פרדר ווילי ו/או אנג'למן

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

תסמונת אנגלמן ו/או תסמונת פרדר ווילי

סוגים:

שתי התסמונות נגרמות עקב פגם באותו איזור של כרומוזום 15 אך שונות זו מזו בתמונה הקלינית כפי שיתואר בהמשך.

סימנים קליניים:

תסמונת פרדר ווילי מתבטאת בשילוב של מספר סימנים חשובים: בתקופת הינקות (שנה ראשונה לחיים) יש ריפיון שרירים וקשיים בבליעה – אז התינוקות מתקשים לעלות במשקל. מצב זה מתהפך בהמשך לאכילה מופרזת ולהשמנה גוברת עד מצבים קיצוניים של השמנה הגורמת לקשיים בנשימה עד אי ספיקה נשימתית. בנוסף, יש לחולים שכיחות גבוהה של אחור התפתחותי שכלי בדרגות חומרה שונות. אופיני גם שאיבר המין החיצוני מראה שינויים (קטן או לא מפותח דיו).

תסמונת אנגלמן מתאפיינת בסימנים שונים: ישנה ירידה בקצב גדילת הראש לקראת או בסביבות השנה השניה לחיים (הקף הראש יורד בהשוואה לבני גילו עד אל מתחת לנורמה), הופעת התכווצויות (אפילפסיה), קושי ביציבות בעת עמידה או הליכה, ופיגור שכלי קשה. לחולים יש גם תנועות מונוטוניות החוזרות על עצמן ונטייה להתקפי צחוק בלתי מוסברים.

האבחנה נעשית ע"י בדיקות גנטיות מולקולריות. לעיתים רחוקות (פחות מ- 5%) החסר הכרומוזומלי גדול ואז ניתן לאבחן את המצב גם בבדיקת כרומוזומים רגילה.

צורת ההעברה התורשתית:

מדובר בפגם באיזור מאד ספציפי בכרומוזום 15.

בפרדר ווילי הפגם הוא בכרומוזום 15 שמורש לילד מאביו דווקא. בתסמונת אנגלמן הפגם בכרומוזום 15 שמקורו באם. זאת למרות שלהורים אין פגם, והפגם נוצר ב-2 אופנים עיקריים:

1. חסר (deletion) של חומר גנטי כרומוזומלי קטן: בחומר הגנטי שתרם ההורה הבריא התרחשה מוטציה טרייה ואבד מקטע בכרומוזום 15 (בביצית או בזרע שיצרו את העובר). מדובר אז בחסר כרומוזומלי. אם אבד מקטע בכרומוזום 15 בזרע התסמונת הינה פרדר ווילי. אם הפגם בכרומוזום 15 בביצית התסמונת בילד תהיה אנגלמן. מין התינוק לא חשוב כמובן.

2. מצב הנקרא (Uniparental disomy- UPD): התינוק קיבל 2 כרומוזומים מס' 15 תקינים ושלמים מאותו הורה ואף לא כרומוזום 15 אחד מההורה השני. כך שאם לתינוק יש 2 כרומוזומי 15 מהאם והוא בעצם חסר כרומוזום אבהי התסמונת הינה פרדר ווילי. התסמונת תהייה אנגלמן אם 2 כרומוזומי 15 הינם מהאב ואין תרומה אימהית.

- מה הסיבה ש-UPD גורם למחלה (למרות שבעצם החומר הגנטי בעל רצף תקין בשני כרומוזומים 15) ?: באזור זה של כרומוזום 15 האשך והשחלה "מדליקים" ו"מכבים" כל אחד גנים אחרים כך שיחד הכרומוזום שבא מהאם וזה שבא מהאב משלמים זה את זה מבחינת ביטוי ושיפעול הגנים. קבלת 2 הכרומוזומים רק מאחד ההורים יסתיים במצב בו חלק מהגנים בכרומוזום 15 משופעלים פי 2 מהדרוש ומאידך חלק אחר של הגנים לא יהיו כלל משופעלים (המשמעות אז היא כאלו החומר הגנט הזה חסר לחלוטין). לכן, כדי שתהיה שלמות תפקודית, התינוק חייב לקבל כרומוזום 15 שעבר "טיפול" של שחלה ואשך יחד (תרומה אימהית ואבהית כאחד).

- איך קורה שלילוד יהיו 2 כרומוזומים 15 מאותו הורה ואף אחד מהורה שני? התשובה היא שכנראה הבצית המופרת של עובר זה החלה כתא עם 3 עותקים של כרומוזום 15 – אחד ההורים תרם כרומוזום 15 מיותר (מצב הנקרא טריזומיה 15). מצב זה לא יהפוך להיות עובר חי אם לא יהיה "תיקון" ספונטני ע"י איבוד אחד מכרומוזומי 15 בעת חלוקות התא הראשונות – כך שהתוצאה של התיקון תהייה תא המכיל מספר תקין של כרומוזומים. מבין האפשרויות יכל להיות כמובן אז מצב שהעובר יכיל 2 כרומוזומים מההורה שתרם 2 כרומוזומי 15.

3. יתכנו גם ליקויים נקודתיים יותר בגן מסויים או בסביבתו המפריעים לשפעול התקין והמאוזן של הגן/גנים באזור. כפי שנזכר לעיל, העדר שפעול – משמעותו כאילו החומר הגנטי חסר או לא קיים. במקרים אלו יש גם סיכון מוגבר להעברה תורשתית של תסמונות אלו ויש סיפור משפחתי של פרטים נוספים בדורות קודמים עם אחת מהתסמונות הללו.

מידת ביטוי המחלה: מלאה.

בעיות נילוות שאפשר להדגים בבדיקות בהריון:

בעוברים עם תסמונת פרדר-ווילי ניתן לנסות ולזהות באולטרסאונד איבר מין מעט קטן. יתכן מיעוט תנועות של העובר. אולם כל אלו אינם סימנים אבחנתיים. כלומר אי מציאת סימנים אלו לא שולל תסמונות אלו.

מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

ככלל, אם מדובר במקרה יחיד במשפחה, הסיכון להישנות בהריון נוסף של ההורים קטן (פחות מ- 1%) ויכל להיות אף קטן יותר. למשל אם מדובר ב-UPD אין כלל תוספת סיכון להישנות, הן לזוג שנולד לו כבר ילד אחד חולה, והן לבני משפחה אחרים. במקרה של UPD, תיאורטית, גם לחולה עצמו אין סיכון מוגבר ללדת ילד עם הבעייה.

אם מדובר בחסר כרומוזומלי, בד"כ מדובר במוטציה "טרייה" ולהורים יש סיכון קטן להישנות בהריונות הבאים שלהם. ניתן אז לבדוק זאת בכל הריון נוסף. לציין שלצאצאים של החולה עם חסר כרומוזומלי יש סיכון של 50% לסבול מאנגלמן או פרדר ווילי (אם כי לרוב החולים אין צאצאים).

הסיכון המדוייק לבני משפחה רחוקים יותר תלוי במספר הסובלים מהבעייה באותה משפחה, בקרבה של הנועצים מהסובלים מהבעיה, בבדיקות הגנטיות שבוצעו לחולה ולהוריו וכד' ויקבע בייעוץ גנטי. בד"כ הסיכון לקרובי משפחה רחוקים אינו מוגבר.

המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה: מספר גנים. מיקומם: בזרוע ארוכה של כרומוזום 15.

האמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית:

בדיקה מולקולרית מאפשרת לקבוע את האבחנה ל-2 סיבותיה העיקריות: דהיינו, אם מדובר בחסר כרומוזומלי באיזור הקריטי בכרומוזום 15 ו/או אם מדובר ב-2 כרומוזומי 15 מהורה אחד (UPD). בדיקה זו נעשית בארץ במספר מקומות. מטרתה לאפשר אישור האבחנה בחולה, וגם לתת כלים לבדיקות טרום לידתיות (במי שפיר או סיסי שלייה או PGD).

בדיקה של מוטציות נדירות בגנים נדרש (אם לא מוצאים חסר כרומוזומלי ואין גם UPD) הינה בדיקה מסובכת – היא נעשית במקרים מיוחדים בלבד כמחקר דרך המכונים הגנטים.

בדיקת נשאות:

ההורים לילד חולה אינם נחשבים לנשאים. באופן מעשי, אבחון נשאים אינו ניתן לביצוע, אלא אם מדובר במשפחה עם חולים רבים, או שמשפחה נמצאה מוטציה נקודית (נדיר שמצב כזה מתקיים) בבדיקות קודמות שנערכו לחולה.

בדיקת העובר:

ניתן לבדוק במקרים שיש חשד קליני או כשמדובר בזוג שחווה ילד חולה בהריון קודם. הבדיקה נערכת בתאי סיסי שלייה או במי שפיר ומטרתה לזהות את הפגמים השכיחים (חסר כרומוזומלי או UPD).