט נמוכה ( בממוצע 10 ס"מ מתחת לגובה הגנטי שלהם או מתחת לממוצע). בחלק מהמקרים תיתכן גם מעורבות של השיניים – הן חסרות אמייל (חסר הצפוי החיצוני המקשיח את השן, לכן, השניים הקבועות רכות ושבירות). לחלק מהמקרים יש ירידה מסויימת בשמיעה עם השנים בגיל מבוגר. סוג1 שונה מסוג 4 רק בקיום צבע כחול לחמית העין (החלק הלבן סביב האישון הופך לכחלחל נקרא :blue sclera). ב-2 הסוגים העצמות מתחזקות עם השנים. השברים לא מופיעים במבוגרים. לצורה זו יש כיום טיפול עם תרופות הנקראות ביפוספונטים. הן ניתנות לאלו עם נטייה לשברים מרובים. האבחנה ניתנת לאישור בבדיקת רנטגן: מיעוט מינרליזציה של החוליות (במבט צדדי) וסימנים אופיניים של "הטבעת חותם" של כלי הדם על גבי הגולגולת (ראה במבט צדדי של צילום רנטגן של הגולגולת ונקרא Wormian bones).

- סוג 2 מהווה צורה קשה ביותר של OI. התינוקות עם שברים מרובים בכל העצמות כבר בגיל צעיר ברחם. התינוקות הללו מתים בגיל צעיר מאוד אחר הלידה.

- סוג 3 הינה צורה קשה עם שברים מרובים ברחם וגם אחרי הלידה. התינוקות מצליחים לחיות. עקב השברים המרובים נוצרים עיוותים במבנה העצמות (איחוי לא ישר של השברים) וקומה סופית מאד נמוכה. הילדים צריכים לקבל הגנה בפני חבלות קלות אפילו בכדי לאפשר להם תקופות ללא שברים. העצמות מתחזקות עם השנים. גם כאן יש מעורבות של האמיל של השיניים. הטיפול בביפוספונטים אינו יעיל בסוג זה של OI.

בכל הצורות של OI יש אפשרות לאבחנה ביוכימית (מדידת החלבון שנפגם במחלה זו) ע"י ביופסית עור. בתאי תרבית מהעור (תאים של העור בתרבית מכונים פיברובלסטים) נבדקים לנוכחות סוגים שונים של קולגן (ישנם סוגים רבים שכל אחד מהם מרכב ממספר מרכיבים). בצורות השונות של OI יש פגם או חוסר באחד מ-2 המרכיבים של קולגן מסוג 1. בדיקה זו נעשית כיום בחו"ל – לשם יש לשלוח תרבית מתאי העור. לאבחנה של OI לצורותיו השונות, ברוב המקרים, אין צורך לבצע בדיקה ביוכימית לקולגן (מביובפסית העור) – אלא אם מדובר בשאלה קלינית דחופה להבדיל בין ילד מוכה ל-OI, לאבחון טרום לידתי אם ישנה שאלה של תורשתיות (ב- OI מסוג 3), וכד'.

לגבי כל הסעיפים שלהלן יש לזכור:חשובה אבחנה מדויקת ולא תמיד האבחנה נעשתה בעבר בצורה המקובלת היום – יש תמיד לוודא אבחנה במכון גנטי. עדיף לעשות זאת דרך בדיקת החולה עצמו ע"י רופא גנטיקאי (או לפחות תמונות וצילומי רנטגן ו/או נתונים אחרים).

צורת ההעברה התורשתית:

- סוגים 1 ו-4 דומים – הורשה אוטוזומלית דומיננטית.

- סוג 2 – גם כאן לרוב מועבר בצורת הורשה אוטוזומלית דומיננטית. כל המקרים נולדים להורים בריאים והם בד"כ מייצגים מוטציה טרייה. אך אחוז גדול מהמקרים הינם תוצאה של מוזאיקה הקיימת באחד ההורים – דהיינו לאחד ההורים ישנה מוטציה בגן לקולגן 1 רק בחלק מהתאים בגופו (ובעיקר באברי המין של אותו הורה) ולכן המחלה לא התבטאה בהורה אך עלולה לעבור לצאצאים נוספים.

- סוג 3 – בד"כ בצורה אוטוזומלית דומיננטית כשיש ילד חולה להורים בריאים אז מדובר במוטציה טרייה והסיכון של הזוג ללדת ילד חולה בכל הריון נוסף קטן אם בכלל מוגבר. יש אחוז קטן יחסית אבל חשוב של המקרים שבהם המחלה מועברת בצורת הורשה אוטוזומלית רצסיבית. ואז כשיש ילד חולה להורים בריאים יש להורים סיכון של 25% ללדת ילד חולה בכל הריון נוסף שלהם.

כיוון שיש יוצאים מן הכלל חשוב לוודא את המצב לגופו של מקרה/משפחה במכון גנטי.

מידת ביטוי המחלה:

- סוגים 1 ו-4 דומים – הביטוי לא תמיד מלא.

- סוג 2 ו-3 – הביטוי מלא

בעיות נילוות שאפשר להדגים בבדיקות בהריון:

- סוגים 1 ו-4 – לא ניתנים לזהוי באולטרסאונד בהריון. המצב ניתן לזהוי בבדיקה ביוכימית של מי השפיר או סיסי השלייה, אך עקב הביטוי הקל של המחלה אין הבדיקה הזו בד"כ מבוצעת בהריון.

- סוג 2 – באולטרסאונד ניתן לזהות סימנים ברורים של שברים מרובים, העדר מינרליזציה של הגולגולת (הגולגולת נראית שקופה כמעט לחלוטין), עצם ירך הנראית כאקורודיון עקב השברים המרובים, שברים בצלעות ועוד.

- סוג 3 – באולטרסאונד ניתן לזהות סימנים ברורים של שברים הניתנים להדגמה בהריון, הסימנים בגולגולת דומים לאלו של סוג 2. ישנה אפשרות לבדיקה ביוכימית של קולגן מסוג 1 בבדיקת סיסי שלייה.

מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

- סוגים 1 ו-4 – אם (וזה המצב בד"כ) לאחד ההורים יש OI (בצורה קלה או קשה יותר) הסיכון להישנות הינו 50%.

- בסוג 2 – לזוג שהיה בהריון קודם ילד חולה, סיכון ההישנות הינו 6%. לקרובים רחוקים יותר, או לאחים של החולה, הסיכון ללדת ילד עם בעייה דומה הינו קטן מ- 1%.

- בסוג 3 – תלוי אם מדובר בצורה האוטוזומלית דומיננטית (אז מדובר במוטציה טרייה בד"כ והסיכון להישנות הבעייה, אצל זוג עם ילד חולה מהריון קודם, הינו קטן) או הרצסיבית (אז לזוג שהיה לו ילד עם הבעייה יש סיכוי של 25% להישנות בכל הריון). לקרובים רחוקים יותר, שאינם סובלים מהבעייה, או לאחים של החולה, הסיכון ללדת ילד עם בעייה דומה הינו קטן מ- 1% (ב-2 צורות התורשה).

לאלו הסובלים מהמחלה – הסיכון ללדת ילד עם בעייה דומה בד"כ כ- 50% (אם זוהי הצורה של הורשה אוטוזומלית דומיננטית). במקרים הפחות שכיחים שמדובר בצורה הרצסיבית הסיכון של החולה ללדת ילד חולה הינו קטן מ-1% (בתנאי שבת זוגתו אינה קרובת משפחה ואין לה במשפחה חולים עם אותה מחלה).

המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה: גנים לחלבונים המרכיבים מולקולת קולגן מס 1.

האמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית:

הבדיקה הגנטית ל- OI מורכבת דורשת אנליזה של מספר גנים - ראה: ריצוף הגן במחלה דומיננטית. בדיקה זו לאיתור הפגם (מוטציה) לא נעשית בשגרה ובעיקר עקב האפשרות לבצע בדיקה אבחנתית בשיטה ביוכימית, שהיא פשוטה וזולה יותר (בודקים את מבנה ורמת פעילות החלבון הנוצר ע"י הגן). כאמור לעיל, ניתן לבדוק ישירות את החלבון עצמו (קולגן מסוג 1). חלבון זה חשוב למבנה וחוזק רקמת התמך של רקמות, פרקים ועצמות, וניתן למדוד אותו בתאים מהעור (או סיסי שלייה או מי שפיר) ישירות בשיטות ביוכימיות. באופן שימושי, גם בדיקות אלו, בד"כ, לא נחוצות, שכן קל לאבחן את המחלה בילד באמצעות צילומי רנטגן.

בדיקת נשאות:

במשפחות שבהן נמצא הפגם,(המוטציה) בגן האחראי למחלה ניתן לבדוק בני משפחה אחרים לנשאות ולמחלה. אין בדיקות כאלו לנשאות באוכלוסיה הבריאה.

ב- OI צריך לקחת בחשבון שאחד ההורים נושא תאים עם פגם בגן קולגן 1 (מצב של מוזאיקה) ומצב זה קשה לבדיקה אמינה אצל ההורה עצמו. לכן, צריך לבדוק את העובר בכל הריון נוסף.

בדיקת העובר:

אם אותרה מוטציה (הפגם הגנטי בגן למחלה) בחולה ידוע במשפחה, ניתן להתקדם ןלחפש אם המוטציה עברה לעובר, באמצעות דגימת סיסי שלייה (בשבוע 10-12 להריון). לחלפין, ניתן לבצע בדיקה ביוכימית של מי השפיר - ראה לעיל תחת בדיקה אבחנתית. הסיכון להישנות לא גדול בד"כ, וקל לזהות את המחלה בצורה הקשה OI-3 וב- OI-2 באמצעות אולטרסאונד כבר בשב' 15 להיון. הצורות הקלות לא דורשות אבחנה בהריון.